HK1145085B - Bcr-complex-specific antibodies and methods of using same - Google Patents

Claims (21)

1. Polypeptid, das an humanen B-Zell-Rezeptor(BCR)-Komplex bindet, wobei das Polypeptid Folgendes umfasst:

   (I) die Aminosäuresequenz einer variablen Immunglobulin-Leichtkettenregion (V_L), bei der es sich um eine humanisierte Variante der variablen Leichtkettenregion eines nativen BCR-Komplex-Antikörpers (BCC V_L) handelt, wobei die Aminosäuresequenz der variablen Immunglobulin-Leichtkettenregion (V_L) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18 und SEQ ID NO: 20; und

   (II) die Aminosäuresequenz einer variablen Immunglobulin-Schwerkettenregion (V_H), bei der es sich um eine humanisierte Variante der variablen Schwerkettenregion eines nativen BCR-Komplex-Antikörpers (BCC V_H) handelt, wobei die Aminosäuresequenz der variablen Immunglobulin-Schwerkettenregion (V_H) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 30 und SEQ ID NO: 36.
2. Polypeptid nach Anspruch 1, wobei die Aminosäuresequenz der variablen Immunglobulin-Leichtkettenregion (V_L) SEQ ID NO: 12 ist.
3. Polypeptid nach Anspruch 1, wobei die Aminosäuresequenz der variablen Immunglobulin-Leichtkettenregion (V_L) SEQ ID NO: 14 ist.
4. Polypeptid nach Anspruch 1, wobei die Aminosäuresequenz der variablen Immunglobulin-Leichtkettenregion (V_L) SEQ ID NO: 16 ist.
5. Polypeptid nach Anspruch 1, wobei die Aminosäuresequenz der variablen Immunglobulin-Leichtkettenregion (V_L) SEQ ID NO: 18 ist.
6. Polypeptid nach Anspruch 1, wobei die Aminosäuresequenz der variablen Immunglobulin-Leichtkettenregion (V_L) SEQ ID NO: 20 ist.
7. Polypeptid nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Aminosäuresequenz der variablen Immunglobulin-Schwerkettenregion (V_H) SEQ ID NO: 26 ist.
8. Polypeptid nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Aminosäuresequenz der variablen Immunglobulin-Schwerkettenregion (V_H) SEQ ID NO: 28 ist.
9. Polypeptid nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Aminosäuresequenz der variablen Immunglobulin-Schwerkettenregion (V_H) SEQ ID NO: 30 ist.
10. Polypeptid nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Aminosäuresequenz der variablen Immunglobulin-Schwerkettenregion (V_H) SEQ ID NO: 36 ist.
11. Polypeptid nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polypeptid ein Einfachkettenantikörper oder ein Diabody ist.
12. Polypeptid nach einem der Ansprüche 1-11, wobei das Polypeptid eine Fc-Domänenvariante umfasst, die wenigstens eine Modifikation in der Fc-Domäne im Vergleich zu einer Wildtyp-Fc-Domäne aufweist.
13. Polypeptid nach Anspruch 12, wobei die Modifikation Folgendes umfasst:

    (A) wenigstens eine Substitution, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F243L, D270E, R292P, S298N, Y300L, V305I, A330V und P396L;

    (B) wenigstens zwei Substitutionen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F243L und P396L; F243L und R292P; und R292P und V305I;

    (C) wenigstens drei Substitutionen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F243L, R292P und Y300L; F243L, R292P und V305I; F243L, R292P und P396L; und R292P, V305I und P396L;

    (D) wenigstens vier Substitutionen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F243L, R292P, Y300L und P396L; und F243L, R292P, V305I und P396L; oder

    (E) wenigstens die Substitutionen F243L, R292P, Y300L, V305I und P396L.
14. Polypeptid nach Anspruch 13, wobei die Fc-Domänenvariante im Vergleich zu einer Wildtyp-Fc-Domäne eine veränderte Effektorfunktion aufweist, wobei die veränderte Effektorfunktion ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:

    (A) verstärkter antikörperabhängiger zellvermittelter Zytotoxizität (ADCC);

    (B) verstärkter komplementabhängiger Zytotoxizität (CDC);

    (C) erhöhter Bindung an einen aktivierenden FcγR im Vergleich zu einer Wildtyp-Fc-Domäne;

    (D) verringerter Bindung an FcγRIIB im Vergleich zu einer Wildtyp-Fc-Domäne; oder

    (E) erhöhter Bindung an FcγRIIB im Vergleich zu einer Wildtyp-Fc-Domäne.
15. Polypeptid nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Polypeptid ein F(ab')₂-Fragment, ein monoklonaler Antikörper, ein F(ab)-Fragment, ein Einfachkettenantikörper oder ein Diabody ist; optional wobei das Polypeptid funktional mit einem heterologen Polypeptid verbunden ist.
16. Polynukleotid, das für das Polypeptid nach einem der vorhergehenden Ansprüche codiert.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend das Polypeptid nach einem der Ansprüche 1-15 und einen pharmazeutisch unbedenklicher Träger.
18. Polypeptid nach einem der Ansprüche 1-15 für den Gebrauch beim Behandeln von Krebs oder von einer Autoimmun- oder einer vom Immunsystem vermittelten Entzündungskrankheit.
19. Polypeptid nach einem der Ansprüche 1-15 für den Gebrauch nach Anspruch 18, wobei der Gebrauch im Behandeln eines Krebses des blutbildenden Systems liegt.
20. Polypeptid nach einem der Ansprüche 1-15 für den Gebrauch nach Anspruch 18, wobei der Gebrauch im Behandeln einer Autoimmun- oder einer vom Immunsystem vermittelten Entzündungskrankheit liegt, vorzugsweise wobei die Autoimmun- oder die vom Immunsystem vermittelten Entzündungskrankheit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Morbus Crohn, multipler Sklerose, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, Typ-I-Diabetes, Vaskulitis; Asthma, Ekzem und atopischer Dermatitis, Fibrose, Transplantatabstoßung, Graft-versus-Host-Reaktion und entzündlicher Darmerkrankung.
21. Polypeptid nach einem der Ansprüche 1-15 für den Gebrauch nach einem der Ansprüche 18, 19 oder 20, wobei die Behandlung den Schritt des Verabreichens eines zweiten Wirkstoffs gleichzeitig mit dem Antikörper oder daran anschließend umfasst.