HK1194069B

HK1194069B - Salts of aza-bicyclic di-aryl ethers and methods to make them or their precursors

Info

Publication number: HK1194069B
Application number: HK14107481.5A
Authority: HK
Inventors: Wolfgang Marterer; Mahavir Prashad; Edwin Bernard Villhauer; Liladhar Murlidhar Waykole; James Anthony Vivelo; Bertrand Sutter; Jean-Claude Bianchi; Raeann Wu; Denis Har; Piotr H. Karpinski; Massimo PIGNONE; Doris STINGELIN; Eckart BUERGER
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2011-07-15
Filing date: 2012-07-12
Publication date: 2017-06-23

Claims

Sel de (R)-3-(6-(4-méthylphényl)-pyridin-3-yloxy)-1-aza-bicyclo[2.2.2]octan, ledit sel étant le sel de fumarate, maléate, chlorure, phosphate, succinate ou malonate de (R)-3-(6-(4-méthylphényl)-pyridin-3-yloxy)-1-aza-bicyclo[2.2.2]octane.
Sel selon la revendication 1, le sel étant le sel de monofumarate de (R)-3-(6-(4-méthylphényl)-pyridin-3-yloxy)-1-aza-bicyclo[2.2.2]octane sous forme cristalline.
Sel selon la revendication 2, le sel étant caractérisé par un diagramme XRPD sensiblement identique au diagramme XRPD décrit sur la figure 1.
Sel selon la revendication 1, le sel étant le sel de monofumarate de (R)-3-(6-(4-méthylphényl)-pyridin-3-yloxy)-1-aza-bicyclo[2.2.2]octane sous forme cristalline, la taille de particule moyenne des cristaux étant d'au moins 15 µm.
Sel selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, le sel étant le sel de monofumarate de (R)-3-(6-(4-méthylphényl)-pyridin-3-yloxy)-1-aza-bicyclo[2.2.2]octane sous forme cristalline, et le sel étant sous forme sensiblement pure.
Sel selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, le sel étant le sel de monofumarate de (R)-3-(6-(4-méthylphényl)-pyridin-3-yloxy)-1-aza-bicyclo[2.2.2]octane sous forme cristalline, et le sel ayant une pureté supérieure à 90 % en poids.
Composition pharmaceutique, qui comprend un sel tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6 en tant que substance active et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Composition pharmaceutique, qui comprend un sel tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6 en combinaison avec un ou plusieurs agent thérapeutiques supplémentaires en tant que substances actives et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Composition pharmaceutique comprenant le monofumarate de (R)-3-(6-(4-méthylphényl)-pyridin-3-yloxy)-1-aza-bicyclo[2.2.2]octane selon l'une quelconque des revendications 2 à 6 en tant que substance active et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable, la composition étant sous la forme d'un comprimé.
Composition pharmaceutique sous la forme d'un comprimé comprenant
(a) du monofumarate de (R)-3-(6-(4-méthylphényl)-pyridin-3-yloxy)-1-aza-bicyclo[2.2.2]octane selon l'une quelconque des revendications 2 à 6 en tant que substance active ;

(b) une charge ;

(c) un délitant ;

(d) un lubrifiant ; et

(e) un agent glissant ;
dans laquelle le seul lubrifiant présent est un lubrifiant choisi parmi le stéarylfumarate de sodium, le laurylsulfate de sodium, des béhénates de glycéryle, des huiles végétales hydrogénées, des esters de cétyle de cire et le talc.
Composition pharmaceutique sous la forme d'un comprimé comprenant
(a) jusqu'à 10 % en poids de monofumarate de (R)-3-(6-(4-méthylphényl)-pyridin-3-yloxy)-1-aza-bicyclo[2.2.2]octane selon l'une quelconque des revendications 2 à 6 en tant que substance active ;

(b) de 1 à 20 % en poids d'amidon de maïs ; de 15 à 35 % en poids de cellulose microcristalline ; et de 40 à 75 % en poids de lactose pulvérisé ;

(c) de 0,5 à 5 % en poids de carboxyméthylcellulose sodique XL ;

(d) de 0,5 à 3 % en poids de stéarylfumarate de sodium ; et

(e) de 0,1 à 1 % en poids d'Aerosil.
Composition pharmaceutique sous la forme d'un comprimé comprenant de 1 à 10 % en poids de mono-fumarate de (R)-3-(6-(4-méthylphényl)-pyridin-3-yloxy)-1-aza-bicyclo[2.2.2]octane selon l'une quelconque des revendications 2 à 6 en tant que substance active et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable ; la composition comprenant une couche de substance active comprenant le monofumarate et une couche auxiliaire étant exempte de monofumarate ; le rapport en poids de la couche de substance active à la couche auxiliaire étant de 10:90 à 90:10.
Composition pharmaceutique sous la forme d'un comprimé comprenant de 1 à 10 % en poids de monofumarate de (R)-3-(6-(4-méthylphényl)-pyridin-3-yloxy)-1-aza-bicyclo[2.2.2]octane selon l'une quelconque des revendications 2 à 6 en tant que substance active ; la composition comprenant une couche de substance active comprenant le monofumarate et une couche auxiliaire étant exempte du monofumarate ; le rapport en poids de la couche de substance active à la couche auxiliaire étant de 10:90 à 90:10 ; la couche de substance active comprenant
(1a) de 11 à 25 % en poids de la couche de substance active du monofumarate de (R)-3-(6-(4-méthylphényl)-pyridin-3-yloxy)-1-aza-bicyclo[2.2.2]octane ;

(1b) de 15 à 35 % en poids de la couche de substance active de cellulose microcristalline ; et de 40 à 70 % en poids de la couche de substance active de lactose pulvérisé ;

(1c) de 1 à 5 % en poids de la couche de substance active de carboxyméthylcellulose sodique XL ;

(1d) de 1 à 5 % en poids de la couche de substance active de stéarylfumarate de sodium ; et

(le) de 0,1 à 1 % en poids de la couche de substance active d'Aerosil ; et
la couche auxiliaire comprenant
(2a) de 10 à 35 % en poids de la couche auxiliaire de cellulose microcristalline ; et de 50 à 75 % en poids de la couche auxiliaire de lactose pulvérisé ;

(2b) de 1 à 3 % en poids de la couche auxiliaire de carboxyméthylcellulose sodique XL ;

(2c) de 1 à 5 % en poids de la couche auxiliaire de stéarylfumarate de sodium ; et

(2d) de 0,1 à 1 % en poids de la couche auxiliaire d'Aerosil.
Sel tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour utilisation dans la prévention, le traitement et/ou le retardement de la progression d'une maladie ou affection, dans laquelle l'activation de nAChR α7 joue un rôle ou est impliquée.
Composition comprenant au moins 90 % en poids de sel selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, sur la base du poids de la composition.
Procédé de préparation du sel de monofumarate de la revendication 2 de (R)-3-(6-(4-méthylphényl)-pyridin-3-yloxy)-1-aza-bicyclo[2.2.2]octane sous forme cristalline comprenant les étapes de
(a) préparation d'une solution d'un sel de monofumarate de (R)-3-(6-(4-méthylphényl)-pyridin-3-yloxy)-1-aza-bicyclo[2.2.2]octane dans un mélange de solvants d'un alcool primaire, d'un alcool secondaire et d'eau, le rapport en volume alcool primaire : alcool secondaire est de 9:1 à 1:1, et dans lequel le rapport en volume alcool primaire : eau est de 17:1 à 7:1 ;

(b) chauffage de la solution de l'étape (a) à température élevée ;

(c) ajout de la solution de l'étape (b) progressivement à un antisolvant éther à une température dans la plage de la température ambiante à 55 °C jusqu'à ce qu'un rapport en volume alcool primaire : antisolvant éther de 5:1 à 1:1 soit atteint ; dans lequel, après qu'une quantité de la solution de l'étape (b) de 10 % à 40 % de la quantité totale soit ajoutée, la solution résultante est ensemencée avec des cristaux de germe d'un sel de monofumarate de (R)-3-(6-(4-méthylphényl)-pyridin-3-yloxy)-1-aza-bicyclo[2.2.2]octane sous forme cristalline, les cristaux de germe étant mis en suspension dans un alcool secondaire ;

(d) refroidissement de la solution ensemencée de l'étape (c) progressivement à une température au-dessous de la température ambiante ; et

(e) isolement des matières solides par filtration pour obtenir le sel de monofumarate de (R)-3-(6-(4-méthylphényl)-pyridin-3-yloxy)-1-aza-bicyclo[2.2.2]octane sous forme cristalline.