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HK1144070B - Peptide deformylase inhibitors - Google Patents

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Publication number
HK1144070B
HK1144070B HK10110601.8A HK10110601A HK1144070B HK 1144070 B HK1144070 B HK 1144070B HK 10110601 A HK10110601 A HK 10110601A HK 1144070 B HK1144070 B HK 1144070B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
fluoro
hydrazino
pyrimidinyl
cyclopentylmethyl
oxopropyl
Prior art date
Application number
HK10110601.8A
Other languages
English (en)
French (fr)
Chinese (zh)
Other versions
HK1144070A1 (zh
Inventor
Donghui Qin
Beth Norton
Xiangmin Liao
Andrew Nicholson Knox
Yuhong Fang
Jinhwa Lee
Jason Christopher Dreabit
Siegfried Benjamin Christensen, Iv
Andrew B. Benowitz
Kelly M. Aubart
Original Assignee
Glaxosmithkline Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxosmithkline Llc filed Critical Glaxosmithkline Llc
Priority claimed from PCT/US2008/082575 external-priority patent/WO2009061879A1/en
Publication of HK1144070A1 publication Critical patent/HK1144070A1/zh
Publication of HK1144070B publication Critical patent/HK1144070B/en

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Claims (16)

  1. Eine Verbindung gemäß Formel (I) : wobei:
    R1 gleich -(CH2)n-C3-C6-Cycloalkyl ist;
    R2 gleich C1-C3-Alkyl; Cyclopropyl, C1-C3-Alkoxy; C1-C3-Halogenalkyl; C1-C3-Sulfanyl; 5-gliedriges Heteroaryl; 5-gliedriges Heterocycloalkyl; Halogen; Hydroxymethyl; oder -NRaRb ist;
    R3 gleich -NR4R5 ist, wobei R4 und R5 mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, unter Bildung einer Heterocycloalkylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einer bis drei R6-Gruppen, aneinander gebunden sind;
    wobei jedes R6 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer bis drei R7-Gruppen; Hydroxy; C1-C3-Alkoxy, -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; Heterocycloalkyl; C3-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem -NRaRb oder Pyrrolidinyl; Oxo; Cyano; -NRaRb; Phenyl; Heteroaryl; und Halogen;
    wobei:
    jedes R7 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy; C1-C3-Alkoxy; Halogen; Phenyl; Cyano; -NRaRb; -C(0)NRaRb; -C(O)Rc; C3-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxy-, Heterocycloalkyl- oder -NRaRb-Gruppe; Heterocycloalkyl; und Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit einem Methyl, NRaRb oder Hydroxy;
    jedes Ra unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-C3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Hydroxy, Methoxy oder Dimethylamin;
    jedes Rb unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-C3-Alkyl;
    jedes Rc unabhängig ausgewählt ist aus C1-C3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Methoxy; Phenyl; Heterocycloalkyl; und Heteroaryl;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
    oder ein Salz davon.
  2. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass R1 gleich -(CH2)n-C3-C6-Cycloalkyl ist und n gleich 1 ist.
  3. Die Verbindung gemäß Anspruch 2 oder ein Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass R1 gleich -CH2-Cyclopentyl ist.
  4. Die Verbindung gemäß Anspruch 3 oder ein Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass R2 gleich C1-C3-Alkyl; C1-C3-Alkoxy; C1-C3-Halogenalkyl; C1-C3-Sulfanyl; oder Halogen ist.
  5. Die Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass R3, Azetidinyl; Pyrrolidinyl; Piperazinyl; Morpholinyl; 2,5-Dihydro-1H-pyrrolyl; Hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-(1H)-yl, Isoxazolidinyl; Hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-(1H)-yl; oder 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl ist, von denen jedes gegebenenfalls mit einer bis drei R6-Gruppen substituiert sein kann.
  6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich:
    ((2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-{2-[5-fluor-2-methyl-6-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]hydrazino}-3-oxopropyl)hydroxyformamid;
    [(2R)-3-{2-[6-(1-Azetidinyl)-2-ethyl-5-fluor-4-pyrimidinyl]hydrazino}-2-(cyclopentylmethyl)-3-oxopropyl]hydroxyformamid;
    [(2R)-3-{2-[6-(1-Azetidinyl)-5-fluor-2-(methylthio)-4-pyrimidinyl]hydrazino}-2-(cyclopentylmethyl)-3-oxopropyl]hydroxyformamid;
    [(2R)-3- {2-[2-Chlor-5-fluor-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-pyrimidinyl]hydrazino}-2-(cyclopentylmethyl)-3-oxopropyl]hydroxyformamid;
    [(2R)-3-{2-[6-(1-Azetidinyl)-5-fluor-2-methyl-4-pyrimidinyl]hydrazino}-2-(cyclopentylmethyl)-3-oxopropyl]hydroxyformamid;
    ((2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-{2-[5-fluor-2-methyl-6-(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]hydrazino}-3 -oxopropyl)hydroxyformamid;
    ((2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-{2-[6-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-5-fluor-2-methyl-4-pyrimidinyl]hydrazino}-3-oxopropyl)hydroxyformamid;
    ((2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-{2-[5-fluor-2-methyl-6-(1,3-thiazolidin-3-yl)-4-pyrimidinyl]hydrazino}-3oxopropyl)hydroxyformamid;
    [(2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-(2-{5-fluor-2-methyl-6-[3-(methyloxy)-1-azetidinyl]-4-pyrimidinyl}hydrazino)-3-oxopropyl]hydroxyformamid;
    [[(2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-(2-{5-fluor-2-methyl-6-[(3R)-3-(methyloxy)-1-pyrrolidinyl]-4-pyrimidinyl} hydrazino)-3-oxopropyl] hydroxyformamid;
    [(2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-(2-{5-fluor-2-methyl-6-[(3S)-3-(methyloxy)-1-pyrrolidinyl]-4-pyrimidinyl} hydrazino)-3-oxopropyl] hydroxyformamid;
    [(2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-(2-{5-fluor-6-[(2S)-2-(hydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl}hydrazino)-3-oxopropyl]hydroxyformamid;
    [(2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-(2-{5-fluor-6-[(3R)-3-(hydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl}hydrazino)-3-oxopropyl]hydroxyformamid;
    [(2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-(2-{5-fluor-6-[(3S)-3-(hydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl}hydrazino)-3-oxopropyl]hydroxyformamid;
    [(2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-(2-{5-fluor-6-[(9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-yl]-2-methyl-4-pyrimidinyl}hydrazino)-3-oxopropyl]-hydroxyformamid;
    ((2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-{2-[2-ethyl-5-fluor-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-pyrimidinyl]hydrazino}-3-oxopropyl)hydroxyformamid;
    N-[(2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-{2-[2-ethyl-5-fluor-6-(2-isoxazolidinyl)-4-pyrimidinyl]hydrazino}-3-oxopropyl]-N-hydroxyformamid;
    N-[(2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-(2-{6-[(3R)-3-(dimethylamino)-1-pyrrolidinyl]-2-ethyl-5-fluor-4-pyrimidinyl}hydrazino)-3-oxopropyl]-N-hydroxyformamid;
    N-[(2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-(2-{6-[(3S)-3-(dimethylamino)-1-pyrrolidinyl]-2-ethyl-5-fluor-4-pyrimidinyl}hydrazino)-3-oxopropyl]-N-hydroxyformamid;
    N-[(2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-(2-{2-ethyl-5-fluor-6-[(3S)-3-hydroxy-1-pyrrolidinyl]-4-pyrimidinyl}hydrazino)-3-oxopropyl]-N-hydroxyformamid;
    N-[(2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-(2-{2-ethyl-5-fluor-6-[(3R)-3-hydroxy-1-pyrrolidinyl]-4-pyrimidinyl}hydrazino)-3-oxopropyl]-N-hydroxyformamid;
    N-[(2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-{2-[2-ethyl-6-(4-ethyl-1-piperazinyl)-5-fluor-4-pyrimidinyl]hydrazino}-3-oxopropyl]-N-hydroxyformamid;
    N-[(2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-(2-{2-ethyl-5-fluor-6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-4-pyrimidinyl}hydrazino)-3-oxopropyl]-N-hydroxyformamid;
    N-[(2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-(2-{2-ethyl-5-fluor-6-[4-(1-methylethyl)-1-piperazinyl]-4-pyrimidinyl}hydrazino)-3-oxopropyl]-N-hydroxyformamid;
    N-[(2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-(2-{6-[(3S)-3,4-dimethyl-1-piperazinyl]-2-ethyl-5-fluor-4-pyrimidinyl}hydrazino)-3-oxopropyl]-N-hydroxyformamid;
    N-[(2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-(2-{6-[(3R)-3,4-dimethyl-1-piperazinyl]-2-ethyl-5-fluor-4-pyrimidinyl}hydrazino)-3-oxopropyl]-N-hydroxyformamid;
    ((2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-{2-[5-fluor-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-(methylthio)-4-pyrimidinyl]hydrazino}-3-oxopropyl)hydroxyformamid;
    ((2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-{2-[5-fluor-6-[(3S)-3-hydroxy-1-pyrrolidinyl]-2-(methylthio)-4-pyrimidinyl]hydrazino}-3-oxopropyl)hydroxyformamid;
    ((2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-{2-[5-fluor-6-[(3R)-3-hydroxy-1-pyrrolidinyl]-2-(methylthio)-4-pyrimidinyl]hydrazino}-3-oxopropyl)hydroxyformamid;
    ((2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-{2-[6-[(3R)-3-(dimethylamino)-1-pyrrolidinyl]-5-fluor-2-(methylthio)-4-pyrimidinyl]hydrazino}-3-oxopropyl)hydroxyformamid;
    ((2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-{2-[6-(4-ethyl-1-piperazinyl)-5-fluor-2-(methylthio)-4-pyrimidinyl]hydrazino}-3-oxopropyl)hydroxyformamid;
    [(2R)-3-{2-[2-Chlor-5-fluor-6-(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]hydrazino}-2-(cyclopentylmethyl)-3-oxopropyl]hydroxyformamid;
    [(2R)-3-{2-[6-(1-Azetidinyl)-2-chlor-5-fluor-4-pyrimidinyl]hydrazino}-2-(cyclopentylmethyl)-3-oxopropyl]hydroxyformamid;
    [(2R)-3-{2-[2-Chlor-6-(4-ethyl-1-piperazinyl)-5-fluor-4-pyrimidinyl]hydrazino}-2-(cyclopentylmethyl)-3-oxopropyl]hydroxyformamid;
    [(2R)-3-(2-{2-Chlor-5-fluor-6-[3-(methyloxy)-1-azetidinyl]-4-pyrimidinyl}hydrazino)-2-(cyclopentylmethyl)-3-oxopropyl]hydroxyformamid;
    [(2R)-3-(2-{2-Chlor-5-fluor-6-[(8aS)-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2(1H)-yl]-4-pyrimidinyl}hydrazino)-2-(cyclopentylmethyl)-3-oxopropyl]hydroxyformamid;
    [(2R)-3-(2-{2-Chlor-5-fluor-6-[(1S,4S)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-pyrimidinyl}hydrazino)-2-(cyclopentylmethyl)-3-oxopropyl]hydroxyformamid;
    [(2R)-3-(2-{2-Chlor-6-[(3S)-3,4-dimethyl-1-piperazinyl]-5-fluor-4-pyrimidinyl}hydrazino)-2-(cyclopentylmethyl)-3-oxopropyl]hydroxyformamid;
    [(2R)-3-(2-{2-Chlor-6-[(3R)-3,4-dimethyl-1-piperazinyl]-5-fluor-4-pyrimidinyl}hydrazino)-2-(cyclopentylmethyl)-3-oxopropyl]hydroxyformamid;
    [(2R)-3-(2-{2-Chlor-6-[(2S)-2,4-dimethyl-1-piperazinyl]-5-fluor-4-pyrimidinyl}hydrazino)-2-(cyclopentylmethyl)-3-oxopropyl]hydroxyformamid;
    [(2R)-3-(2-{2-Chlor-6-[(2R)-2,4-dimethyl-1-piperazinyl]-5-fluor-4-pyrimidinyl}hydrazino)-2-(cyclopentylmethyl)-3-oxopropyl]hydroxyformamid; und
    [(2R)-3-(2-{2-Chlor-5-fluor-6-[(9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-yl]-4-pyrimidinyl}hydrazino)-2-(cyclopentylmethyl)-3-oxopropyl]hydroxyformamid; oder ein Salz davon.
  7. Das Salz der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, das ein pharmazeutisch verträgliches Salz ist.
  8. Ein Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
  9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich [(2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-(2-{5-fluor-6-[(9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-yl]-2-methyl-4-pyrimidinyl}-hydrazino)-3-oxopropyl]hydroxyformamid der Formel oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine polymorphe Form, Form 1, von [(2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-(2-{5-fluor-6-[(9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-yl]-2-methyl-4-pyrimidinyl}hydrazino)-3-oxopropyl]hydroxyformamid ist, wobei die polymorphe Form durch ein Röntgenbeugungsmuster, umfassend Peaks, ausgedrückt in 2-Theta-Winkeln, bei vier oder mehr Positionen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4,1+/-0,1, 6,1+/-0,1, 6,9+/-0,1, 8,1+/- 0,1, 9,5+/-0,1, 11,2+/-0,1, 12,9+/-0,1, 13,8+/- 0,1, 15,6+/- 0,1 und 18,3 +/- 0,1 Grad, gekennzeichnet ist.
  11. Eine Verbindung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine polymorphe Form, Form 2, von [(2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-(2-{5-fluor-6-[(9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-yl]-2-methyl-4-pyrimidinyl}hydrazino)-3-oxopropyl]hydroxyformamid ist, wobei die polymorphe Form durch ein Röntgenbeugungsmuster, umfassend Peaks, ausgedrückt in 2-Theta-Winkeln, bei vier oder mehr Positionen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 7,8 +/- 0,1°, 9,5 +/- 0,1 °, 12,3 +/- 0,1°, 13,2 +/- 0,1°, 15,6 +/- 0,1°, 18,3 +/- 0,1°, 19,0 +/- 0,1°, 20,6 +/- 0,1°, 21,4 +/- 0,1° und 26,7 +/- 0,1 °, gekennzeichnet ist.
  12. Eine Verbindung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine polymorphe Form, Form 3, von [(2R)-2-(Cyclopentylmethyl)-3-(2-{5-fluor-6-[(9aS)-hexahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-yl]-2-methyl-4-pyrimidinyl}hydrazino)-3-oxopropyl]hydroxyformamid ist, wobei die polymorphe Form durch ein Röntgenbeugungsmuster, umfassend Peaks, ausgedrückt in 2-Theta-Winkeln, bei vier oder mehr Positionen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 6,1 +/- 0,1 °, 7,5 +/- 0,1 °, 8,2 +/- 0,1°, 9,1 +/- 0,1 °, 12,0 +/- 0,1 °, 12,8 +/- 0,1 °, 13,4 +/- 0,1 °, 16,0 +/- 0,1°, 23,3 +/-0,1°, und 27,6 +/- 0,1°, gekennzeichnet ist.
  13. Eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung in der Therapie.
  14. Eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung einer bakteriellen Infektion.
  15. Eine Verbindung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die bakterielle Infektion durch Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella, Haemophilus, Neisseria, Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Propionibacterium oder Peptostreptococcus verursacht wird.
  16. Eine Verbindung gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die bakterielle Infektion eine Ohrinfektion, Sinusitis, Infektion der oberen Atemwege, Infektion der unteren Atemwege, Genitalinfektion, Haut- und Weichgewebeinfektion oder bakterielle Endokarditis ist.
HK10110601.8A 2007-11-09 2008-11-06 Peptide deformylase inhibitors HK1144070B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98663107P 2007-11-09 2007-11-09
US60/986,631 2007-11-09
PCT/US2008/082575 WO2009061879A1 (en) 2007-11-09 2008-11-06 Peptide deformylase inhibitors

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Publication Number Publication Date
HK1144070A1 HK1144070A1 (zh) 2011-01-28
HK1144070B true HK1144070B (en) 2016-07-08

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