HK1194069B - Salts of aza-bicyclic di-aryl ethers and methods to make them or their precursors - Google Patents

Claims (16)

1. Salz von (R)-3-(6-(4-Methylphenyl)pyridin-3-yloxy)-1-azabicyclo[2.2.2]octan, wobei es sich bei dem Salz um das Fumarat-, Maleat-, Chlorid-, Phosphat-, Succinat- oder Malonatsalz von (R)-3-(6-(4-Methylphenyl)pyridin-3-yloxy)-1-azabicyclo[2.2.2]octan handelt.
2. Salz nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Salz um das Monofumaratsalz von (R)-3-(6-(4-Methylphenyl)pyridin-3-yloxy)-1-azabicyclo[2.2.2]octan in kristalliner Form handelt.
3. Salz nach Anspruch 2, wobei das Salz durch ein Pulverröntgendiffraktometrie(XRPD)-Muster gekennzeichnet ist, das im Wesentlichen dem in Fig. 1 dargestellten XRPD-Muster gleicht.
4. Salz nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Salz um das Monofumaratsalz von (R)-3-(6-(4-Methylphenyl)pyridin-3-yloxy)-1-azabicyclo[2.2.2]octan in kristalliner Form handelt, wobei die mittlere Teilchengröße der Kristalle mindestens 15 µm beträgt.
5. Salz nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei es sich bei dem Salz um das Monofumaratsalz von (R)-3-(6-(4-Methylphenyl)pyridin-3-yloxy)-1-azabicyclo[2.2.2]octan in kristalliner Form handelt und wobei das Salz in im Wesentlichen reiner Form vorliegt.
6. Salz nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei es sich bei dem Salz um das Monofumaratsalz von (R)-3-(6-(4-Methylphenyl)pyridin-3-yloxy)-1-azabicyclo[2.2.2]octan in kristalliner Form handelt und wobei das Salz eine Reinheit von mehr als 90 Gew.-% aufweist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiertes Salz als Wirkstoff sowie mindestens ein pharmazeutisch unbedenklichen Träger umfasst.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiertes Salz in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Therapeutikum als Wirkstoffe sowie mindestens einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger umfasst.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Monofumarat von (R)-3-(6-(4-Methylphenyl)pyridin-3-yloxy)-1-azabicyclo[2.2.2]octan nach einem der Ansprüche 2 bis 6 als Wirkstoff sowie mindestens einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, wobei die Zusammensetzung in Form einer Tablette vorliegt.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Tablette, umfassend

    (a) Monofumarat von (R)-3-(6-(4-Methylphenyl)pyridin-3-yloxy)-1-azabicyclo[2.2.2]octan nach einem der Ansprüche 2 bis 6 als Wirkstoff;

    (b) einen Füllstoff;

    (c) ein Sprengmittel;

    (d) ein Schmiermittel; und

    (e) ein Gleitmittel;

    wobei es sich bei dem einzigen vorhandenen Schmiermittel um ein Schmiermittel, ausgewählt aus Natriumstearylfumarat, Natriumlaurylsulfat, Glycerylbehenaten, hydrierten Pflanzenölen, Wachscetylestern und Talk, handelt.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Tablette, umfassend

    (a) bis zu 10 Gew.-% Monofumarat von (R)-3-(6-(4-Methylphenyl)pyridin-3-yloxy)-1-azabicyclo[2.2.2]octan nach einem der Ansprüche 2 bis 6 als Wirkstoff;

    (b) ein bis 20 Gew.-% Maisstärke; 15 bis 35 Gew.-% mikrokristalline Cellulose; und 40 bis 75 Gew.-% gesprühte Laktose;

    (c) 0,5 bis 5 Gew.-% Natriumcarboxymethylcellulose XL;

    (d) 0,5 bis 3 Gew.-% Natriumstearylfumarat; und

    (e) 0,1 bis 1 Gew.-% Aerosil.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Tablette, umfassend 1 bis 10 Gew.-% Monofumarat von (R)-3-(6-(4-Methylphenyl)pyridin-3-yloxy)-1-azabicyclo[2.2.2]octan nach einem der Ansprüche 2 bis 6 als Wirkstoff sowie mindestens einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger; wobei die Zusammensetzung eine Wirkstoffschicht mit dem Monofumarat und eine Hilfsschicht ohne das Monofumarat umfasst; wobei das Gewichtsverhältnis von Wirkstoffschicht zu Hilfsschicht 10:90 bis 90:10 beträgt.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Tablette, umfassend 1 bis 10 Gew.-% Monofumarat von (R)-3-(6-(4-Methylphenyl)pyridin-3-yloxy)-1-azabicyclo[2.2.2]octan nach einem der Ansprüche 2 bis 6 als Wirkstoff; wobei die Zusammensetzung eine Wirkstoffschicht mit dem Monofumarat und eine Hilfsschicht ohne das Monofumarat umfasst; wobei das Gewichtsverhältnis von Wirkstoffschicht zu Hilfsschicht 10:90 bis 90:10 beträgt; wobei die Wirkstoffschicht Folgendes umfasst:

    (1a) das Monofumarat von (R)-3-(6-(4-Methylphenyl)pyridin-3-yloxy)-1-azabicyclo[2.2.2]octan in einer Menge von 11 bis 25 Gew.-% der Wirkstoffschicht;

    (1b) mikrokristalline Cellulose in einer Menge von 15 bis 35 Gew.-% der Wirkstoffschicht; und gesprühte Laktose in einer Menge von 40 bis 70 Gew.-% der Wirkstoffschicht;

    (1c) Natriumcarboxymethylcellulose XL in einer Menge von 1 bis 5 Gew.-% der Wirkstoffschicht;

    (1d) Natriumstearylfumarat in einer Menge von 1 bi 5 Gew.-% der Wirkstoffschicht; und

    (1e) Aerosil in einer Menge von 0,1 bis 1 Gew.-% der Wirkstoffschicht; und

    wobei die Hilfsschicht Folgendes umfasst:

    (2a) mikrokristalline Cellulose in einer Menge von 10 bis 35 Gew.-% der Hilfsstoffschicht; und gesprühte Laktose in einer Menge von 5 bis 75 Gew.-% der Hilfsstoffschicht;

    (2b) Natriumcarboxymethylcellulose XL in einer Menge von 1 bis 3 Gew.-% der Hilfsstoffschicht;

    (2c) Natriumstearylfumarat in einer Menge von 1 bis 5 Gew.-% der Hilfsstoffschicht; und

    (2d) Aerosil in einer Menge von 0,1 bis 1 Gew.-% der Hilfsstoffschicht.
14. Salz wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, zur Verwendung in der Vorbeugung, Behandlung und/oder Verzögerung des Voranschreitens einer Krankheit oder eines Leidens, bei der/dem die nAChR-α7-Aktivierung eine Rolle spielt oder beteiligt ist.
15. Zusammensetzung, umfassend mindestens 90 Gew.-% Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 4 in Bezug auf das Gewicht der Zusammensetzung.
16. Verfahren zur Herstellung des Monofumaratsalzes nach Anspruch 2 von (R)-3-(6-(4-Methylphenyl)pyridin-3-yloxy)-1-azabicyclo[2.2.2]octan in kristalliner Form, umfassend die folgenden Schritte:

    (a) Herstellen einer Lösung eines Monofumaratsalzes von (R)-3-(6-(4-Methylphenyl)pyridin-3-yloxy)-1-azabicyclo[2.2.2]octan in einer Lösungsmittelmischung aus einem primären Alkohol, einem sekundären Alkohol und Wasser, wobei das Volumenverhältnis von primärem Alkohol:sekundärem Alkohol 9:1 bis 1:1 beträgt und wobei das Volumenverhältnis von primärem Alkohol:Wasser 17:1 bis 7:1 beträgt;

    (b) Erhitzen der Lösung von Schritt (a) auf eine erhöhte Temperatur;

    (c) schrittweises Zugeben der Lösung von Schritt (b) zu einem Ether-Antilösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis 55°C, bis ein Volumenverhältnis von primären Alkohol:Ether-Antilösungsmittel von 5:1 bis 1:5 erreicht ist; wobei, nachdem eine Menge der Lösung von Schritt (b) von 10% bis 40% der Gesamtmenge zugegeben worden ist, die entstandene Lösung mit Impfkristallen eines Monofumaratsalzes von (R)-3-(6-(4-Methylphenyl)pyridin-3-yloxy)-1-azabicyclo[2.2.2]octan in kristalliner Form beimpft wird, wobei die Impfkristalle in einem sekundären Alkohol suspendiert sind;

    (d) schrittweises Abkühlen der beimpften Lösung von Schritt (c) auf eine Temperatur unter der Umgebungstemperatur; und

    (e) Isolieren der Feststoffe mittels Filtration, wodurch man zu dem Monofumaratsalz von (R)-3-(6-(4-Methylphenyl)pyridin-3-yloxy)-1-azabicyclo[2.2.2]octan in kristalliner Form gelangt.