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HK1184781B - Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors - Google Patents

Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors Download PDF

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Publication number
HK1184781B
HK1184781B HK13112156.0A HK13112156A HK1184781B HK 1184781 B HK1184781 B HK 1184781B HK 13112156 A HK13112156 A HK 13112156A HK 1184781 B HK1184781 B HK 1184781B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
cyclopropyl
triazol
carbon atoms
imidazol
alkyl
Prior art date
Application number
HK13112156.0A
Other languages
English (en)
French (fr)
Chinese (zh)
Other versions
HK1184781A1 (en
Inventor
Britton Corkey
Gregory Notte
Jeff Zablocki
Original Assignee
Gilead Sciences, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences, Inc. filed Critical Gilead Sciences, Inc.
Priority claimed from PCT/US2011/042694 external-priority patent/WO2012003387A1/en
Publication of HK1184781A1 publication Critical patent/HK1184781A1/en
Publication of HK1184781B publication Critical patent/HK1184781B/en

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Claims (26)

  1. Verbindung der Formel (I) wobei:
    R1 Alkyl aus 1 - 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl aus 3 - 6 Kohlenstoffatomen oder Heterocyclyl ist, von denen alle optional durch 1, 2, 3 oder 4 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halo, Oxo, Alkyl aus 1 - 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl aus 3 - 8 Kohlenstoffatomen, Heterocyclyl, Phenyl, Phenoxy, -CN, -O-R6,-C(O)-R6, -C(O)-O-R6, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7) und-C(O)-N(R6) (R7), wobei Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Phenyl und Phenoxy optional durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Alkyl aus 1 - 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl aus 3 - 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxy aus 1 - 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl und Halo;
    wobei R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl aus 1 - 6 Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl aus 3 - 8 Kohlenstoffatomen; oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie befestigt sind, einen Heterozyklus bilden;
    R2 Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist, von denen alle optional durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Alkyl aus 1 - 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy aus 1 - 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl aus 3 - 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Halo, Haloalkoxy, Oxo, -CN, O-R6, -O-C(O)-R6, -O-C(O)-N(R6)(R7), -S-R6, -N(R6)(R7), -S(=O)-R6, -S(=O)2R6, -S(=O)2-N(R6)(R7), -S(=O)2-O-R6, -N(R6)-C(O)-R7, -N(R6)-C(O)-O-R7, -N(R6)-C(O)-N(R6)(R7), -C)O)-R6, -C(O)-O-R6, -C(O)-N(R6)(R7) und -N(R6)-S(=O)2-R7, wobei das Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ferner optional durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halo, Hydroxyl, Oxo, -CN und -O-R6,
    unter der Bedingung, dass der Heteroaryl- oder Heterocyclylrest wenigstens ein Stickstoffringatom enthält;
    R4 und R5 unabhängig Wasserstoff, Halo, Cyano, Alkyl aus 1 - 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy aus 1 - 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl aus 3 - 6 Kohlenstoffatomen sind, bei denen Alkyl, Alkoxy und Cycloalkyl optional durch Hydroxyl, Halo oder Cycloalkyl aus 3 - 8 Kohlenstoffatomen substituiert sind;
    X1 und X5 unabhängig C(R3) oder N sind, bei denen jedes R3 unabhängig Wasserstoff, Halo, Alkyl aus 1 - 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy aus 1 - 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl aus 3 - 8 Kohlenstoffatomen ist, wobei das Alkyl oder Cycloalkyl ferner optional durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halo, Oxo, -CF3, -O-CF3, -N(R6)(R7), -C(O)-R6, -C(O)-O-R7,-C(O)-N(R6)(R7), -CN und -O-R6;
    X2, X3 und X4 unabhängig C(R3), N, O oder S sind;
    unter der Bedingungen, dass wenigstens eines von X2, X3 und X4 C(R3) ist; und nur eines von X2, X3 und X4 O oder S ist;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X1 N ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R1 optional substituiertes Alkyl aus 1 - 6 Kohlenstoffatomen ist oder optional substituiertes Cycloalkyl aus 3 - 8 Kohlenstoffatomen ist, R2 optional substituiertes Heteroaryl ist und X5 C(R3) ist, bei dem R3 Wasserstoff, Halo, Alkyl aus 1 - 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy aus 1 - 6 Kohlenstoffatomen ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 bis 3, wobei R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halo, Alkyl aus 1 - 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy aus 1 - 4 Kohlenstoffatomen, R1 Cycloalkyl ist und X2 und X4 C(R3) sind und X3 S ist, bei dem R3 Wasserstoff oder Methoxy ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1 bis 4, wobei R2 optional substituiertes Imidazolyl oder optional substituiertes Pyridyl ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1 bis 3, wobei R2 Heteroaryl ist, das optional durch Cycloalkyl substituiert ist, X2 N ist, X3 S ist und X4 CH ist und X5 CH, C-Halo oder C-Alkoxy ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1 bis 2, wobei X5 N ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 7, wobei X2 C(R3) ist, X3 S ist und X4 C(R3) ist und R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halo, Alkyl aus 1 - 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy aus 1 - 4 Kohlenstoffatomen.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 7 oder 8, wobei R1 Alkyl ist, das optional durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Hydroxyl, Halo, Cycloalkyl aus 3 - 6 Kohlenstoffatomen und Phenyl und R2 Imidazolyl ist, das durch Cycloalkyl substituiert ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 7, wobei R2 Heteroaryl ist, das optional durch optional substituiertes Alkyl oder optional substituiertes Cycloalkyl substituiert ist, X2 N ist, X3 S ist und X4 CH ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 7 oder 10, wobei R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halo, Alkyl aus 1 - 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy aus 1 - 4 Kohlenstoffatomen.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 7, 10 oder 11, wobei R2 Imidazolyl oder Pyridyl ist, wobei beide davon optional durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Alkyl aus 1 - 4 Kohlenstoffatomen und Cycloalkyl aus 3 - 6 Kohlenstoffatomen.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 7 oder 10 - 12, wobei R1 Alkyl ist, das optional durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Hydroxyl, Halo, Cycloalkyl aus 3 - 6 Kohlenstoffatomen und Phenyl.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 7 oder 10 - 13, wobei R1 Alkyl ist, das optional durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Hydroxyl oder Halo.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 7 oder 10, wobei R1 Cycloalkyl ist, das optional durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Hydroxyl, Halo, Cycloalkyl aus 3 - 6 Kohlenstoffatomen und Phenyl.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 7, 10 oder 15, wobei R4 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halo, Alkyl aus 1 - 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy aus 1 - 4 Kohlenstoffatomen.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 7, 10, 15 oder 16, wobei R2 optional subsituiertes Imidazolyl ist oder optional substituiertes Pyridyl ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 7, 10 oder 15 - 17, wobei R1 Cyclopropyl ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 7, wobei R2 Heteroaryl ist, das optional durch optional substituiertes Alkyl oder optional substituiertes Cycloalkyl substituiert ist, X2 CH ist, X3 S ist und X4 CH ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 7 oder 19, wobei R1 Alkyl oder Cycloalkyl ist, wobei beide davon optional durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Hydroxyl, Halo, Cycloalkyl aus 3 - 6 Kohlenstoffatomen und Phenyl, und R2 optional substituiertes Imidazolyl ist oder optional substituiertes Pyridyl ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 7, wobei R2 Heteroaryl ist, das optional durch optional substituiertes Alkyl oder optional substituiertes Cycloalkyl substituiert ist und X2 N ist, X3 CH ist und X4 S ist.
  22. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 7 oder 21, wobei R1 Alkyl oder Cycloalkyl ist, wobei beide davon optional durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Hydroxyl, Halo, Cycloalkyl aus 3 - 6 Kohlenstoffatomen und Phenyl.
  23. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus:
    N-(5-(4-Cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiophen-3-yl)-5-(6-cyclopropylpyridin-3-yl)-2-methoxybenzamid;
    N-(5-(4-Cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiophen-3-yl)-5-(6-cyclopropylpyridin-3-yl)-2,4-dimethoxybenzamid;
    5-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(5-(4-cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiophen-3-yl)-2-methoxybenzamid;
    5-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(5-(4-cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiophen-3-yl)-2-fluorbenzamid;
    3-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(2-(4-cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiazol-4-yl)benzamid;
    5-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(2-(4-cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiazol-4-yl)-2-methoxybenzamid;
    5-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(2-(4-cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiazol-4-yl)-2-fluorbenzamid;
    (S)-4-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(5-(4-(3-methylbutan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiophen-3-yl)picolinamid;
    (S)-4-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(5-(4-(1,1,1-trifluorpropan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiophen-3-yl)picolinamid;
    (S)-4-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(5-(4-(1-phenylethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiophen-3-yl)picolinamid;
    4-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(5-(4-(3-hydroxybutan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiophen-3-yl)picolinamid;
    4-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(5-(4-(3-hydroxybutan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiophen-3-yl)picolinamid;
    4-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(5-(4-(4,4,4-trifluor-3-hydroxybutan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiophen-3-yl)picolinamid;
    4-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(2-(4-(4,4,4-trifluor-3-hydroxybutan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiazol-4-yl)picolinamid;
    (S)-4-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(2-(4-(3-methylbutan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiazol-4-yl)picolinamid;
    (S)-4-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(2-(4-(1,1,1-trifluorpropan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiazol-4-yl)picolinamid;
    4-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(2-(4-isopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiazol-4-yl)picolinamid;
    (S)-4-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-5-methyl-N-(2-(4-(1,1,1-trifluorpropan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiazol-4-yl)picolinamid;
    (S)-4-(4-tert-butyl-1H-imidazol-1-yl)-5-methyl-N-(2-(4-(1,1,1-trifluorpropan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiazol-4-yl)picolinamid;
    6-Cyclopropyl-N-(2-(4-cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiazol-4-yl)-3,4'-bripyridin-2'-carboxamid;
    N-(2-(4-Cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiazol-4-yl)-3,4'-bipyridin-2'-carboxamid;
    4-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(2-(4-cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiazol-4-yl)picolinamid;
    4-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(2-(4-cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiazol-4-yl)-5-methylpicolinamid;
    4-(4-Brom-1H-imidazol-1-yl)-N-(5-(4-cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiophen-3-yl)picolinamid;
    (R)-4-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(5-(4-(2,2-dimethylcyclopropyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiophen-3-yl)picolinamid;
    (S)-4-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(5-(4-(2,2-dimethylcyclopropyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiophen-2-yl)picolinamid;
    4-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(5-(4-cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiophen-3-yl)picolinamid;
    N-(5-(4-Cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiophen-3-yl)-3,4'-bipyridin-2'-carboxamid;
    6-Cyclopropyl-N-(5-(4-cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiophen-3-yl)-3,4'-bipyridin-2'-carboxamid;
    N-(5-(4-Cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiophen-3-yl)-4-(4-cyclopropyl-5-methyl-1H-imidazol-1-yl)picolinamid;
    N-(5-(4-Cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiophen-3-yl)-4-(4-(pyridin-2-yl)-1H-imidazol-1-yl)picolinamid;
    4-(4-Cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(5-(4-cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiophen-3-yl)-5-methylpicolinamid;
    4-(4-Tert-butyl-1H-imidazol-1-yl)-N-(5-(4-cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiophen-3-yl)picolinamid;
    4-(1H-Benz[d]imidazol-1-yl)-N-(4-(4-cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiazol-2-yl)picolinamid;
    N-(4-(4-Cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiazol-2-yl)-3,4'-bipyridin-2'-carboxamid; und
    N-(4-(4-Cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thiazol-2-yl)-6-methoxy-3,4'-bipyridin-2'-carboxamid.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine effektive Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger.
  25. Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Krankheitszustands bei einem Säugetier, der durch die Behandlung mit einem ASK1-Hemmer gemildert werden kann.
  26. Verbindung zur Verwendung nach Anspruch 25, wobei der Krankheitszustand ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Autoimmunerkrankungen, Entzündungserkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes, diabetische Nephropathie, Herz-Nieren-Erkrankungen, einschließlich Nierenerkrankungen, Fibrose-Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, COPD, idiopathische Lungenfibrose, akute Lungenverletzung, akute und chronische Lebererkrankungen sowie neurodegenerative Erkrankungen.
HK13112156.0A 2010-07-02 2011-06-30 Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors HK1184781B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36108010P 2010-07-02 2010-07-02
US61/361,080 2010-07-02
PCT/US2011/042694 WO2012003387A1 (en) 2010-07-02 2011-06-30 Apoptosis signal-regulating kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HK1184781A1 HK1184781A1 (en) 2014-01-30
HK1184781B true HK1184781B (en) 2016-02-19

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