[go: up one dir, main page]

HK1174040B - Bisphosphonate compounds for treating bone metabolism disorders - Google Patents

Bisphosphonate compounds for treating bone metabolism disorders Download PDF

Info

Publication number
HK1174040B
HK1174040B HK13101182.1A HK13101182A HK1174040B HK 1174040 B HK1174040 B HK 1174040B HK 13101182 A HK13101182 A HK 13101182A HK 1174040 B HK1174040 B HK 1174040B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
nmr
hydrogen
mhz
Prior art date
Application number
HK13101182.1A
Other languages
English (en)
French (fr)
Chinese (zh)
Other versions
HK1174040A (en
Inventor
Frank Hallock Ebetino
Adam Wieslaw Mazur
Roy Lee Martin Dobson
Original Assignee
Allergan Pharmaceuticals International Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Pharmaceuticals International Limited filed Critical Allergan Pharmaceuticals International Limited
Publication of HK1174040A publication Critical patent/HK1174040A/en
Publication of HK1174040B publication Critical patent/HK1174040B/en

Links

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel III: oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon,
    wobei R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig Folgendes sind:
    a) Wasserstoff;
    b) Halogen, -CN, -CF3 oder -NO2;
    c) C1-C8-Alkyl oder C1-C8-Halogenalkyl;
    d) C2-C8-Alkenyl oder C2-C8-Halogenalkenyl;
    e) C2-C8-Alkinyl oder C2-C8-Halogenalkinyl;
    f) optional substituiertes Aryl oder optional substituiertes Heteroaryl;
    g) -C(O)R6;
    h) -C(O)OR6 oder -CO2R6;
    i) -OR6, -O-L-OC(O)R6 oder -O-L-OC(O)OR6;
    j) -OC(O)R6 oder -OC(O)-L-OC(O)R6;
    k) -OC(O)OR6, -OC(O)O-L-C(O)R7, -OC(O)O-L-C(O)OR7 oder -L-OC(O)R6;
    l) -C(O)NR6R7 oder -CNR6R7;
    m) -OC(O)NR6R7, -OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7, -OC(O)O-L-(R6)-L-C(O)R7, -OC(O)-C(R6)(R7)-L-OC(O)R8, -OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8),
    n) -SR6 oder -NR6R7;
    o) -NR6C(O)R7;
    p) -NR6C(O)OR7;
    q) -NR6C(O)NR7;
    r) -OSO2R6;
    s) -SO2OR6;
    t) -SO2R6;
    u) -NR6SO2R7;
    v) -SO2NR6R7;
    w)
    x)
    y)
    z)
    aa) oder
    bb) R1 und R2, R2 und R3, R3 und R4 oder R4 und R5 zusammen einen optional substituierten 4- bis 8-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch ist;
    wobei m und n jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 2 sind;
    Y -CH2-, -O-, -NR7- oder -S- ist;
    p eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
    R14 Wasserstoff, Halogen, C1-C8-Alkyl oder C1-C8-Alkoxyl ist;
    Z ist;
    R6 unabhängig Folgendes ist: Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Halogenalkenyl, C2-C8-Alkinyl, C2-C8-Halogenalkinyl, ein optional substituierter 4-8-gliedriger gesättigter carbocyclischer oder heterocyclischer Ring, optional substituiertes Aryl, optional substituiertes Heteroaryl, -L-optional substituiertes Aryl oder -L-optional substituiertes Heteroaryl;
    R7 und R8 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl sind; und L C1-C8-Alkyl ist; oder
    R6 und R7 zusammen einen optional substituierten 4- bis 8-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch ist;
    und R9 und R10 jeweils unabhängig Folgendes sind: Wasserstoff, Halogen, Sauerstoff, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Halogenalkenyl, C2-C8-Alkinyl, C2-C8-Halogenalkinyl, optional substituiertes Aryl, optional substituiertes Heteroaryl, -OR6, -SR6, -NR6R7, -(C1-C8-Alkyl)-NR6R7, -(C1-C8-Halogenalkyl)-NR6R7, -(C2-C8-Alkenyl)-NR6R7, -(C2-C8-Halogenalkenyl)-NR6R7, -(C2-C8-Alkinyl)-NR6R7, -(C2-C8-Halogenalkyl)-NR6R7, -L-R11; oder R9 und R10 zusammen einen monocyclischen oder bicyclischen, optional substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch ist;
    wobei R11 optional substituiertes Aryl oder optional substituiertes Heteroaryl ist,
    wobei optional substituiertes mit einem oder mehreren Substituenten substituiertes darstellt, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Folgenden besteht: Alkyl, Alkenyl, C1-C8-Halogenalkyl, Alkinyl, Alkoxyl, Acyl, Halogen, Aryl, carbocyclischem oder heterocyclischem Ring, -NH2, -NH-Alkyl, -N-(Alkyl)2, -C(=NH)-NH2, -C(=N-OH)-NH2, -C(=NH)-NH-OH, -C(=NH)-NH-C(=O)-O-Alkyl, -COOH, -C(=O)-O-Alkyl, -C(=O)-O-Aryl, -C(=O)-O-Heteroaryl, -CN, -NO2, -OH, -O-CO-Alkyl, -O-CO-NH2, -O-CO-NH-alkyl, -O-CO-N-(Alkyl)2, -SH, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-(C1-C8-Alkyl) und -C(=O)-N-(C1-C8-Alkyl)2; wobei Aryl eine cyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 oder 2 aromatischen Ringen ist, in der die zwei aromatischen Ringe, falls sie vorliegen, an einem einzigen Punkt verbunden sind oder anelliert sind; wobei Heteroaryl Aryl ist, in dem ein oder mehrere Kohlenstoffe durch Heteroatome substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff besteht; wobei ein carbocyclischer Ring eine cyclische Verbindung ist, die nur Kohlenstoffatome enthält; und wobei ein heterocyclischer Ring eine cyclische Verbindung ist, in der ein oder mehrere Kohlenstoffe durch Heteroatome substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff besteht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I: oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon,
    wobei R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig Folgendes sind:
    a) Wasserstoff;
    b) Halogen, -CN, -CF3 oder -NO2;
    c) C1-C8-Alkyl oder C1-C8-Halogenalkyl;
    d) C2-C8-Alkenyl oder C2-C8-Halogenalkenyl;
    e) C2-C8-Alkinyl oder C2-C8-Halogenalkinyl;
    f) optional substituiertes Aryl oder optional substituiertes Heteroaryl;
    g) -C(O)R6;
    h) -C(O)OR6 oder -CO2R6;
    i) -OR6, -O-L-OC(O)R6 oder -O-L-OC(O)OR6;
    j) -OC(O)R6 oder -OC(O)-L-OC(O)R6;
    k) -OC(O)OR6, -OC(O)O-L-C(O)R7, -OC(O)O-L-C(O)OR7 oder -L-OC(O)R6;
    l) -C(O)NR6R7 oder -CNR6R7;
    m) -OC(O)NR6R7, -OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7, -OC(O)O-L-(R6)-L-C(O)R7, -OC(O)-C(R6)(R7)-L-OC(O)R8, -OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8);
    n) -SR6 oder -NR6R7;
    o) -NR6C(O)R7;
    p) -NR6C(O)OR7;
    q) -NR6C(O)NR7;
    r) -OSO2R6;
    s) -SO2OR6,
    t) -SO2R6;
    u) -NR6SO2R7;
    v) -SO2NR6R7;
    w)
    x)
    y)
    z)
    aa) oder
    bb) R1 und R2, R2 und R3, R3 und R4 oder R4 und R5 zusammen einen optional substituierten 4- bis 8-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch ist;
    wobei m und n jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 2 sind;
    Y -CH2-, -O-, -NR7- oder -S- ist;
    p eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
    R14 Wasserstoff, Halogen, C1-C8-Alkyl oder C1-C8-Alkoxyl ist;
    Z ist;
    jedes R6 unabhängig Folgendes ist: Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Halogenalkenyl, C2-C8-Alkinyl, C2-C8-Halogenalkinyl, ein optional substituierter 4-8-gliedriger gesättigter carbocyclischer oder heterocyclischer Ring, optional substituiertes Aryl, optional substituiertes Heteroaryl, -L-optional substituiertes Aryl oder -L-optional substituiertes Heteroaryl;
    R7 und R8 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl sind; und L C1-C8-Alkyl ist; oder
    R6 und R7 zusammen einen optional substituierten 4- bis 8-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel II: oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon,
    wobei A Folgendes ist: -OR6, -CO2R6, -L-OC(O)R6, -O-L-OC(O)R6, -O-L-OC(O)OR6, -OC(O)R6, -OC(O)-L-OC(O)R6, -OC(O)OR6, -OC(O)O-L-C(O)R7, -OC(O)O-L-C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -CNR6R7, -OC(O)NR6R7, -OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7, -OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8), oder und
    B und C jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, -CF3, -CN, C1-C8-Alkyl, Phenyl, -OR6 oder -C(O)OR6 sind oder B und C zusammen einen optional substituierten 4- bis 8-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch ist;
    wobei m und n jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 2 sind;
    Y -CH2-, -O-, -NR7- oder -S- ist;
    p eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
    Z ist;
    jedes R6 unabhängig Folgendes ist: Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Halogenalkenyl, C2-C8-Alkinyl, C2-C8-Halogenalkinyl, ein optional substituierter 4-8-gliedriger gesättigter carbocyclischer oder heterocyclischer Ring, optional substituiertes Aryl, optional substituiertes Heteroaryl, -L-optional substituiertes Aryl oder -L-optional substituiertes Heteroaryl;
    L C1-C8-Alkyl ist;
    R14 Wasserstoff, Halogen, C1-C8-Alkyl oder C1-C8-Alkoxyl ist;
    R7 und R8 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl sind; oder
    R6 und R7 zusammen einen optional substituierten 4- bis 8-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel IV: oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon,
    wobei A Folgendes ist: -OR6, -CO2R6, -L-OC(O)R6, -O-L-OC(O)R6, -O-L-OC(O)OR6, -OC(O)R6, -OC(O)-L-OC(O)R6, -OC(O)OR6, -OC(O)O-L-C(O)R7, -OC(O)O-L-C(O)OR7, -C(O)NR6R7, -CNR6R7, -OC(O)NR6R7, -OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7, -OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8), oder und
    B und C jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, -CF3, -CN, C1-C8-Alkyl, Phenyl, -OR6 oder -C(O)OR6 sind oder B und C zusammen einen optional substituierten 4- bis 8-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch ist; und
    R9 und R10 jeweils unabhängig Folgendes sind: Wasserstoff, Halogen, Sauerstoff, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Halogenalkenyl, C2-C8-Alkinyl, C2-C8-Halogenalkinyl, optional substituiertes Aryl, optional substituiertes Heteroaryl, -OR6, -SR6, -NR6R7, -(C1-C8-Alkyl)-NR6R7, -(C1-C8-Halogenalkyl)-NR6R7, -(C2-C8-Alkenyl)-NR6R7, -(C2-C8-Halogenalkenyl)-NR6R7, -(C2-C8-Alkinyl)-NR6R7, -(C2-C8-Halogenalkyl)-NR6R7, -L-R11; oder R9 und R10 zusammen einen monocyclischen oder bicyclischen, optional substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch ist;
    wobei R11 optional substituiertes Aryl oder optional substituiertes Heteroaryl ist;
    m und n jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 2 sind;
    Y -CH2-, -O-, -NR7- oder -S- ist;
    p eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
    Z ist;
    jedes R6 unabhängig Folgendes ist: Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Halogenalkenyl, C2-C8-Alkinyl, C2-C8-Halogenalkinyl, ein optional substituierter 4-8-gliedriger gesättigter carbocyclischer oder heterocyclischer Ring, optional substituiertes Aryl, optional substituiertes Heteroaryl, -L-optional substituiertes Aryl oder -L-optional substituiertes Heteroaryl; L C1-C8-Alkyl ist; R14 Wasserstoff, Halogen, C1-C8-Alkyl oder C1-C8-Alkoxyl ist;
    R7 und R8 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl sind; oder
    R6 und R7 zusammen einen optional substituierten 4- bis 8-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder aromatisch ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R9 Folgendes ist: Wasserstoff, Sauerstoff, -F, -Cl, -CH3, -OH, -SH, -NH2, -CH2-R11 oder -N-(C1-C8-Alkyl), R10 Folgendes ist: -Cl, -CH3, -S-Phenyl, -S(p-Chlorphenyl), -(CH2)qNH2, -(CH2)qNR6R7,
    q eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist;
    R12 Wasserstoff, -OH, C1-C8-Alkyl, -CH3 oder -F ist; und
    R13 Wasserstoff, -OH, C1-C8-Alkyl, -OCH3, -OCH2-Phenyl, -CF3, -NH2, -F oder -Br ist;
    wobei R10 optional Folgendes ist: -CH2CH2NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)2N(CH3)((CH2)4CH3), oder
    wobei R9 optional -OH ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R9 Wasserstoff, -F oder -Cl ist; R10 Folgendes ist: R12 Wasserstoff, -OH, C1-C8-Alkyl, -OCH3 oder -F ist; und R13 Wasserstoff, -OH, C1-C8-Alkyl oder -F ist; wobei optional R9 Wasserstoff oder -F ist; und R12 und R13 jeweils unabhängig Wasserstoff, -OH, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3 oder -F sind; oder wobei optional R9 Wasserstoff oder -F ist; und R12 und R13 jeweils Wasserstoff sind.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 und R5 jeweils unabhängig Halogen sind; und R3 Folgendes ist: -OR6, -O-L-OC(O)R6, -O-L-OC(O)OR6, -OC(O)R6, -OC(O)-L-OC(O)R6, -OC(O)OR6, -OC(O)O-L-C(O)R7, -OC(O)NR6R7, -OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7, -OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8), oder und R2 und R4 jeweils Wasserstoff sind.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 Folgendes ist: -OR6, -O-L-OC(O)R6, -O-L-OC(O)OR6, -OC(O)R6, -OC(O)-L-OC(O)R6, -OC(O)OR6, -OC(O)O-L-C(O)R7, -OC(O)NR6R7, -OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7, -OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8), oder einer von R2, R3, R4 und R5 Halogen, -CF3, C1-C8-Alkyl, Phenyl, -OR6 oder -C(O)OR6 ist; und jede verbleibende R-Gruppe von R2, R3, R4 und R5 Wasserstoff ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 Folgendes ist: -OR6, -O-L-OC(O)R6, -O-L-OC(O)OR6, -OC(O)R6, -OC(O)-L-OC(O)R6, -OC(O)OR6, -OC(O)O-L-C(O)R7, -OC(O)NR6R7, -OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7, -OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8), oder einer von R1, R2, R4 und R5 Halogen, -CF3, C1-C8-Alkyl, Phenyl, -OR6 oder -C(O)OR6 ist; und jede verbleibende R-Gruppe von R1, R2, R4 und R5 Wasserstoff ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 Folgendes ist: -OR6, -O-L-OC(O)R6, -O-L-OC(O)OR6, -OC(O)R6, -OC(O)-L-OC(O)R6, -OC(O)OR6, -OC(O)O-L-C(O)R7, -OC(O)NR6R7, -OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7, -OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8), oder und R2, R3, R4 und R5 jeweils Wasserstoff sind.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 Folgendes ist: -OR6, -O-L-OC(O)R6, -O-L-OC(O)OR6, -OC(O)R6, -OC(O)-L-OC(O)R6, -OC(O)OR6, -OC(O)O-L-C(O)R7, -OC(O)NR6R7, -OC(O)N(R6)-L-OC(O)R7, -OC(O)N(-L-OC(O)R7)(-L-OC(O)R8), oder und R1, R2, R4 und R5 jeweils Wasserstoff sind.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei die Zusammensetzung weiter mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff umfasst, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgenden besteht: einem Entzündungshemmer, einem Immunmodulator, einem Chelatbildner, einem muskelskelettalem Anabolikum und einer Kombination davon.
  14. Verbindung für die Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Störungen, die mit abnormalem Calcium- und Phosphat-Stoffwechsel verbunden sind, wobei die Verwendung die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Hydrats davon an einen Patienten, der eine derartige Behandlung benötigt, umfasst.
  15. Verbindung für die Verwendung nach Anspruch 14, wobei die Störung, die mit abnormalem Calcium- und Phosphat-Stoffwechsel verbunden ist, Folgendes ist: Osteoporose, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Paget-Krankheit, Alveolarknochenverlust, mit dem Knochen verbundene Krebstherapie oder eine orthopädische Störung.
HK13101182.1A 2009-10-26 2010-10-26 Bisphosphonate compounds for treating bone metabolism disorders HK1174040B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61/254,886 2009-10-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HK1174040A HK1174040A (en) 2013-05-31
HK1174040B true HK1174040B (en) 2017-10-20

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2493905B1 (de) Bisphosphonatverbindungen zur behandlung von gestörtem knochenmetabolismus
US7582758B2 (en) Lewis acid mediated synthesis of cyclic esters
CA2902711C (en) Substituted pyridinyl-6-methoxy-2-hydroxybenzaldehyde derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful for the modulation of hemoglobin
JP5823862B2 (ja) イミダゾ［１，２‐α］ピリジニルビスホスホネート
EP2344503B1 (de) 5-azaindol-bisphosphonate
WO2010033980A2 (en) 4-azaindole bisphosphonates
HK1174040A (en) Bisphosphonate compounds for treating bone metabolism disorders
HK1174040B (en) Bisphosphonate compounds for treating bone metabolism disorders
CA2511753C (en) Phospholipid derivatives
AU2006277682A1 (en) Phosphonated fluoroquinolones, antibacterial analogs thereof, and methods for the prevention and treatment of bone and joint infections
CA2159850A1 (en) Phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitor salts and method
EP2393495B1 (de) Carbamoylphosphonates als inhibitoren and deren verwendung
JP2002510698A (ja) リン含有医薬のプロドラッグ