HK1171461B - Anti-cd 79b antibodies and immunoconjugates and methods of use - Google Patents

Claims (19)

1. Anticorps humanisé anti-CD79b, comprenant :

   (a-1) un domaine variable de chaîne lourde comprenant les séquences HVR1-HC, HVR2-HC et HVR3-HC représentées dans les SEQ ID N°^s 221-223, et un domaine variable de chaîne légères comprenant les séquences HVR1-LC, HVR2LC et HVR3LC représentées dans les SEQ ID N°^s 213-215, qui se lie au même épitope qu'un anticorps monoclonal comprenant les domaines variables des SEQ ID N° 10 et SEQ ID N° 14 ; ou

   (a-2) le domaine variable de chaîne lourde représenté dans la SEQ ID N° 227 et le domaine variable de chaîne légère représenté dans la SEQ ID N° 226 ; ou

   (a-3) le polypeptide de chaîne lourde représenté dans la SEQ ID N° 310 et le polypeptide de chaîne légère représenté dans la SEQ ID N° 309 ; ou

   (a-4) un domaine variable de chaîne lourde ayant une identité de séquence d'aminoacides d'au moins 90 % avec la séquence d'aminoacides de la SEQ ID N° 227 et un domaine variable de chaîne légère ayant une identité de séquence d'aminoacides d'au moins 90 % avec la séquence d'amino-acides de la SEQ ID N° 226, dans lequel l'anticorps est humanisé et l'affinité de l'anticorps sous sa forme bivalente pour le CD70b humain est substantiellement identique ou au moins 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 supérieure à l'affinité d'un anticorps murin ou chimère comprenant une séquence variable de chaîne légère et de chaîne lourde de SEQ ID N° 10 et SEQ ID N° 14 sous sa forme bivalente, l'affinité de liaison étant exprimée par une valeur de Kd, et l'affinité de liaison étant mesurée par analyse Biacore ou analyse radio-immunologique.
2. Anticorps humanisé anti-CD79b, comprenant HVR-L1, HVR-L2, HVR-L3, HVR-H1, HVR-H2 et HVR-H3 :

   dans lequel HVR-L1 comprend une HVR-L1 variante dans laquelle la positon 9 dans la séquence A1-A15 à été modifiée en S, où A1-A15 est KASQSVDYDGDSFLN.

   dans lequel HVR-H3 comprend une HVR-H3 variante dans laquelle la positon F6 dans la séquence F1-F6 a été modifiée en I, la position F7 a été modifiée en R et la position F8 a été modifiée en L, où F1-F10 est TRRVPVYFDY ;

   et dans lequel trois des quatre HVR-L2, HVR-L3, HVH-H1 et HVH-2 sont choisis dans le groupe consistant en :

   (i) HVR-L2 comprenant la séquence B1-B7, la séquence B1-B6 étant AASNLES ;

   (ii) HVR-L3 comprenant la séquence C1-C9, la séquence C1-C9 étant QQSNEDPLT ;

   (iii) HVR-H1 comprenant la séquence D1-D10, la séquence D1-D10 étant GYTFSSYWIE.

   (iv) HVR-H2 comprenant la séquence E1-E18, la séquence E1-E18 étant GEILPGGGDTNYNEIFKG

   où l'affinité de l'anticorps sous sa forme bivalente pour le CD79b humain est substantiellement identique ou au moins 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 supérieure à l'affinité d'un anticorps murin ou chimère comprenant une séquence variable de chaîne légère et de chaîne lourde de SEQ ID N° 10 et SEQ ID N° 14 sous sa forme bivalente, l'affinité de liaison étant exprimée par une valeur de Kd, et l'affinité de liaison étant mesurée par analyse Biacore ou analyse radio-immunologique.
3. Anticorps suivant la revendication 1 ou la revendication 2, qui se lie au même épitope qu'un anticorps monoclonal comprenant les domaines variables des SEQ ID N° 10 et SEQ ID N° 14.
4. Anticorps suivant l'une quelconque des revendications précédentes, qui se lie à un épitope dans une région de CD79b à partir des aminoacides 29-39 de la SEQ ID N° 2 ou des aminoacides 1-11 de la SEQ ID N° 16.
5. Anticorps suivant la revendication 1, qui est (i) un anticorps monoclonal ; ou (ii) un fragment d'anticorps choisi entre un fragment Fab, Fab'-SH, Fv, scFv ou (Fab,')₂, éventuellement un anticorps monovalent ou bivalent, comprenant éventuellement une région Fab unique liée à une région Fc.
6. Anticorps suivant l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant une séquence d'ossature consensus de sous-groupe 1 kappa humaine de chaîne légère et/ou une séquence d'ossature consensus de sous-groupe III humaine de chaîne lourde.
7. Anticorps suivant l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant :

   (i) une séquence d'ossature consensus de sous-groupe 1 kappa humaine de chaîne légère ayant une substitution en position 4 et/ou en position 47, éventuellement M4L et/ou L47F ; et/ou

   (ii) une séquence d'ossature consensus de sous-groupe III humaine de chaîne lourde ayant une substitution en position 48, 67, 69, 71, 73 et/ou 78, éventuellement V48I, F67A, I69F, R71A, N73T et/ou L78A.
8. Procédé pour produire un anticorps suivant l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant la culture de cellules hôtes dans des conditions convenables pour l'expression de l'anticorps et la récupération de l'anticorps à partir de la culture cellulaire.
9. Immunoconjugué comprenant l'anticorps de l'une quelconque des revendications 1 à 7 fixé par covalence à

   (i) un agent cytotoxique, éventuellement un agent chimiothérapeutique, un groupement médicamenteux, un antibiotique, un isotope radioactif et une enzyme nucléolytique ;

   (ii) un marqueur de capture, éventuellement un marqueur de capture de biotine ;

   (iii) un marqueur de détection, éventuellement un marqueur de détection du type colorant fluorescent tel qu'un type de fluorescéine, un type de rhodamine, le dansyle, la Lissamine, une cyanine, une phycoérythrine, le rouge Texas et un de leurs analogues, ou un marqueur de détection du type radionucléide choisi entre ^JH, ¹¹C, ¹⁴C, ¹⁸F, ³²P, ³⁵S, ⁶⁴Cu, ⁶⁸Ga, ⁸⁶Y, ⁹⁹Tc, ¹¹¹In, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ¹³³Xe, ¹⁷⁷Lu, ²¹¹At et ²¹³Bi ; l'anticorps étant éventuellement fixé au marqueur de détection par un ligand chélatant, éventuellement DOTA, DOTP, DOTMA, DTPA ou TETA.
10. Immunoconjugué suivant la revendication 9, l'immunoconjugué répondant à la formule Ab-(Ld-D)p, dans laquelle :

    (a) Ab représente l'anticorps de l'une quelconque des revendications 1 à 7 ;

    (b) L représente un groupe de liaison ; et

    (c) D représente un groupement médicamenteux,

    où, éventuellement, L représente un groupe 6-maléimido-caproyle (MC), maléimidopropanoyle (MP), valine-citrulline (val-cit), alanine-phénylalanine (ala-phe), p-amino-benzyloxycarbonyle (PAB), N-succinimidyl-4-(2-pyridylthio)-pentanoate (SPP), N-succinimidyl-4-(N-maléimidométhyl)-cyclohexane-1-carboxylate (SMCC), ou N-succinimidyl-(4-iodo-acétyl)aminobenzoate (SIAB) ; et/ou D représente une auristatine ou dolostatine.
11. Immunoconjugué suivant la revendication 9, comprenant un groupement médicamenteux auristatine ou maytansinoïde (D), dans lequel l'anticorps est fixé par un groupement de liaison (L) à D ; le composé répondant à la formule I :         Ab-(L-D)_p      I dans laquelle p a une valeur de 1 à 8 ; où, éventuellement

    (i) L répond à la formule :         -A_a-W_w-Y_y- dans laquelle :

    A représente un motif d'extension ;

    a est égal à 0 ou 1 ;

    chaque W représente indépendamment un motif d'amino-acide ;

    w représente un nombre entier allant de 0 à 12 ;

    Y représente un motif d'extension fixé par covalence au groupement médicamenteux ; et

    y est égal à 0, 1 ou 2

    (ii) le composé immunoconjugué répond à la formule :

    (iii) L représente SMCC, SPP ou SPDB ;

    (iv) D représente MMAE, ayant la structure : dans laquelle la ligne ondulée indique le site de fixation au groupe de liaison L ;

    (v) D représente MMAF, ayant la structure : dans laquelle la ligne ondulée indique le site de fixation au groupe de liaison L ;

    (vi) D représente DM1 ou DM4, ayant les structures : dans lesquelles la ligne ondulée indique le site de fixation au groupe de liaison L ;

    (vii) le composé immunoconjugué choisi entre les structures : dans lesquelles Val représente la valine et Cit représente la citruline ; et/ou

    (viii) L représente MC-val-cit-PAB ou MC.
12. Composition pharmaceutique comprenant un anticorps suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou l'immunoconjugué de l'une quelconque des revendications 9 à 11 et un support pharmaceutiquement acceptable, éventuellement en association avec un agent cytotoxique.
13. Anticorps suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou immunoconjugué de l'une quelconque des revendications 9 à 11, pour une utilisation comme médicament, éventuellement en association avec un agent cytotoxique.
14. Anticorps suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou immunoconjugué de l'une quelconque des revendications 9 à 11, pour une utilisation dans un procédé de traitement d'un trouble prolifératif, éventuellement en association avec un agent cytotoxique.
15. Anticorps ou immunoconjugué pour une utilisation comme médicament suivant la revendication 14, le trouble prolifératif étant un cancer, éventuellement un lymphome, un lymphome non Hodgkinien (NHL), un NHL agressif, un NHL agressif récidivant, un NHL indolent récidivant, un NHL réfractaire, un NHL indolent réfractaire, une leucémie lymphocytaire chronique (CLL), un lymphome lymphocytaire à petites cellules, une leucémie, une leucémie à tricholeucocytes (HCL), une leucémie lymphocytaire aiguë (ALL), ou un lymphome de cellules du manteau.
16. Anticorps suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou immunoconjugué de l'une quelconque des revendications 9 à 11, pour une utilisation dans l'inhibition de la croissance d'une cellule tumorale qui exprime CD79b.
17. Procédé pour déterminer la présence d'une protéine CD79b dans un échantillon supposé contenir ladite protéine, ledit procédé comprenant l'exposition dudit échantillon à un anticorps suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou à l'immunoconjugué de l'une quelconque des revendications 9 à 11 et la détermination de la liaison dudit anticorps ou immunoconjugué à ladite protéine CD79b dans ledit échantillon, dans lequel la liaison de l'anticorps à ladite protéine indique la présence de ladite protéine dans ledit échantillon ; dans lequel l'échantillon provient éventuellement d'un patient supposé présenter un trouble prolifératif à lymphocytes B, éventuellement un lymphome, un lymphome non Hodgkinien (NHL), un NHL agressif, un NHL agressif récidivant, un NHL indolent récidivant, un NHL réfractaire, un NHL indolent réfractaire, une leucémie lymphocytaire chronique (CLL), un lymphome lymphocytaire à petites cellules, une leucémie, une leucémie à tricholeucocytes (HCL), une leucémie lymphocytaire aiguë (ALL) ou un lymphome de cellules du manteau.
18. Procédé in vitro pour inhiber la croissance d'une cellule qui exprime CD79b, ledit procédé comprenant la mise en contact de ladite cellule avec un anticorps suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou l'immunoconjugué de l'une quelconque des revendications 9 à 11, dans lequel ladite cellule est éventuellement un lymphocyte B et/ou une cellule tumorale.
19. Procédé pour détecter la présence de CD79b dans un échantillon biologique, comprenant la mise en contact de l'échantillon biologique avec un anticorps anti-CD79b suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou un immunoconjugué suivant l'une quelconque des revendications 9 à 11 dans des conditions permettant la liaison de l'anticorps anti-CD79b à CD79b, et la détection de la formation éventuelle d'un complexe entre l'anticorps anti-CD79b ou l'immunoconjugué et CD79b.