HK1188128A - Tumor specific antibodies and uses therefor - Google Patents

Claims (20)

1. Anticorps isolé, ou fragment de celui-ci pour se lier spécifiquement à un épitope associé à une tumeur dans un polypeptide MUC1 et/ou un polypeptide K-ras muté, dans lequel ledit anticorps isolé, ou un fragment de celui-ci est polyclonal ou monoclonal, et éventuellement ledit anticorps isolé, ou un fragment de celui-ci étant humanisé, et :

   (i) l'anticorps, ou le fragment de celui-ci comprenant les régions de détermination de complémentarité (CDR) de l'anticorps monoclonal TAB-004 : une CDR1 de chaîne lourde comprenant SEQ ID n° 8 ; une CDR2 de chaîne lourde comprenant SEQ ID n° 9 ; une CDR3 de chaîne lourde comprenant SEQ ID n° 10 ; une CDR1 de chaîne légère comprenant SEQ ID n° 11 ; une CDR2 de chaîne légère comprenant SEQ ID n° 12 ; une CDR3 de chaîne légère comprenant SEQ ID n° 13 ; ou

   (ii) l'anticorps, ou le fragment de celui-ci comprenant une région variable de chaîne lourde comprenant SEQ ID n° 5 ou codée par une molécule d'acide nucléique comprenant SEQ ID n° 4 ; et une région variable de chaîne légère comprenant SEQ ID n° 7 ou codée par une molécule d'acide nucléique comprenant SEQ ID n° 6.
2. Anticorps isolé, ou le fragment de celui-ci, selon la revendication 1, qui est choisi dans le groupe constitué par un anticorps monoclonal produit par la lignée cellulaire d'hybridome TAB-004 déposée à l'American Type Culture Collection (ATCC) sous le n° d'accès PTA-11550 le 16 décembre 2010 ; un anticorps chimérique, ou un fragment de celui-ci ; un anticorps humanisé, ou un fragment de celui-ci ; un anticorps monocaténaire, ou un fragment de celui-ci ; et un fragment Fab, l'anticorps chimérique, l'anticorps humanisé, l'anticorps monocaténaire ou le fragment Fab comprenant les CDR de l'anticorps monoclonal TAB-004, et :

   (i) l'anticorps, ou le fragment de celui-ci comprenant les CDR de l'anticorps monoclonal TAB-004 ; une CDR1 de chaîne lourde comprenant SEQ ID n° 8 ; une CDR2 de chaîne lourde comprenant SEQ ID n° 9 ; une CDR3 de chaîne lourde comprenant SEQ ID n° 10 ; une CDR1 de chaîne légère comprenant SEQ ID n° 11 ; une CDR2 de chaîne légère comprenant SEQ ID n° 12 ; une CDR3 de chaîne légère comprenant SEQ ID n° 13 ; ou

   (ii) l'anticorps, ou le fragment de celui-ci comprenant une région variable de chaîne lourde comprenant SEQ ID n° 5 ou codée par une molécule d'acide nucléique comprenant SEQ ID n° 4 ; et une région variable de chaîne légère comprenant SEQ ID n° 7 ou codée par une molécule d'acide nucléique comprenant SEQ ID n° 6.
3. Composition comprenant l'anticorps, ou le fragment de celui-ci, selon la revendication 1 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable, éventuellement le véhicule pharmaceutiquement acceptable étant acceptable pour une utilisation chez un être humain.
4. Composition comprenant l'anticorps, ou le fragment de celui-ci, selon la revendication 1 conjugué à un agent actif, l'agent actif étant éventuellement choisi dans le groupe constitué par

   une molécule radioactive;

   un radionucléide ;

   une molécule sensibilisatrice ;

   un réactif d'imagerie ;

   un radioisotope, éventuellement ¹⁰B, ²¹¹At, ²¹²Pb, ²¹²Bi, ¹²⁵I, ¹³¹I, ³⁵S, ³H ;

   une toxine ;

   une cytotoxine ;

   un agent anti-angiogénique ;

   un agent anti-tumoral ;

   un agent chimiothérapeutique ;

   un immunomodulateur, éventuellement un inhibiteur d'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO), éventuellement le 1-méthyl-DL-tryptophane (1MT) ; un antagoniste de récepteur EP2/EP4 ; un inhibiteur de cyclooxygénase, éventuellement l'indométhacine ; ou un activateur de cellule dendritique, éventuellement les CpG oligodésoxynucléotides (CpG ODN) ;

   une cytokine ;

   un groupe rapporteur ;

   et leurs combinaisons.
5. Kit comprenant l'anticorps, ou le fragment de celui-ci, selon la revendication 1 et les instructions pour son utilisation.
6. Véhicule d délivrance destiné à être utilisé dans le traitement du cancer par délivrance ciblée d'un agent actif à une cellule tumorale, le véhicule de délivrance comprenant un agent de ciblage qui comprend l'anticorps isolé, ou le fragment de celui-ci, selon la revendication 1, l'agent actif comprenant éventuellement une molécule radioactive, un radionucléide, une molécule sensibilisatrice, un réactif d'imagerie, un radioisotope, une toxine, une cytotoxine, un agent anti-angiogénique, un agent anti-tumoral, un agent chimiothérapeutique, un immunomodulateur, une cytokine, un groupe rapporteur ou un de leurs combinaisons.
7. Cellule isolée qui produit l'anticorps,ou le fragment de celui-ci, selon la revendication 1.
8. Hybridome qui produit l'anticorps selon la revendication 1, éventuellement dans lequel l'hybridome est la lignée cellulaire d'hybridome ATCC n° d'accès PTA-11550 déposée à l'American Type Culture Collection le 16 décembre 2010 sous les termes du traité de Budapest.
9. Procédé de détection de la présence d'un polypeptide MUC1 et/ou d'un polypeptide K-ras muté, comprenant :

   (a) la mise en contact de l'échantillon biologique avec l'anticorps isolé, ou le fragment de celui-ci, selon la revendication 1 ; et

   (b) la détection de la présence d'un polypeptide MC1 et/ou d'un polypeptide K-ras muté auquel l'anticorps monoclonal TAB-004 se lie dans l'échantillon biologique.
10. Procédé de fabrication d'un anticorps, ou d'un fragment de celui-ci, comprenant :

    (a) la culture de la cellule isolée selon la revendication 7 ou de l'hybridome selon la revendication 8 dans des conditions telles que ledit anticorps, ou le fragment de celui-ci, est exprimé ; et

    (b) la récupération dudit anticorps ou du fragment de celui-ci de la cellule ou de l'hybridome et/ou de l'environnement dans lequel la cellule ou l'hybridome croît.
11. Procédé in vitro de détection d'une tumeur et/ou d'une cellule cancéreuse chez un sujet en utilisant l'anticorps, ou le fragment de celui-ci, selon la revendication 1, comprenant :

    (a) la mise en contact d'un échantillon biologique, éventuellement d'un échantillon sanguin ou d'une fraction dérivée de celui-ci, du sujet avec une composition comprenant l'anticorps, ou le fragment de celui-ci, selon la revendication 1 dans des conditions suffisantes pour que l'anticorps, ou le fragment de celui-ci, selon la revendication 1 se lie à un antigène présent sur une tumeur et/ou une cellule cancéreuse, si présente, dans l'échantillon biologique ; et

    (b) la détection de la liaison de l'anticorps, ou du fragment de celui-ci, selon la revendication 1 à l'échantillon biologique,

    la détection étant indicatrice d'une tumeur et/ou d'une cellule cancéreuse étant présente chez le sujet et éventuellement :

    (i) la tumeur et/ou la cellule cancéreuse étant une tumeur du pancréas, du sein, des ovaires, du côlon, ou du rectum et/ou une cellule métastatique dérivée de celles-ci, qui exprime éventuellement MUC1, un K-ras mutant, ou les deux, ou

    (ii) l'anticorps, ou le fragment de celui-ci étant conjugué à un marqueur détectable comprenant unagent d'imagerie choisi dans le groupe constitué par des ions paramagnétiques, radioactifs et fluorogènes, éventuellement l'agent d'imagerie radioactif étant choisi dans le groupe constitué par ⁴³K, ⁵²Fe, ⁵⁷Co, ⁶⁷Cu, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁷⁷Br, ⁸¹Rb/^81MKr, ^87MSr, ^99MTc, ¹¹¹In, ¹¹³In, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹²⁷Cs, ¹²⁹Cs, ¹³¹I, ¹³²I, ¹⁹⁷Hg, ²⁰³Pb et ²⁰⁶Bi.
12. Composition comprenant l'anticorps, ou le fragment de celui-ci, selon la revendication 1 conjugué à un agent actif comprenant un agent chimiothérapeutique, une toxine, un agent radiothérapeutique ou une de leurs combinaisons, destinée à être utilisée dans un procédé pour traiter une tumeur chez un sujet, moyennant quoi l'agent actif contacte la tumeur pour ainsi traiter la tumeur, et éventuellement :

    (i) l'agent chimiothérapeutique étant choisi dans le groupe constitué par un médicament anti-tumoral, une cytokine, un anti-métabolite, un agent alkylant, une hormone, le méthotrexate, la doxorubicine, la daunorubicine, le cytosine arabinoside, l'étoposide, le 5-fluorouracile, le melphalan, le chlorambucil, une moutarde azotée, le cyclophosphamide, le cis-platine, la vindésine, les alcaloïdes vinca, la mitomycine, la bléomycine, la purothionine, la macromomycine, les dérivés de 1,4-benzoquinone, le trénimon, les stéroïdes, l'aminoptérine, les anthracyclines, la démécolcine, la mithramycine, la daunomycine, la vinblastine, la néocarzinostatine, la macromycine, l'α-amanitine et leurs combinaisons ; ou

    (ii) la toxine est choisie dans le groupe constitué parle venin de vipère de Russell, le facteur IX activé, le facteur X activé, la thrombine, la phospholipase C, le facteur de venin de cobra, la ricine, la chaîne A de ricine, l'exotoxine de Pseudomonas, la toxine de la diphtérie, la ribonucléase pancréatique bovine, la protéine antivirale de phytolaque, l'abrine, la chaîne A d'abrine, la gélonine, la saponine, la modeccine, la viscumine, la volkensine et leurs combinaisons ; ou

    (iii) l'agent radiothérapeutique est choisi dans le groupe constitué par ⁴⁷Sc, ⁶⁷Cu, ⁹⁰Y, ¹⁰⁹Pd, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ¹⁸⁶Re, ¹⁸⁸Re, ¹⁹⁹Au, ²¹¹At, ²¹²Pb, ²¹²Bi, ³²P, ³³P, ⁷¹Ge, ⁷⁷As, ¹⁰³Pb, ¹⁰⁵Rh, ¹¹¹Ag, ¹¹⁹Sb, ¹²¹Sn, ¹³¹Cs, ¹⁴³Pr, ¹⁶¹Tb, ¹⁷⁷Lu, ¹⁹¹Os, ^193MPt et ¹⁹⁷Hg.
13. Anticorps isolé, ou fragment de celui-ci pour se lier spécifiquement à un épitope associé à une tumeur présent dans un polypeptide MUC1 et/ou un polypeptide K-ras muté, qui comprend les régions de détermination de complémentarité (CDR) de l'anticorps monoclonal TAB-004 destiné à être utilisé dans un procédé pour supprimer une croissance tumorale chez un sujet, le procédé comprenant l'administration à un sujet portant une tumeur d'une quantité efficace dudit anticorps isolé, ou d'un fragment de celui-ci, comprenant les régions de détermination de complémentarité (CDR) de l'anticorps monclonal TAB-004, la tumeur étant éventuellement une tumeur du pancréas, du sein, des ovaires, du côlon ou du rectum, et/ou une cellule métastatique dérivée de celles-ci, qui exprime éventuellement en outre MUC1, un K-ras mutant, ou les deux, et :

    (i) l'anticorps, ou le fragment de celui-ci comprenant les CDR de l'anticorps monoclonal TAB-004 : la CDR1de chaîne lourde comprenant SEQ ID n° 8 ; la CDR2 de chaîne lourde comprenant SEQ ID n° 9 ; la CDR3 de chaîne lourde comprenant SEQ ID n° 10 ; la CDR1 de chaîne légère comprenant SEQ ID n° 11 ; la CDR2 de chaîne légère comprenant SEQ ID n° 12 et la CDR3 de chaîne légère comprenant SEQ ID n° 13 ; ou

    (ii)l'anticorps, ou le fragment de celui-ci comprenant une région variable de chaîne lourde comprenant SEQ ID n° 5 ou codée par une molécule d'acide nucléique comprenant SEQ ID n° 4 ; et une région variable de chaîne légère comprenant SEQ ID n° 7 ou codée par une molécule d'acide nucléique comprenant SEQ ID n° 6.
14. Composition destinée à être utilisée selon la revendication 12 ou l'anticorps isolé, ou un de ses fragments, destiné à être utilisé selon la revendication 13, comprenant en outre l'administration au sujet d'un ou de plusieurs traitements anti-tumoraux supplémentaires sont choisis dans le groupe constitué par la radiothérapie ; la chimiothérapie ; une immunothérapie supplémentaire ; une thérapie anti-inflammatoire, comprenant éventuellement l'administration au sujet d'un inhibiteur de cyclooxygénase, éventuellement un inhibiteur spécifique de cyclooxygénase-2 ; et leurs combinaisons, éventuellement la une ou les plusieurs thérapies anti-tumorales supplémentaires comprenant l'administration de gemcitabine (4-amino-1-(2-désoxy-2,2-difluoro-β-D-érythro-pentofuranosyl)pyrimidine-2-(1H)-one-2',2'-difluoro-2'-désoxycytidine), le célécoxib (4-[5-(4-méthylphényl)-3-(trifluorométhyl)pyrazole-1-yl]benzènesulfonamide), leurs sels pharmaceutiquement acceptables et/ou leurs combinaisons au sujet.
15. Procédé de purification de cellule souche cancéreuse, le procédé comprenant :

    (a) la fourniture d'une population de cellules suspectées de comprendre des cellules souches cancéreuses, éventuellement la population de cellules comprenant des cellules en circulation isolées d'un sujet qui a une tumeur et/ou un cancer ;

    (b) l'identification d'une sous-population des cellules qui se lient à un anticorps, ou à un fragment de celui-ci qui est pour se lier spécifiquement à un épitope associé à une tumeur présent dans un polypeptide MUC1 et/ou un polypeptide K-ras muté, qui comprend les CDR de l'anticorps monoclonal TAB-004, et :

    (i) l'anticorps ou le fragment de celui-ci comprenant les CDR de l'anticorps monoclonal TAB-004 : une CDR1 de chaîne lourde comprenant SEQ ID n° 8 ; une CDR2 de chaîne lourde comprenant SEQ ID n° 9 ; une CDR3 de chaîne lourde comprenant SEQ ID n° 10; une CDR1 de chaîne légère comprenant SEQ ID n° 11 ; une CDR2 de chaîne légère comprenant SEQ ID n° 12 ; et une CDR3 de chaîne légère comprenant SEQ ID n° 13 ; ou

    (ii) 'anticorps, ou un fragment de celui-ci comprenant une région variable de chaîne lourde comprenant SEQ ID n° 5 ou codée par une molécule d'acide nucléique comprenant SEQ ID n° 4 ; et une région variable de chaîne légère comprenant SEQ ID n° 7 ou codée par une molécule d'acide nucléique comprenantSEQ ID n° 6 ;

    (c) la purification de la sous-population ; et éventuellement

    (d) l'enlèvement des cellules positives pour la lignée (lin⁺) de la population de cellules avant l'étape d'identification et/ou après l'étape de purification.
16. Composition comprenant un anticorps, ou un fragment de celui-ci pour se lier spécifiquement à un épitope associé à une tumeur présent dans un polypeptide MUC1 et/ou un polypeptide K-ras muté, qui comprend les CDR de l'anticorps monoclonal TAB-004 et un agent actif, destinée à être utilisée dans un procédé de traitement du cancer en ciblant ledit agent actif à une cellule souche cancéreuse en circulation chez un sujet, le procédé comprenant la mise en contact de la cellule souche cancéreuse en circulation avec ladite composition :

    (i) l'anticorps ou le fragment de celui-ci comprenant les CDR de l'anticorps monoclonal TAB-004 : une CDR1 de chaîne lourde comprenant SEQ ID n° 8 ; une CDR2 de chaîne lourde comprenant SEQ ID n° 9 ; une CDR3 de chaîne lourde comprenant SEQ ID n° 10 ; une CDR1 de chaîne légère comprenant SEQ ID n° 11 ; une CDR2 de chaîne légère comprenant SEQ ID n° 12 ; et une CDR3 de chaîne légère comprenant SEQ ID n° 13 ; ou

    (ii) l'anticorps, ou un fragment de celui-ci comprenant une région variable de chaîne lourde comprenant SEQ ID n° 5 ou codée par une molécule d'acide nucléique comprenant SEQ ID n° 4 ; et une région variable de chaîne légère comprenant SEQ ID n° 7 ou codée par une molécule d'acide nucléique comprenant SEQ ID n° 6, et

    l'agent actif comprenant un agent thérapeutique, éventuellement choisi parmi un agent chimiothérapeutique, une toxine, un agent radiothérapeutique ou une de leurs combinaisons, et en outre éventuellement l'agent thérapeutique comprenant un immunomodulateur, l'immunomodulateur étant éventuellement choisi dans le groupe constitué par un inhibiteur d'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO), éventuellement, le 1-méthyl-DL-tryptophane (1MT) ; un antagoniste de récepteur EP2/EP4 ; et un activateur de cellule dendritique, éventuellement des CpG oligodésoxynucléotides (CpG ODN).
17. Procédé in vitro de diagnostic de récurrence et/ou de progression d'un cancer chez un sujet préalablement traité pour le cancer, le procédé comprenant :

    (a) la mise en contact d'un échantillon biologique isolé comprenant des cellules en circulation d'un sujet avec un cancer avec l'anticorps, ou le fragment de celui-ci, selon la revendication 1 ou la revendication 2 dans des conditions suffisantes pour que l'anticorps, ou le fragment de celui-ci, selon la revendication 1 ou la revendication 2 se lie à un épitope présent sur une tumeur et/ou une cellule cancéreuse, si présent, dans l'échantillon biologique ; et

    (b) l'identification dans l'échantillon biologique d'une ou de plusieurs cellules en circulation qui se lient à l'anticorps, ou au fragment de celui-ci, selon la revendication 1 ou la revendication 2,

    moyennant quoi la récurrence et/ou la progression d'un cancer est pronostiquée chez le sujet, éventuellement :

    (i) l'échantillon biologique isolé comprenant unéchantillon sanguin, un échantillon de lymphe ou une de leurs fractions ; ou

    (ii) le cancer étant un cancer pancréatique ou un cancer du sein.
18. Molécule d'acide nucléique isolée comprenant les SEQ ID n° 4 et 6 ou codant pour les SEQ ID n° 5 et 7.
19. Molécule d'acide nucléique isolé selon la revendication 18, dans laquelle la molécule d'acide nucléique isolé est présente dans un vecteur, éventuellement un vecteur d'expression, et en outre éventuellement dans un vecteur d'expression lié opérationnellement à une ou plusieurs séquences nucléotidiques supplémentaires codant pour des sous-séquences de molécules d'anticorps de telle manière qu'après l'introduction du vecteur d'expression dans un hôte approprié, un anticorps recombinant intact comprenant les SEQ ID n° 5 et 7, ou un de ses fragments, est exprimé par la cellule hôte.
20. Procédé de détection d'une tumeur et/ou d'une cellule cancéreuse chez un sujet in vitro, comprenant :

    (a) la mise en contact d'un échantillon biologique, éventuellement d'un échantillon sanguin ou d'une fraction dérivée de celui-ci, isolé du sujet avec la composition comprenant l'anticorps, ou le fragment de celui-ci, selon la revendication 1 dans des conditions suffisantes pour que l'anticorps, ou le fragment de celui-ci, selon la revendication 1 se lie à un antigène présent sur une tumeur et/ou une cellule cancéreuse, si présent, dans l'échantillon biologique ; et

    (b) la détection de la liaison de l'anticorps, ou du fragment de celui-ci, selon la revendication 1 à l'échantillon biologique,

    la détection étant indicatrice d'une tumeur et/ou d'une cellule cancéreuse étant présente chez le sujet, et éventuellement :

    (i) la tumeur et/ou la cellule cancéreuse étant une tumeur du pancréas, du sein, des ovaires, du côlon ou du rectum et/ou une cellule métastatique dérivée de celles-ci, qui éventuellement exprime MUC1 ou un K-ras mutant, ou les deux, ou

    (ii) l'anticorps, ou le fragment de celui-ci étant conjugué à un marqueur détectable comprenant un agent d'imagerie choisi dans le groupe constitué par des ions paramagnétiques, radioactifs et fluorogènes, éventuellement l'agent d'imagerie radioactif est choisi dans le groupe constitué par ⁴³K, ⁵²Fe, ⁵⁷Co, ⁶⁷Cu, ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁷⁷Br, ⁸¹Rb/^81MKr, ^87MSr, ^99MTc, ¹¹¹In, ¹¹³In, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹²⁷Cs, ¹²⁹Cs, ¹³¹I, ¹³²I, ¹⁹⁷Hg, ²⁰³Pb et ²⁰⁶Bi.