HK1158181B - Heteroaryl compounds and uses thereof - Google Patents

Claims (30)

1. Eine Verbindung der Formel I-a oder I-b: oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:

   Ring A ist Phenyl;

   Ring B ist Phenyl;

   R¹ ist eine reaktive Kopfgruppe ("warhead group") -L-Y, wobei L ist -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH₂N(CH₃)-, -NRC(O)CH=CHCH₂O-, -CH₂NRC(O)CH=CH-, -NRSO₂CH=CHCH₂-, -C(O)CH=C(CH₃)-, -C(O)CH=CHCH₂N(CH₃)-, -C(O)CH=CH-, -CH₂C(O)CH=CH-, -CH₂C(O)CH=C(CH₃)-, -CH₂CH₂C(O)CH=CH-, -CH₂CH₂C(O)CH=CHCH₂-, -CH₂CH₂C(O)CH=CHCH₂N(CH₃)-, -CH₂CH₂C(O)CH=C(CH₃)-, oder -CH(CH₃)OC(O)CH=CH-; und Y ist Wasserstoff oder C_1-6-Aliphat optional substituiert mit Oxo, Halogen, NO₂, oder CN;

   wobei die R-Gruppe von L ist H oder optional substituiertes C_1-6-Aliphat;

   wobei R¹ an ein anderes Atom gebunden ist als ein Atom benachbart zu einem Atom welches an W¹ in Formel I-b oder W² in Formel I-a gebunden ist;

   R^y ist Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF₃, C_1-4-Aliphat, C_1-4-Haloaliphat, -OR, -C(O)R, oder -C(O)N(R)₂;

   jede R-Gruppe ist unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine optional substituierte Gruppe ausgewählt aus C_1-6-Aliphat, Phenyl, einem 4-7 gliedrigen, heterozyklischen Ring mit 1-2 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder einem 5-6 gliedrigen monozyklischen Heteroarylring mit 1-4 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel;

   W¹ und W² sind jeweils unabhängig voneinander -NR²-;

   R² ist Wasserstoff, optional substituiertes C_1-6-Aliphat oder -C(O)R;

   m und p sind unabhängig voneinander 0-4; und

   R^x ist ausgewählt aus -R, Halogen, -OR, oder -O(CH₂)_qOR, wobei q ist 1-4;

   R^v ist ausgewählt aus -R, Halogen, -OR, -O(CH₂)_qOR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SO₂N(R)₂, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂,-NRSO₂R, oder -N(R)₂, wobei q ist 1-4.
2. Eine Verbindung der Formel I-a oder I-b: oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:

   Ring A ist Phenyl;

   Ring B ist Phenyl;

   R¹ ist eine reaktive Kopfgruppe ("warhead group") ausgewählt aus (a), (b) und (c), wobei R¹ an ein anderes Atom gebunden ist als ein Atom benachbart zu einem Atom welches an W¹ in Formel I-b oder W² in Formel I-a gebunden ist:

   (a) R¹ ist -L-Y, wobei:

   L ist eine bivalente C_2-8 geradkettige oder verzweigte, Kohlenwasserstoff-Kette wobei L mindestens eine Dreifachbindung hat und eine oder zwei zusätzliche Methyleneinheiten von L optional und unabhängig voneinander ersetzt sind durch -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO₂-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -OC(O)-, oder -C(O)O-,

   Y ist Wasserstoff, C_1-6-Aliphat optional substituiert mit Oxo, Halogen, NO₂ oder CN, oder ein 3-10 gliedriger monozyklischer oder bizyklischer, gesättigter, teilweise ungesättigter, oder Aryl- Ring mit 0-3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, und wobei dieser Ring substituiert ist mit 1-4 R^e-Gruppen; und

   jedes R^e unabhängig voneinander ausgewählt ist aus -Q-Z, Oxo, NO₂, Halogen, CN, einer Abgangsgruppe, wobei diese Abgangsgruppe ausgewählt ist aus Halogen, Alkoxy, Sulphonyloxy, optional substituiertem Alkylsulphonyloxy, optional substituiertem Alkenylsulfonyloxy, optional substituiertem Arylsulfonyloxy, Acyl, und Diazonium-Gruppen, insbesondere Chloro, lodo, Bromo, Fluoro, Acetoxy, Methanesulfonyloxy (Mesyloxy), Tosyloxy, Trifyloxy, Nitro-phenylsulfonyloxy (Nosyloxy) und Bromophenylsulfonyloxy (Brosyloxy), oder C_1-6-Aliphat optional substituiert mit Oxo, Halogen, NO₂, oder CN, wobei:

   Q ist eine kovalente Bindung oder eine bivalente C_1-6 gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte, Kohlenwasserstoff-Kette, wobei eine oder zwei Methyleneinheiten von Q optional und unabhängig voneinander ersetzt sind durch -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, oder -SO₂-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO₂-, oder -SO₂N(R)-; und

   Z ist Wasserstoff oder C_1-6-Aliphat optional substituiert mit Oxo, Halogen, NO₂ oder CN;

   oder

   (b) R¹ ist -L-Y, wobei:

   L ist eine kovalente Bindung, -C(O)-, -N(R)C(O)-, oder eine bivalente C_1-8 gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte, Kohlenwasserstoff-Kette; und

   Y ist ausgewählt ist aus: wobei jedes R^e unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Halogen; oder

   (c) R¹ ist ausgewählt aus:

   R^y is Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF₃, C_1-4-Aliphat, C_1-4-Haloaliphat, -OR, -C(O)R, oder -C(O)N(R)₂;

   jede R-Gruppe ist unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine optional substituierte Gruppe ausgewählt aus C_1-6-Aliphat, Phenyl, einem 4-7 gliedrigen heterozyklischen Ring mit 1-2 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder ein 5-6 gliedriger monozyklischer Heteroarylring mit 1-4 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel;

   W¹ und W² sind jeweils -NR²-;

   R² ist Wasserstoff, optional substituiertes C_1-6-Aliphat, oder -C(O)R;

   m und p sind unabhängig voneinander 0-4; und

   R^x und R^v sind unabhängig voneinander ausgewählt aus -R, Halogen, -OR,-O(CH₂)_qOR, wobei q ist 1-4.
3. Die Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Ring A ausgewählt ist aus: insbesondere wobei Ring A ausgewählt ist aus i, ii, iv, v, vi, vii, ix, xiv, xvi, lxiii, lxxi, und lxxxi.
4. Die Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Ring B ausgewählt ist aus: insbesondere wobei Ring B ausgewählt ist aus i, v, xi, xvii, xix, xx, xxv, xxvi, xxxiv, xxxv, xlvi, xlviii, l, lviii, lxiv, lxxviii, lxxxiii, lxxxvi, xciv, cii, ciii, civ, und cv.
5. Die Verbindung nach Anspruch 2, wobei R¹ ist -L-Y, wobei:

   L ist eine bivalente C_2-8 geradkettige oder verzweigte, Kohlenwasserstoff-Kette wobei L mindestens eine Dreifachbindung hat und eine oder zwei zusätzliche Methyleneinheiten von L optional und unabhängig voneinander ersetzt sind durch -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO₂-, -S-, -S(O)-, -SO₂-, -OC(O)-, oder -C(O)O-, und

   Y ist Wasserstoff oder C_1-6-Aliphat optional substituiert mit Oxo, Halogen, NO₂ oder CN,

   insbesondere wobei L ist -C≡C-, -NHC(O)C≡CCH₂CH₂-, -CH₂-C≡C-CH₂- oder -CH₂OC(=O)C≡C.
6. Die Verbindung nach Anspruch 2, wobei R¹ ist -L-Y, wobei L ist eine kovalente Bindung, -C(O)-, -N(R)C(O)- oder eine bivalente C_1-8 gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte, Kohlenwasserstoff-Kette; und Y ausgewählt ist aus: wobei jedes R^e unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Halogen.
7. Die Verbindung nach Anspruch 2, wobei R¹ ausgewählt ist aus:
8. Die Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Verbindung die Formel I-b hat: oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
9. Die Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 8, wobei R¹ ist
10. Die Verbindung nach einem der Ansprüche 1,2, 8 oder 9, wobei R² ist Wasserstoff.
11. Die Verbindung nach Anspruch 9, wobei mindestens ein R^x unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Methoxy, Methoxyethoxy, Fluoro und C_1-4 geradkettigem oder verzweigtem Alkyl.
12. Die Verbindung nach Anspruch 9, wobei m ist 1.
13. Die Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 8 oder 9, wobei R^y ist Halogen, vorzugsweise Fluor.
14. Eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
15. Die Verbindung nach Anspruch 14 mit der Struktur: oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
16. Die Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
17. Eine Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, und ein pharmazeutisch akzeptables Adjuvans, Träger oder Vehikel aufweist.
18. Die Zusammensetzung nach Anspruch 17 zur Verwendung in Kombination mit einem zusätzlichen therapeutischen Mittel, weiterhin bevorzugt, wobei das zusätzliche therapeutische Mittel ein chemotherapeutisches Mittel ist.
19. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung beim (a) Inhibieren der Aktivität von BTK oder einer Mutante davon in einem Patienten oder in einer biologischen Probe; vorzugsweise wobei die Aktivität des BTK oder einer Mutante davon irreversibel inhibiert wird, weiter bevorzugt, wobei die Aktivität des BTK oder einer Mutante davon irreversibel durch kovalentes Modifizieren von Cys 481 von BTK inhibiert wird; oder: zur Verwendung beim (b) Behandeln einer BTK-vermittelten Störung in einem Patienten, vorzugsweise wobei die Störung eine Autoimmunerkrankung ist, vorzugsweise wobei die Autoimmunkrankheit ausgewählt ist aus entzündliche Darmerkrankung, Arthritis, Lupus, rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Osteoarthritis, Still-Krankheit, juvenile Arthritis, Diabetes, Myasthenia gravis, Hashimoto-Thyreoiditis, Ord-Thyreoiditis, Morbus Basedow, Sjögren-Syndrom, Multiple Sklerose, Guillain-Barré-Syndrom, akute disseminierte Enzephalomyelitis, Addison-Krankheit, Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom, ankylosierende Spondylose, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, aplastische Anämie, Autoimmunhepatitis, Zöliakie, Goodpasture-Syndrom, idiopathische thrombozytopenische Purpura, Optikusneuritis, Sklerodermie, primäre biliäre Zirrhose, Reiter-Syndrom, Takayasu-Arteriitis, Arteriitis temporalis, warme autoimmune hämolytische Anämie, Wegener-Granulomatose, Psoriasis, Alopecia universalis, Behcet-Krankheit, chronische Müdigkeit, Dysautonomie, Endometriose, interstitielle Zystitis, Neuromyotonie, Sklerodermie oder Vulvodynie, eine hyperproliferative Erkrankung, eine immunologisch vermittelte Krankheit, vorzugsweise wobei die immunologisch vermittelte Krankheit ausgewählt ist aus der Abstoßung von transplantierten Organen oder Geweben und dem erworbenen Immundefektsyndrom (AIDS), einer Heteroimmunerkrankung, vorzugsweise wobei die Heteroimmunerkrankung ausgewählt ist aus Graft-versus-Host-Erkrankung, Transplantation, Transfusion, Anaphylaxie, Allergien, Typ-I-Überempfindlichkeit, allergischer Konjunktivitis, allergischer Rhinitis und atopischer Dermatitis, einer Entzündungskrankheit, vorzugsweise wobei die Entzündungskrankheit ausgewählt ist aus Asthma, Appendizitis, Blepharitis, Bronchiolitis, Bronchitis, Bursitis, Zervizitis, Cholangitis, Cholezystitis, Colitis, Konjunktivitis, Zystitis, Dakryoadenitis, Dermatitis, Dermatomyositis, Enzephalitis, Endokarditis, Endometritis, Enteritis, Enterokolitis, Epicondylitis, Epididymitis, Fasciitis, Fibrositis, Gastritis, Gastroenteritis, Hepatitis, Hidradenitis suppurativa, Laryngitis, Mastitis, Meningitis, Myelitis Myokarditis, Myositis, Nephritis, Oophoritis, Orchitis, Ostitis, Otitis, Pankreatitis, Parotitis, Perikarditis, Peritonitis, Pharyngitis, Pleuritis, Phlebitis, Pneumonitis, Pneumonie, Proktitis, Prostatitis, Pyelonephritis, Rhinitis, Salpingitis, Sinusitis, Stomatitis, Synovitis, Tendinitis, Tonsillitis, Uveitis, Vaginitis, Vaskulitis oder Vulvitis, einem Krebs, vorzugsweise wobei der Krebs ausgewählt ist aus einer B-Zell-Proliferationsstörung, z. B. diffuses großes B-Zell-Lymphom, follikuläres Lymphom, chronisches lymphozytisches Lymphom, chronische lymphozytische Leukämie, akute lymphozytische Leukämie, B-Zell-Prolymphozytenleukämie, lymphoplasmazytisches Lymphom / Waldenström-Makroglobulinämie, Milz-Randzonen-Lymphom, multiples Myelom, Non-Hodgkin-Lymphom, Hodgkin-Lymphom, Plasmazytom, extranodales Marginalzonen-B-Zell-Lymphom, Lymphknoten-Randzonen-B-Zell-Lymphom, Mantelzelllymphom, mediastinales (Thymus) großes B-Zell-Lymphom, intravaskuläres großes B-Zell-Lymphom, primäres Effusionslymphom, Burkitt-Lymphom / Leukämie, lymphomatoide Granulomatose oder Krebs der Mastzellen, eine Erkrankung der Knochen und der Gelenke, vorzugsweise wobei die Erkrankung der Knochen und der Gelenke ausgewählt ist aus rheumatoider Arthritis, seronegativen Spondyloarthropathien (einschließlich ankylosierender Spondylitis, psoriatischer Arthritis und Reiter-Krankheit), Behcet-Krankheit, Sjögren-Syndrom, systemische Sklerose, Osteoporose, Knochenkrebs und Knochenmetastasen, oder einer thromboembolische Störung, vorzugsweise wobei die thromboembolische Störung ausgewählt ist aus Myokardinfarkt, Angina pectoris, Reokklusion nach Angioplastie, Restenose nach Angioplastie, Reokklusion nach aortokoronarem Bypass, Restenose nach aortokoronarem Bypass, Schlaganfall, transitorische Ischämie, eine periphere arterielle Verschlusskrankheit, Lungenembolie, oder tiefe Venenthrombose, besonders bevorzugt, wobei die Störung ausgewählt ist aus rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, B-Zell chronischer lymphatischer Leukämie, akuter lymphozytischer Leukämie, Haarzellenleukämie, Non-Hodgkin-Lymphom, Hodgkin-Lymphom, multiples Myelom, Knochenkrebs, Knochenmetastasen, Osteoporose, Reizdarmsyndrom, Morbus Crohn, Lupus oder Störungen im Zusammenhang mit Nierentransplantation.
20. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung beim (a) Inhibieren der Aktivität von einer oder mehreren TEC-Kinasen oder einer Mutante davon in einem Patienten oder in einer biologischen Probe, vorzugsweise wobei die Aktivität der TEC-Kinase oder einer Mutante davon irreversibel inhibiert wird, weiterhin bevorzugt, wobei die TEC-Kinase ausgewählt ist aus einem oder mehreren von TEC, ITK oder BMX, weiterhin bevorzugt, wobei die Aktivität von einer oder mehreren TEC, ITK oder BMX irreversibel durch kovalentes Modifizieren von Cys 449 von TEC, Cys 442 von ITK oder Cys 496 von BMX inhibiert wird, oder: zur Verwendung beim (b) Behandeln einer TEC-Kinase-vermittelten Störung in einem Patienten, vorzugsweise wobei die Störung eine Autoimmunerkrankung, eine entzündliche Störung, eine proliferative Störung, eine hyperproliferative Erkrankung, eine immunologisch vermittelte Erkrankung, eine Erkrankung der Atemwege, eine Erkrankung der Knochen und der Gelenke, eine Hauterkrankung, eine gastrointestinale Störung, eine systemische Erkrankung oder eine Transplantatabstoßung ist.
21. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung beim (a) Inhibieren der Aktivität von einer oder mehreren von ErbB1, ErbB2, ErbB3 oder ErbB4, oder einer Mutante davon in einem Patienten oder in einer biologischen Probe, vorzugsweise wobei die Aktivität von einer oder mehreren von ErbB1, ErbB2 oder ErbB4, oder einer Mutante davon irreversibel inhibiert wird, weiterhin bevorzugt, wobei die Aktivität von einer oder mehreren von ErbB1, ErbB2 oder ErbB4, oder einer Mutante davon irreversibel durch kovalentes Modifizieren von Cys797 von ErbB1, Cys805 von ErbB2 oder Cys803 von ErbB4 inhibiert wird, oder: zur Verwendung beim (b) Behandeln einer ErbB1-, ErbB2-, ErbB3- oder ErbB4-vermittelten Störung in einem Patienten, vorzugsweise wobei die Störung ein Karzinom ist ausgewählt aus Brustkrebs, Glioblastom, Lungenkrebs, Kopf- und Halskrebs, Kolorektalkrebs, Blasenkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Plattenepithelkarzinom, Speicheldrüsenkarzinom, Ovarialkarzinom oder Pankreaskarzinom, weiter bevorzugt, wobei die Störung ausgewählt ist aus Neurofibromatose Typ I (NF1), Neurofibromatose Typ II (NF2), Schwannzellneoplasmen (z.B. MPNST's) oder einem Schwannom.
22. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung beim (a) Inhibieren der Aktivität von JAK3, oder einer Mutante davon in einem Patienten oder in einer biologischen Probe, vorzugsweise wobei die Aktivität von JAK3, oder einer Mutante davon irreversibel inhibiert wird, weiterhin bevorzugt, wobei die Aktivität von JAK3, oder einer Mutante davon irreversibel durch kovalentes Modifizieren von Cys 909 von JAK3 inhibiert wird, oder: zur Verwendung beim (b) Behandeln einer JAK3-vermittelten Störung in einem Patienten, vorzugsweise wobei die Störung ausgewählt ist aus einer Autoimmunkrankheit, einer entzündliche Störung, einer neurodegenerative Störung oder solider oder hämatologischer Malignität.
23. Eine Verbindung der Formel V-a oder V-b: wobei:

    Ring A ist Phenyl;

    Ring B ist Phenyl;

    R^1' ist eine bivalente reaktive Kopfgruppe ("warhead group") -L-Y-, wobei R^1' an ein anderes Atom gebunden ist als ein Atom benachbart zu einem Atom welches an W¹ in Formel V-b oder W² in Formel V-a gebunden ist:

    L ist eine kovalente Bindung oder eine bivalente C_1-8 geradkettige oder verzweigte, Kohlenwasserstoff-Kette, wobei L mindestens eine Doppelbindung hat und eine oder zwei zusätzliche Einheiten von L optional und unabhängig voneinander ersetzt sind durch Cyclopropylen, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO₂-, -SO₂N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, oder -C(=N₂)-;

    Y ist eine bivalente Gruppe ausgewählt aus C_1-6-Aliphat optional substituiert mit Oxo, Halogen, NO₂ oder CN, oder einem 3-10 gliedrigen monozyklischen oder bizyklischen, gesättigten, teilweise ungesättigten oder Aryl- Ring mit 0-3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, und wobei dieser Ring substituiert ist mit 1-4 R^e-Gruppen; und

    jedes R^e ist unabhängig voneinander ausgewählt aus -Q-Z, Oxo, NO₂, Halogen, CN, einer geeigneten Abgangsgruppe, oder einem C_1-6-Aliphat optional substituiert mit Oxo, Halogen, NO₂, oder CN, wobei:

    Q ist eine kovalente Bindung oder eine bivalente C_1-6 gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte, Kohlenwasserstoff-Kette, wobei eine oder zwei Methyleneinheiten von Q optional und unabhängig voneinander ersetzt sind durch -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-,-SO-, oder -SO₂-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO₂-, oder -SO₂N(R)-; und

    Z ist Wasserstoff oder C_1-6-Aliphat optional substituiert mit Oxo, Halogen, NO₂ oder CN;

    R^y ist Wasserstoff, Halogen, CN, CF₃, C_1-4-Aliphat, C_1-4-Haloaliphat, -OR, -C(O)R, oder -C(O)N(R)₂;

    jede R-Gruppe ist unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine optional substituierte Gruppe ausgewählt aus C_1-6-Aliphat, Phenyl, einem 4-7 gliedrigen heterozyklischen Ring mit 1-2 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder einem 5-6 gliedrigen monozyklischen Heteroarylring mit 1-4 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel;

    W¹ und W² sind jedes unabhängig voneinander eine kovalente Bindung oder eine bivalente C_1-3 Alkylenkette wobei eine Methyleneinheit von W¹ oder W² optional ersetzt ist durch -NR²-, -N(R²)C(O)-, -C(O)N(R²)-, -N(R²)SO₂-, -SO₂N(R²)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- oder -SO₂-;

    R² ist Wasserstoff, optional substituiertes C_1-6-Aliphat, oder -C(O)R;

    m und p sind unabhängig voneinander 0-4;

    R^x und R^v sind unabhängig voneinander ausgewählt aus -R, Halogen, -OR, -O(CH₂)_qOR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SO₂N(R)₂, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R, oder -N(R)₂, wobei q ist 1-4;

    T ist eine bivalente verbindende Gruppe ("tethering moiety") ausgewählt aus einer kovalenten Bindung, einem Polymer, einem wasserlöslichen Polymer, optional substituiertem Alkyl, optional substituiertem Heteroalkyl, optional substituiertem Heterocycloalkyl, optional substituiertem Cycloalkyl, optional substituiertem Heterozykloalkylalkyl, optional substituiertem Heterocycloalkylalkenyl, optional substituiertem Aryl, optional substituiertem Heteroaryl und optional substituiertem Heterozykloalkylalkenylalkyl; und

    R^t ist eine detektierbare Gruppe ("detectable moiety") ausgewählt aus einem Radioisotop, einem Biotin, einer fluoreszierende Markierung, ausgewählt aus Alexa Fluor-Farbstoffen (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 und Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, BODIPY -Farbstoffen (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), Carboxyrhodamin 6G, Carboxy-X-Rhodamin (ROX), Cascade Blau, Cascade Gelb, Coumarin 343, Cyaninfarbstoffen (Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), Dansyl, Dapoxyl, Dialkylaminocoumarin, 4',5'-Dichloro-2',7'-dimethoxy-fluorescein, DM-NERF, Eosin, Erythrosin, Fluorescein, FAM, Hydroxycoumarin, IRDyes (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, Lissamin Rhodamin B, Marina Blau, Methoxycoumarin, Naphthofluorescein, Oregon Grün 488, Oregon Grün 500, Oregon Grün 514, Pazifik Blau, PyMPO, Pyren, Rhodamin B, Rhodamin 6G, Rhodamin Grün, Rhodamin Rot, Rhodol Grün, 2',4',5',7'-Tetra-bromosulfonfluorescein, Tetramethyl-Rhodamin (TMR), Carboxytetramethylrhodamin (TAMRA), Texas Rot, Texas Rot-X, 5(6)-Carboxyfluorescein, 2,7-Dichlorofluorescein, N,N-Bis(2,4,6-trimethylphenyl)-3,4:9,10-perylenebis(dicarboximid), HPTS, Ethyl Eosin, DY-490XL MegaStokes, DY-485XL MegaStokes, Adirondack Grün 520, ATTO 465, ATTO 488, ATTO 495, YOYO-1,5-FAM, BCECF, Dichlorofluorescein, Rhodamin 110, Rhodamin 123, YO-PRO-1, SYTOX Grün, Natrium Grün, SYBR Grün I, Alexa Fluor 500, FITC, Fluo-3, Fluo-4, Fluoro-Emerald, YoYo-1 ssDNA, YoYo-1 dsDNA, YoYo-1, SYTO RNASelect, Diversa Grün-FP, Drachen Grün, EvaGrün, Surf Grün EX, Spektrum Grün, NeuroTrace 500525, NBD-X, MitoTracker Grün FM, LysoTracker Grün DND-26, CBQCA, PA-GFP (nach Aktivierung), WEGFP (nach Aktivierung), FIASH-CCXXCC, Azami Grün monomerisch, Azami Grün, grünes fluoreszierendes Protein (GFP), EGFP (Campbell Tsien 2003), EGFP (Patterson 2001), Kaede Grün, 7-Benzylamino-4-Nitrobenz-2-Oxa-1,3-Diazol, Bexl, Doxorubicin, Lumio Grün, und SuperGlo GFP, eine Massenmarkierung ("mass tag") ausgewählt aus N-[3-[4'-[(p-Methoxytetrafluorobenzyl)oxy]phenyl]-3-methylglyceronyl]isonipecotinsäure, 4'-[2,3,5,6-Tetrafluoro-4-(pentafluorophenoxyl)]methylacetophenon und ihre Derivate, Nucleotide, Dideoxynucleotide, Oligonucleotide, Oligopeptide, Oligosaccharide, organische Moleküle eines Massenbereiches von 100-2000 Dalton, stabile Isotope wie ¹³C, ²H, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁵N, ¹⁹F und ¹²⁷I, eine chemilumineszierende Gruppe ausgewählt aus luminol (5-Amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedion), und eine elektronendichte Gruppe, ausgewählt aus Ammoniummolybdat, Bismutsubnitrat, Cadmiumiodid, Carbohydrazid, Eisenchloridhexahydrat, Hexamethylentetramin, wasserfreies Indiumtrichlorid, Lanthannitrat, Bleiacetattrihydrat, Bleicitrattrihydrat, Bleinitrat, Periodsäure, Phosphormolybdänsäure, Phosphorwolframsäure, Kaliumferricyanid, Kaliumferrocyanid, Rutheniumrot, Silbernitrat, Silberproteinat (Ag Assay: 8.0-8.5%) "Strong", Silbertetraphenylporphin (S-TPPS), Natriumchloraurat, Natriumwolframat, Thalliumnitrat, Thiosemicarbazid (TSC), Uranylacetat, Uranylnitrat und Vanadylsulfat, oder

    eine Verbindung der Formel VI-a, VI-b, VII-A oder VII-b: wobei:

    Ring A ist Phenyl;

    Ring B ist Phenyl;

    R¹ ist eine reaktive Kopfgruppe ("warhead group") -L-Y, wobei R¹ an ein anderes Atom gebunden ist als ein Atom benachbart zu einem Atom welches an W¹ in Formel VI-b oder VII-b oder W² in Formel VI-a oder VII-a gebunden ist:

    L ist eine bivalente C_1-8 geradkettige oder verzweigte, Kohlenwasserstoff-Kette, wobei L mindestens eine Doppelbindung hat und eine oder zwei zusätzliche Einheiten von L optional und unabhängig voneinander ersetzt sind durch Cyclopropylen, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO₂-, -SO₂N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO₂-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- oder -C(=N₂)-;

    Y ist ausgewählt aus Wasserstoff, C_1-6-Aliphat optional substituiert mit Oxo, Halogen, NO₂ oder CN, oder einem 3-10 gliedrigen monozyklischen oder bizyklischen, gesättigten, teilweise ungesättigten oder Aryl- Ring mit 0-3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, und wobei dieser Ring substituiert ist mit 1-4 R^e-Gruppen; und

    jedes R^e unabhängig voneinander ausgewählt ist aus -Q-Z, Oxo, NO₂, Halogen, CN, einer geeigneten Abgangsgruppe, oder einem C_1-6-Aliphat optional substituiert mit Oxo, Halogen, NO₂ oder CN, wobei:

    Q ist eine kovalente Bindung oder eine bivalente C_1-6 gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte, Kohlenwasserstoff-Kette, wobei eine oder zwei Methyleneinheiten von Q optional und unabhängig voneinander ersetzt sind durch -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, oder -SO₂-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO₂-, oder -SO₂N(R)-; und

    Z ist Wasserstoff oder C_1-6-Aliphat optional substituiert mit Oxo, Halogen, NO₂ oder CN;

    R^y ist Wasserstoff, Halogen, CN, CF₃, C_1-4-Aliphat, C_1-4-Haloaliphat, -OR, -C(O)R, oder -C(O)N(R)₂;

    jede R-Gruppe ist unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine optional substituierte Gruppe ausgewählt aus C_1-6-Aliphat, Phenyl, einem 4-7 gliedrigen heterozyklischen Ring mit 1-2 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder einem 5-6 gliedrigen monozyklischen Heteroarylring mit 1-4 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel;

    W¹ und W² sind jedes unabhängig voneinander eine kovalente Bindung oder eine bivalente C_1-3-Alkylenkette wobei eine Methyleneinheit von W¹ oder W² optional ersetzt ist durch -NR²-, -N(R²)C(O)-, -C(O)N(R²)-, -N(R²)SO₂-, -SO₂N(R²)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO- oder -SO₂-;

    R² ist Wasserstoff, optional substituiertes C_1-6-Aliphat oder -C(O)R;

    m und p sind unabhängig voneinander 0-4;

    R^x und R^v sind unabhängig voneinander ausgewählt aus -R, Halogen, -OR, -O(CH₂)_qOR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SO₂N(R)₂, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)₂, -NRSO₂R oder -N(R)₂, wobei q ist 1-4;

    T ist eine bivalente verbindende Gruppe ("tethering moiety") ausgewählt aus einer kovalenten Bindung, einem Polymer, einem wasserlöslichen Polymer, optional substituiertem Alkyl, optional substituiertem Heteroalkyl, optional substituiertem Heterozykloalkyl, optional substituiertem Cycloalkyl, optional substituiertem Heterozykloalkylalkyl, optional substituiertem Heterozykloalkylalkenyl, optional substituiertem Aryl, optional substituiertem Heteroaryl und optional substituiertem Heterozykloalkylalkenylalkyl; und

    R^t ist eine detektierbare Gruppe ("detectable moiety") ausgewählt aus einem Radioisotop, einem Biotin, einer fluoreszierende Markierung, ausgewählt aus Alexa Fluor-Farbstoffen (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 and Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, BODIPY -Farbstoffen (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), Carboxyrhodamin 6G, Carboxy-X-Rhodamin (ROX), Cascade Blau, Cascade Gelb, Coumarin 343, Cyaninfarbstoffen (Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), Dansyl, Dapoxyl, Dialkylaminocoumarin, 4',5'-Dichloro-2',7'-dimethoxy-fluorescein, DM-NERF, Eosin, Erythrosin, Fluorescein, FAM, Hydroxycoumarin, IRDyes (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, Lissamin Rhodamin B, Marina Blau, Methoxycoumarin, Naphthofluorescein, Oregon Grün 488, Oregon Grün 500, Oregon Grün 514, Pazifik Blau, PyMPO, Pyren, Rhodamin B, Rhodamin 6G, Rhodamin Grün, Rhodamin Rot, Rhodol Grün, 2',4',5',7'-Tetra-bromosulfonfluorescein, Tetramethyl-rhodamin (TMR), Carboxytetramethylrhodamin (TAMRA), Texas Rot, Texas Rot-X, 5(6)-Carboxyfluorescein, 2,7-Dichlorofluorescein, N,N-Bis(2,4,6-trimethylphenyl)-3,4:9,10-perylenebis(dicarboximid), HPTS, Ethyl Eosin, DY-490XL MegaStokes, DY-485XL MegaStokes, Adirondack Grün 520, ATTO 465, ATTO 488, ATTO 495, YOYO-1,5-FAM, BCECF, Dichlorofluorescein, Rhodamin 110, Rhodamin 123, YO-PRO-1, SYTOX Grün, Natrium Grün, SYBR Grün I, Alexa Fluor 500, FITC, Fluo-3, Fluo-4, Fluoro-Emerald, YoYo-1 ssDNA, YoYo-1 dsDNA, YoYo-1, SYTO RNASelect, Diversa Grün-FP, Drachen Grün, EvaGrün, Surf Grün EX, Spektrum Grün, NeuroTrace 500525, NBD-X, MitoTracker Grün FM, LysoTracker Grün DND-26, CBQCA, PA-GFP (nach Aktivierung), WEGFP (nach Aktivierung), FIASH-CCXXCC, Azami Grün monomerisch, Azami Grün, grünes fluoreszierendes Protein (GFP), EGFP (Campbell Tsien 2003), EGFP (Patterson 2001), Kaede Grün, 7-Benzylamino-4-Nitrobenz-2-Oxa-1,3-Diazol, Bexl, Doxorubicin, Lumio Grün und SuperGlo GFP, eine Massenmarkierung ("mass tag") ausgewählt aus N-[3-[4'-[(p-Methoxytetrafluorobenzyl)oxy]phenyl]-3-methylglyceronyl]isonipecotinsäure, 4'-[2,3,5,6-Tetrafluoro-4-(pentafluorophenoxyl)]methylacetophenon und ihre Derivate, Nucleotide, Dideoxynucleotide, Oligonucleotide, Oligopeptide, Oligosaccharide, organische Moleküle eines Massenbereiches von 100-2000 Dalton, stabile Isotope wie ¹³C, ²H, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁵N, ¹⁹F, and ¹²⁷I, eine chemilumineszierende Gruppe ausgewählt aus luminol (5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione, und eine elektronendichte Gruppe, ausgewählt aus Ammoniummolybdat, Bismutsubnitrat, Cadmiumiodid, Carbohydrazid, Eisenchloridhexahydrat, Hexamethylentetramin, wasserfreies Indiumtrichlorid, Lanthannitrat, Bleiacetattrihydrat, Bleicitrattrihydrat, Bleinitrat, Periodsäure, Phosphormolybdänsäure, Phosphorwolframsäure, Kaliumferricyanid, Kaliumferrocyanid, Rutheniumrot, Silbernitrat, Silberproteinat (Ag Assay: 8.0-8.5%) "Strong", Silbertetraphenylporphin (S-TPPS), Natriumchloraurat, Natriumwolframat, Thalliumnitrat, Thiosemicarbazid (TSC), Uranylacetat, Uranylnitrat und Vanadylsulfat, vorzugsweise: wobei T ausgewählt ist aus: oder: wobei R^t ist:

    (a) Biotin oder (b) Biotinsulfoxid oder (c) ein Radioisotop; oder (d) eine fluoreszierende Markierung wie oben definiert.
24. Die Verbindung nach Anspruch 23 mit der Struktur: oder
25. Ein Verfahren zur Bestimmung der Besetzung einer Proteinkinase mit einer Sondenverbindung ("probe compound"), die Schritte aufweisend:

    (a) in-vitro-Kontaktieren eines oder mehrerer Gewebe, Zelltypen oder eines Lysats davon, erhalten von einem Patienten, dem mindestens eine Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 verabreicht wurde, mit einer Sondenverbindung nach Anspruch 23 oder Anspruch 24, um mindestens eine Proteinkinase, die in dem Gewebe, dem Zelltyp oder einem Lysat davon vorhanden ist, kovalent zu modifizieren; und

    (b) Messen der Menge dieser durch die Sondenverbindung kovalent modifizierten Proteinkinase, um die Besetzung dieser Proteinkinase durch die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zu bestimmen, verglichen mit der Besetzung dieser Proteinkinase durch die Sondenverbindung.
26. Die Verbindung nach einem der Ansprüche 1-4 und 7-15, oder die Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei die Verbindung nicht ist
27. Die Verbindung nach Anspruch 1, Anspruch 2 oder Anspruch 8, wobei Ring A ausgewählt ist aus:
28. Eine Verbindung der Formel IV-b: oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:

    R¹ ist eine reaktive Kopfgruppe ("warhead group") -L-Y, wobei R¹ ist in meta- oder para-Position des Phenylrings relativ zu dem Rest des Moleküls;

    L ist -NHC(O)CH=CH-; und

    Y ist Wasserstoff oder C_1-6-Aliphat optional substituiert mit Oxo, Halogen oder CN;

    R^y is Wasserstoff, Halogen, CN, CF₃, C_1-4-Aliphat oder C_1-4-Haloaliphat;

    W¹ ist -NR^2-;

    W² ist -NR²-;

    R² ist Wasserstoff oder optional substituiertes C_1-6-Aliphat;

    m und p sind unabhängig voneinander 0-4;

    jedes R^x und R^v sind unabhängig voneinander ausgewählt aus -R, Halogen, -OR, -CN, -NO₂, -SO₂R, -SO₂N(R)₂, -SOR, -C(O)R, -CO₂R, -C(O)N(R)₂, -NRC(O)R, -NRC(O)NR₂, -NRSO₂R oder -N(R)₂; und

    jede R-Gruppe ist unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine optional substituierte Gruppe ausgewählt aus C_1-6-Aliphat, Phenyl, einem 4-7 gliedrigen heterozyklischen Ring mit 1-2 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, oder ein 5-6 gliedriger monozyklischer Heteroarylring mit 1-4 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel.
29. Die Verbindung nach Anspruch 28, wobei Y ist Wasserstoff.
30. Die Verbindung nach Anspruch 28, wobei Y ist C_1-6-Aliphat.