HK1187271B - Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration - Google Patents

Claims (13)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Imidazoquinolin(amin), Essigsäure und Milchsäure zur Verwendung in einem Verfahren für die Behandlung von Blasenkrankheiten, Hautkrankheiten, Hautkrebs, Peritonealkrebs, oder Ovarialkrebs, wobei das Imidazoquinolin(amin) in der pharmazeutischen Zusammensetzung ausgewählt ist aus einer Verbindung, definiert durch eine der folgenden Gruppen (a), (b), (c) und (d):

   a) 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin;

   b) eine Imidazoquinolin(amin)-Verbindung ausgewählt aus der folgenden Formel (I): wobei

   R¹, R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind von Hydrogen; zyklisches Alkyl mit drei, vier oder fünf Kohlenstoffatomen; geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl, enthaltend ein bis zehn Kohlenstoffatome und substituiertes geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl enthaltend ein bis zehn Kohlenstoffatome, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, enthaltend drei bis sechs Kohlenstoffatome und Cycloalkyl, enthaltend drei bis sechs Kohlenstoffatome, das substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl, enthaltend ein bis vier Kohlenstoffatome; Fluoro- oder Chloroalkyl, enthaltend ein bis zehn Kohlenstoffatome und ein oder mehrere Fluor- oder Chloratome; geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkenyl, enthaltend zwei bis zehn Kohlenstoffatome und substituiertes geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkenyl, enthaltend zwei bis zehn Kohlenstoffatome, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, enthaltend drei bis sechs Kohlenstoffatome, und Cycloalkyl, enthaltend drei bis sechs Kohlenstoffatome, das substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl, enthaltend ein bis vier Kohlenstoffatome; Hydroxyalkyl aus einem bis sechs Kohlenstoffatomen; Alkoxyalkyl, wobei die AlkoxyGruppe ein bis vier Kohlenstoffatome und die Alkyl-Gruppe ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält; Acyloxyalkyl, wobei die AcyloxyGruppe ein Alkanoyloxy mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen oder Benzoyloxy ist, und die Alkyl-Gruppe ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält, mit der Maßgabe, dass jede dieser Alkyl-, substituierten Alkyl-, Alkenyl-, substituierten Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, oder Acyloxyalkylgruppen kein vollständig Kohlenstoff-substituiertes Kohlenstoffatom direkt gebunden an das Stickstoffatom hat; Benzyl; (Phenyl)ethyl; und Phenyl; wobei besagter Benzyl-, (Phenyl)ethyl- oder Phenyl-Substituent, welcher optional am Benzolring über eine oder zwei Gruppen unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit ein bis vier Kohlenstoffatomen, und Halogen substituiert ist, mit der Maßgabe, dass, wenn besagter Benzolring mit zwei dieser Gruppen substituiert ist, die Gruppen zusammen nicht mehr als sechs Kohlenstoffatome enthalten; -CHR_xR_y, wobei R_y ein Hydrogen oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist, mit der Maßgabe, dass, wenn R_y ein Hydrogen ist, R_x ein Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, 1-Alkynyl mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyl, Alkoxyalkyl ist, wobei die Alkoxy-Gruppe ein bis vier Kohlenstoffatome enthält und die Alkyl- Gruppe ein bis vier Kohlenstoffatome enthält, 2-, 3-, oder 4-Pyridyl, und mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn R_y eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist, R_y und R_x gemeinsam eine Tetrahydrofuranylgruppe bilden, optional substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy oder Hydroxyalkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen; geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl, enthaltend ein bis acht Kohlenstoffatome, geradkettiges oder verzweigtkettiges Hydroxyalkyl, enthaltend ein bis sechs Kohlenstoffatome, Morpholinomethyl, Benzyl, (Phenyl)ethyl und Phenyl, wobei der Benzyl-, (Phenyl)ethyl- oder Phenylsubstituent optional substituiert ist am Benzolring durch eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Methoxy, oder Halogen; -C(R_S)(R_T)(X), wobei R_S und R_T unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Hydrogen, Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Phenyl, und substituiertem Phenyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl von einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, und Halogen; X ein Alkoxy ist, enthaltend ein bis vier Kohlenstoffatome, Alkoxyalkyl, wobei die Alkoxy-Gruppe ein bis vier Kohlenstoffatome enthält und die Alkyl-Gruppe ein bis vier Kohlenstoffatome enthält, Haloalkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkylamido, wobei die Alkylgruppe ein bis vier Kohlenstoffatome enthält, Amino, substituiertes Amino, wobei der Substituent Alkyl oder Hydroxyalkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen ist, Azido, Alkylthio mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, oder Morpholinoalkyl, wobei die Alkyl-Gruppe ein bis vier Kohlenstoffatome enthält;

   R⁴ Hydrogen, C_1-8 Alkyl, C_1-8 Alkoxy, oder Halogen ist;

   n 1, 2, 3, oder 4 ist;

   R^a und R^b jeweils unabhängig Hydrogen, (C₁-C₆)alkyl, Hydroxy(C₁-C₆)alkyl, Amino(C₁-C₆)alkyl, Aminosulfonyl, (C₁-C₆)alkanoyl, Aryl, oder Benzyl sind, wobei alle optional substituiert sind durch eine oder mehrere Aminogruppen; oder R^a und R^b gemeinsam mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, oder Morpholinogruppe bilden; die gestrichelten Linien im Fünf-Ring der Formel (I) oben kennzeichnen eine optionale Bindung, welche einen Stickstoff des Fünf-Rings mit dem Kohlenstoff, welcher zwischen den beiden Stickstoffen des Fünf-Rings ist, verbindet, und, wenn die Bindung vorliegt, entweder R¹ oder R³ nicht vorhanden sind; mit der Vorgabe, dass R^a und R^b gemeinsam die Bildung eines quaternären Ammoniumions entweder am Stickstoff des zentralen strukturellen Elements N(R^a)(R^b) oder durch ein beliebiges quaternäres Ammoniumion, welches vorgegeben ist durch R^a und/oder R^b, zulassen;

   oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz dessen;

   c) Imiquimod, welches die spezifische Formel 1-Isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin hat, ausgewählt aus der folgenden Formel (X): und

   d) Resiquimod der Formel (XI): und wobei die pharmazeutische Zusammensetzung Essigsäure: Milchsäure in einem Bereich von 1:30 bis 30:24 umfasst.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung ferner umfasst zumindest ein thermosensitives Agens, wobei das zumindest eine thermosensitive Agens ausgewählt ist aus Chitosan, oder aus einem Poly(ethylenoxid)-poly(propylenoxid)-poly(ethylenoxid)-Copolymer (auch bezeichnet als PEO-PPO-PEO oder Poloxamer).
3. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 und 2, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung umfasst Essig- und/oder Milchsäure in einer Konzentration von 0,025 M bis 0,200 M, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,025 M bis 0,100 M oder in einer Konzentration von 0,100 M bis 0,200 M oder in einer Konzentration von 0,075 bis 0,125 M.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung umfasst Imidazoquinolin(amin) in einer Menge von 0,005 % (w/v) bis 5 % (w/v), einschließend eine Menge von 0,01 % (w/v) bis 5 % (w/v), eine Menge von 0,1 % (w/v) bis 4 % (w/v), eine Menge von 0,1 % (w/v) bis 3 % (w/v), eine Menge von 0,2 % (w/v) bis 2 % (w/v), eine Menge von 0,2 % (w/v) bis 1 % (w/v), eine Menge von 0,5 % (w/v) bis 1 % (w/v) oder eine Menge von 0,1 % (w/v) bis 1 % (w/v).
5. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4; wobei die pharmazeutische Zusammensetzung ferner umfasst ein oder mehrere Cyclodextrin(e), ausgewählt aus α-Cyclodextrinen, β-Cyclodextrinen, γ-Cyclodextrinen, δ-Cyclodextrinen und ε-Cyclodextrinen, vorzugsweise aus β-Cyclodextrinen, einschließend Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD); insbesondere umfassend die Cyclodextrin(e) in einer Menge von 0,1 % (w/v) bis 30 % (w/v), typischerweise in einer Menge von 1 % (w/v) bis 20 % (w/v), vorzugsweise in einer Menge von 2 % (w/v) bis 20 % (w/v), weiter bevorzugt in einer Menge von 5 % (w/v) bis 20 % (w/v), noch weiter bevorzugt in einer Menge von 5 % (w/v) bis 15 % (w/v), und am meisten bevorzugt in einer Menge von 10 % (w/v) bis 15 % (w/v) oder in einer Menge von 2 % (w/v) bis 6 % (w/v).
6. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung umfasst zumindest ein thermosensitives Agens in einer Menge von 0,1 % (w/v) bis 40 % (w/v), typischerweise in einer Menge von 2 % (w/v) bis 30 % (w/v), vorzugsweise in einer Menge von 5 % (w/v) bis 30 % (w/v), mehr bevorzugt in einer Menge von 10 % (w/v) bis 30 % (w/v), und insbesondere bevorzugt in einer Menge von 10 % (w/v) bis 25 % (w/v) oder in einer Menge von 10 % (w/v) bis 20 % (w/v); wobei insbesondere jedes der zwei thermosensitiven Agenzien beinhaltet sind in der pharmazeutischen Zusammensetzung als eine Mischung in einem Verhältnis von 1:20 bis 20:1, einschließlich eines Verhältnisses von 1:20, 2:20, 3:30, 4:20, 5:20, 6:20, 7:20, 8:20, 9:20, 10:20, 11:20, 12:20, 13:20, 14:20, 15:20, 16:20, 17:20, 18:20, 19:20, 20:20 (= 1:1), oder in einem Verhältnis von 20:20, 19:20, 18:20, 17:20, 16:20, 15:20, 14:20, 13:20, 12:20, 11:20, 10:20, 9:20, 8:20, 7:20, 6:20, 5:20, 4:20, 3:20, 2:20, oder 1:20, oder ein Bereich, welcher durch einen der zwei der oben genannten Verhältniswerte gebildet wird.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei das zumindest eine thermosensitive Agens Poloxamer 407 und/oder Poloxamer 188 oder eine Mischung aus Poloxamer 407 und Poloxamer 188 ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 7:

   i) wobei das zumindest eine thermosensitive Agens Poloxamer 407 in einer Menge von 10 % (w/v) bis 25 % (w/v) oder in einer Menge von 12 % (w/v) bis 25 % (w/v) ist, insbesondere wobei das zumindest eine thermosensitive Agens Poloxamer 407 in einer (Gesamt)menge von 17,5 % (w/v)/(w/w) bis 22,5 % (w/v)/(w/w) ist, bevorzugt in einer (Gesamt)menge von 17,5 % (w/v)/(w/w), von 18,0 % (w/v)/(w/w), von 18,5 % (w/v)/(w/w), von 19,0 % (w/v)/(w/w), von 19,5 % (w/v)/(w/w), von 20,0 % (w/v)/(w/w), von 20,5 % (w/v)/(w/w), von 21,0 % (w/v)/(w/w), von 21,5 % (w/v)/(w/w), von 22,0 % (w/v)/(w/w), oder von 22,5 % (w/v)/(w/w), oder ein Bereich, welcher durch irgendeinen von zwei dieser Werte gebildet wird; oder

   ii) wobei das zumindest eine thermosensitive Agens eine Mischung von Poloxamer 407 und Poloxamer 188 ist in einer (Gesamt)menge von 22,5 % (w/v)/(w/w) bis 27,5 % (w/v)/(w/w), bevorzugter in einer Gesamtmenge von 25 % (w/v)/(w/w), und in einem Verhältnis von Poloxamer 407 : Poloxamer 188 von 15:5, 16:4, 17:3, 18:2, 19:1 oder 20:1, oder ein Bereich, welcher durch irgendeinen von zwei dieser Verhältniswerte gebildet wird, bevorzugter in einem Verhältnis von 9,5:0,5, von 9:1, von 8,5:1,5, oder von 8:2, oder ein Bereich, welcher durch irgendeinen von zwei dieser Verhältniswerte gebildet wird.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung Milchsäure und Essigsäure in einer Konzentration von 0,025 bis 0,2 M umfasst, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,075 bis 0,125 M, Imidazoquinolin(amin) in einer Menge von 0,1 % (w/v) bis 1 % (w/v), Cyclodextrin(e) in einer Menge von 2 % (w/v) bis 6 % (w/v) und Poloxamer 407 in einer Menge von 10 % (w/v) bis 25 % (w/v), vorzugsweise in einer Menge von 12 % (w/v) bis 25 % (w/v).
10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Blasenkrankheiten ausgewählt sind aus Blasenkrebs und Cystitis, wobei die Hautkrankheiten ausgewählt sind aus aktinischer Keratose, Genitalwarzen, vulvare oder vaginale intraepitheliale Neoplasie, und wobei die Hautkrebserkrankungen ausgewählt sind aus Basalzellcarcinom, Morbus Bowen, Plattenepithelzellcarcinom und malignes Oberflächen-Melanom.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 für die intravesikale Behandlung von Blasenkrankheiten, insbesondere wobei die Blasenkrankheiten Cystitis und Blasenkrebs sind.
12. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie definiert in einem der Ansprüche 1 bis 11, für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Blasenkrankheiten, einschließend Blasenkrebs und Cystitis, Hautkrankheiten, Hautkrebs, Peritonealkrebs oder Ovarialkrebs, umfassend die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie definiert in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11, an einen bedürftigen Patienten.
13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung intravesikal verabreicht wird und/oder wobei die Blasenkrankheiten Cystitis und Blasenkrebs sind.