HK1038565B

HK1038565B - 4,5-dihydro-isoxazole derivatives and their pharmaceutical use

Info

Publication number: HK1038565B
Application number: HK02100274.5A
Authority: HK
Inventors: Jean Edgard Freyne Eddy; Ignacio Andres-Gil Jose; Dirk Deroose Frederik; Petrus Franciscus Maria Petit Davy; Encarnacion Matesanz-Ballesteros Maria; Maria Alvarez Escobar Rosa
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date: 1998-10-09
Filing date: 1999-10-07
Publication date: 2004-06-18

Claims

Composé de formule
dans laquelle m, n et p valent chacun indépendamment 0 ou 1 et q vaut 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 ;

* indique un atome de carbone asymétrique qui peut être R ou S ;

-A¹=A²-A³=A⁴- est un radical bivalent de formules -N=CH-CH=CH- (a-1) -CH=N-CH=CH- (a-2) -CH=CH-CH=N- (a-3) -CH=CH-N=N- (a-4) -N=CH-N=CH- (a-5) -N=CH-CH=N- (a-6) -CH=CH-CH=CH- (a-7);

B est un radical bivalent de formules

D est Ar¹ ou Het¹ ;

Q est une liaison covalente directe ou un radical bivalent de formules
dans lesquelles X₁ et X₂ sont chacun indépendamment S ou O, t vaut 0, 1 ou 2 ; X₃ est indépendamment S, O ou NR²⁶ ; X₄ et X₅ sont chacun indépendamment N ou CH ;
L est Ar¹ ou Het¹ ;

R¹ est choisi parmi un hydrogène, un halogéno, un hydroxy, un alkyle en C_(1-6), un alcényle en C_(2-6), un alcynyle en C_(2-6), un cycloalkyle en C_(3-6), un cycloalcényle en C_(3-6), un alkyloxy en C_(1-6), un C_(3-6)-cycloalkyl-C_(1-6)-alkyle, un cycloalkyloxy en C_(3-6), un halogéno-C_(1-6)-alkyle, un cyano, une guanidine, un nitro et NR¹⁷R¹⁸ ;

R² et R³ sont chacun choisis indépendamment parmi un hydrogène, un halogéno, un alkyloxy en C_(1-6) et un alkyle en C_(1-6), où le fragment alkyle peut éventuellement être substitué par un ou plusieurs hydroxy [par exemple 1, 2 ou 3] ;

R⁴ est choisi parmi un hydrogène, un alkyle en C_(1-6), un alcényle en C_(2-6), un alcynyle en C_(2-6), un cycloalkyle en C_(3-6) et un cycloalcényle en C_(3-6) ;

R⁵, R⁶, R⁹ et R¹⁰ sont chacun choisis indépendamment parmi un hydrogène, un hydroxy, un halogéno, un alkyle en C_(1-6), [où le fragment alkyle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un hydroxy, un halogéno, un alkyloxy en C_(1-6), NR¹⁷R¹⁸, (SO₂)R¹⁶, (C=O)R¹⁶, Ar¹ et Het¹], un alcényle en C_(2-6), un alcynyle en C_(2-6), un cycloalkyle en C_(3-6), un cycloalcényle en C_(3-6), un alkyloxy en C_(1-6) [où les fragments alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle et alkyloxy peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un hydroxy, un halogéno, un alkyloxy en C_(1-6), (=O), NR¹⁷R¹⁸, (SO₂)R¹⁶, (C=O)R¹⁶, Ar¹ et Het¹], un cyano, (C=O)R²⁵, (C=O)OR¹⁶, (SO₂)R¹⁶, un aminocarbonyloxy, un amino-C_(1-6)-alkyle, NR¹⁷R¹⁸, N₃, Ar¹ et Het¹ ;
ou
R⁵ et R⁶ ou R⁹ et R¹⁰, conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un Het¹ ou un radical carbocyclique en C_(2-14) éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 substituants choisis indépendamment parmi un halogéno, un hydroxy, un alkyle en C_(1-6), un alcényle en C_(2-6), un alcynyle en C_(2-6), un cycloalkyle en C_(3-6), un cycloalcényle en C_(3-6), un alkyloxy en C_(1-6) [où les fragments alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle et alkyloxy peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un hydroxy, un halogéno, un alkyloxy en C_(1-6), NR²³R²⁴, (C=O)R²², un aryle en C_(6-14) et un hétérocycle en C_(1-14)], un cyano, (=O), (=NH), (C=O)R²², (SO₂)R²², NH(C=O)R²², NR²³R²⁴, un aryle en C_(6-14), un C_(6-14)-arylthio, un aryloxy en C_(6-14) [où le fragment aryloxy peut éventuellement être substitué par un halogéno] et un hétérocycle en C_(1-14) ;

R⁷ et R⁸ sont chacun choisis indépendamment parmi un hydrogène, un hydroxy, un alkyle en C_(1-6), un alcényle en C_(2-6), un alcynyle en C_(2-6), un cycloalkyle en C_(3-6), un cycloalcényle en C_(3-6), un hydroxy-C_(1-6)-alkyle et un alkyloxy en C_(1-6) ;

R¹¹ est choisi parmi un hydrogène, un hydroxy et un alkyloxy en C_(1-6) [où le fragment alkyloxy peut être éventuellement substitué par (C=O)R¹⁶] ;

R¹² est choisi parmi un hydrogène et un hydroxy ;

R¹³ est choisi parmi un hydrogène, un hydroxy, un halogéno, un alkyle en C_(1-6), un alcényle en C_(2-6), un alcynyle en C_(2-6), un cycloalkyle en C_(3-6), un cycloalcényle en C_(3-6), un alkyloxy en C_(1-6) [où les fragments alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle et alkyloxy peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un hydroxy, un halogéno, (=O), NR¹⁷R¹⁸, (SO₂)R¹⁶, (C=O)R¹⁶, Ar¹ et Het¹], un aminocarbonyloxy, un amino-C_(1-6)-alkyle, NR¹⁷R¹⁸, N₃, Ar¹ et Het¹ ;

R¹⁴ et R¹⁵ sont chacun choisis indépendamment parmi un hydrogène, un alkyle en C_(1-6), un alcényle en C_(2-6), un alcynyle en C_(2-6), un cycloalkyle en C_(3-6), un cycloalcényle en C_(3-6), un alkyloxy en C_(1-6) [où les fragments alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle et alkyloxy peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un hydroxy, un cycloalkyle en C_(3-6), un alkyloxy en C_(1-6), un cyano, (C=O)R¹⁶, Ar¹ et Het¹], un C_(6-14)-aryl-C_(1-6)-alkyle, (C=O)R¹⁶, (C=O)OR¹⁶, (C=S)R¹⁶, (SO₂)R¹⁶, Ar¹ et Het¹;
ou
R¹⁴ et R¹⁵, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle en C_(1-14) éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 substituants choisis indépendamment parmi un halogéno, un hydroxy, un alkyle en C_(1-6), un alcényle en C_(2-6), un alcynyle en C_(2-6), un cycloalkyle en C_(3-6), un cycloalcényle en C_(3-6) et un alkyloxy en C_(1-6) [où les fragments alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle et alkyloxy peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un halogéno, un alkyloxy en C_(1-6), (C=O)R¹⁶, Ar¹ et Het¹], un C_(6-14)-arylthio, un aryloxy en C_(6-14), un cyano, (C=O)R¹⁶, (C=O)OR¹⁶, (SO₂)R¹⁶, NR¹⁷R¹⁸, Ar¹ et Het¹ ;

R¹⁶ est choisi parmi un hydrogène, un hydroxy, un alkyle en C_(1-6), un alcényle en C_(2-6), un alcynyle en C_(2-6), un cycloalkyle en C_(3-6), un cycloalcényle en C_(3-6), un alkyloxy en C_(1-6) [où les fragments alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle et alkyloxy peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un halogéno, un C_(1-6)-alkyloxycarbonyle, N¹⁷R¹⁸, Ar¹ et Het¹], NR¹⁷R¹⁸, un aryloxy en C_(6-14), Ar¹ ou Het¹ ;

R¹⁷ et R¹⁸ sont chacun choisis indépendamment parmi un hydrogène, un hydroxy, un alkyle en C_(1-6), un alcényle en C_(2-6), un alcynyle en C_(2-6), un cycloalkyle en C_(3-6), un cycloalcényle en C_(3-6), un alkyloxy en C_(1-6) [où les fragments alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle et alkyloxy peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un hydroxy, un cycloalkyle en C_(3-6), un alkyloxy en C_(1-6), (C=O)R¹⁹, Ar¹ et Het¹], (C=O) R¹⁹, (SO₂)R¹⁹, Ar¹ et Het¹ ;
ou
R¹⁷ et R¹⁸, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle en C_(1-14) éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 substituants choisis indépendamment parmi un hydroxy, un alkyle en C_(1-6), un alcényle en C_(2-6), un alcynyle en C_(2-6), un cycloalkyle en C_(3-6), un cycloalcényle en C_(3-6), un alkyloxy en C_(1-6) [où les fragments alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle et alkyloxy peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un hydroxy, un alkyloxy en C_(1-6), (C=O)R¹⁹, Ar¹ et Het¹], NR²⁰R²¹, (C=O)R¹⁹, (=NH), S-Ar¹, Ar¹ et Het¹ ;

R¹⁹ est choisi parmi un alkyle en C_(1-6), un alcényle en C_(2-6), un alcynyle en C_(2-6), un cycloalkyle en C_(3-6), un cycloalcényle en C_(3-6), un alkyloxy en C_(1-6) [où les fragments alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle et alkyloxy peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un halogéno, (C=O)R²², NR²⁰R²¹, Ar¹ et Het¹], un phényloxy, NR²⁰R²¹, Ar¹ et Het¹ ;

R²⁰ est choisi parmi un hydrogène, un alkyle en C_(1-6), un alcényle en C_(2-6), un alcynyle en C_(2-6), un cycloalkyle en C_(3-6), un cycloalcényle en C_(3-6), NH(C=O)R²² et un alkyloxy en C_(1-6) ;

R²¹ est choisi parmi un hydrogène, un alkyle en C_(1-6), un alcényle en C_(2-6), un alcynyle en C_(2-6), un cycloalkyle en C_(3-6), un cycloalcényle en C_(3-6), un alkyloxy en C_(1-6), un C_(1-6)-alkyloxycarbonyle, Ar¹ et Het¹ ;

Ar¹ est un aryle en C_(6-14) (ou un arylidène en C_(6-14) lorsque D est Ar¹) éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un halogéno, un hydroxy, un alkyle en C_(1-6), un alcényle en C_(2-6), un alcynyle en C_(2-6), un cycloalkyle en C_(3-6), un cycloalcényle en C_(3-6), un alkyloxy en C_(1-6) [où les fragments alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle et alkyloxy peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un hydroxy, un halogéno, un alkyloxy en C_(1-6), NR²³R²⁴, (C=O)R²², un aryle en C_(6-14) et un hétérocycle en C_(1-14)], un cyano, (=O), (=NH), (C=O)R²², (SO₂)R²², NH(C=O)R²², NR²³R²⁴, un aryle en C_(6-14), un C_(6-14)-arylthio, un aryloxy en C_(6-14) [où le fragment aryloxy peut être éventuellement substitué par un halogéno] et un hétérocycle en C_(1-14) ;

Het¹ est un hétérocycle en C_(1-14) (ou un hétérocyclidène en C_(1-14) lorsque D est Het¹) éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un halogéno, un hydroxy, un alkyle en C_(1-6), un alcényle en C_(2-6), un alcynyle en C_(2-6), un cycloalkyle en C_(3-6), un cycloalcényle en C_(3-6), un alkyloxy en C_(1-6) [où les fragments alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle et alkyloxy peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un hydroxy, un halogéno, un alkyloxy en C_(1-6), NR²³R²⁴, (C=O)R²², un aryle en C_(6-14) et un hétérocycle en C_(1-14)], un cyano, (=O), (=NH) , (C=O)R²², (SO₂)R²², NH(C=O)R²², NR²³R²⁴, un aryle en C_(6-14), un C_(6-14)-arylthio, un aryloxy en C_(6-14) [où le fragment aryloxy peut éventuellement être substitué par un halogéno] et un hétérocycle en C_(1-14) ;

R²² est choisi parmi un hydrogène, un hydroxy, un alkyle en C_(1-6), un alkyloxy en C_(1-6), un halogéno-C_(1-6)-alkyle, NR²³R²⁴ et
R²³ et R²⁴ sont chacun choisis indépendamment parmi un hydrogène, un alkyle en C_(1-6) et ;

R²⁵ est choisi parmi un hydrogène, un hydroxy, un alkyle en C_(1-6), un alcényle en C_(2-6), un alcynyle en C_(2-6), un cycloalkyle en C_(3-6), un cycloalcényle en C_(3-6), un alkyloxy en C_(1-6) [où les fragments alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle et alkyloxy peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un halogéno, un C_(1-6)-alkyloxycarbonyle, NR¹⁷R¹⁸, Ar¹ et Het¹], un aryloxy en C_(6-14), Ar¹ et Het¹ ;

R²⁶ est choisi parmi un hydrogène, un alkyle en C_(1-6) et un phényle ;
ou un N-oxyde, un sel d'addition, une amine quaternaire ou une forme stéréochimiquement isomère de celui-ci.
Composé selon la revendication 1, dans lequel Q est un radical bivalent de formules (c-1), (c-2), (c-3), (c-4), (c-5), (c-6), (c-7), (c-8), (c-9), (c-10), (c-11) ou (c-12).
Composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel B est un groupe de formule (b-2).
Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel -A¹=A²-A³=A⁴- est un radical de formule (a-1).
Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel les groupes R¹, R², R³ et R⁴ sont chacun un hydrogène.
Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel m et n valent 0 et p vaut 0 ou 1.
Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel D est un fragment phénylidène, éventuellement substitué par un halogéno ou un pyridinylidène.
Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel L est un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un halogéno, un alkyloxy en C_(1-3), un alkyle en C_(1-3) (où le fragment alkyle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants halogéno), NR²³R²⁴ (où R²³ et R²⁴ sont chacun choisis indépendamment parmi un hydrogène et un alkyle en C_(1-3)), (C=O)R²² (où R²² est NR²³R²⁴ (où R²³ et R²⁴ sont choisis indépendamment parmi un hydrogène et un alkyle en C_(1-3))), (SO₂)R²² (où R²² est un alkyle en C_(1-3) (où le fragment alkyle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs halogéno)), et NH(C=O)R²² (dans lequel R²² est ou un naphtalényle] ou Het¹ [où Het¹ est choisi parmi un pyridinyle, un furanyle, un thiophényle, un benzodioxolanyle, un quinoléinyle et un 1,3,4H-isochinoléinyle (où le fragment 1,3,4H-isoquinoléinyle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyloxy en C_(1-3))].
Composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel Q est un radical bivalent de formules (c-1), (c-2), (c-3), (c-4), (c-5), (c-6), (c-7), (c-8), (c-9) ou (c-10).
Composé selon la revendication 1 ou 3, dans lequel
B est un groupe de formule (b-2) ;

-A¹=A²-A³=A⁴- est un radical de formule (a-1) ;

les groupes R¹, R², R³ et R⁴ sont un hydrogène ;

m et n valent 0 et p vaut 0 ou 1 ;

D est un phénylidène (où le fragment phénylidène peut être éventuellement substitué par un halogéno) ;

L est un phényle [où le fragment phényle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un halogéno, un alkyloxy en C_(1-3), un alkyle en C_(1-3), (SO₂)R²² (où R²² est un alkyle en C_(1-3) (où le fragment alkyle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs halogèno), R²² est un trifluorométhyle), NH(C=O)R²² (dans lequel R²² est et Het¹ [où Het¹ est un pyridinyle ou un quinoléinyle] ;

Q est un radical bivalent de formules (c-1), (c-3), (c-4), (c-5), (c-7) ou (c-10).
Composé selon les revendications 1 à 4, choisi parmi
le N-(4-benzoylphényl)-4,5-dihydro-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolecarboxamide ;

le (B)-N-(4-benzoylphényl)-4,5-dihydro-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolecarboxamide ;

le (E)-4,5-dihydro-N-[4-[(hydroxyimino)phénylméthyl]phényl]-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolecarboxamide ;

le 4,5-dihydro-N-(4-(hydroxyphénylméthyl)phényl]-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolecarboxamide ;

le [5S(B)]-4,5-dihydro-N-(4-(hydroxyphénylméthyl)-phényl]-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolecarboxamide ;

le 4,5-dihydro-N-[4-(phénylméthyl)phényl]-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolecarboxamide ;

le N-[4-(aminophénylméthyl)phényl]-4,5-dihydro-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolecarboxamide ;

le [5S(A)]-N-[4-(aminophénylméthyl)phényl-4,5-dihydro-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolecarboxamide ;

le N-[4-(cyanophénylméthyl)phényl-4,5-dihydro-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolecarboxamide ;

le 4,5-dihydro-N-[4-(4-méthoxybenzoyl)phényl]-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolecarboxamide ;

le 4,5-dihydro-N-[(4-(méthoxyphénylméthyl)phényl]-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolecarboxamide ;

le 4,5-dihydro-3-(3-pyridinyl)-N-[4-[[(2-pyridinylméthyl)amino]carbonyl]phényl]-5-isoxazolecarboxamide ;

le (±)-[cyano-[4-[[[4,5-dihydro-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolyl]carbonyl]amino]phényl]phénylméthyl]-acétate ;

le (±)-(E)-4,5-dihydro-N-[4-(1-oxo-3-phényl-2-propényl)phényl]-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolecarboxamide ;

le (±)-N-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)phényl]-4,5-dihydro-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolecarboxamide ;

le (±)-N-[4-(2,4-difluorobenzoyl)phényl]-4,5-dihydro-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolecarboxamide ;

le (±)-N-[4-(4,5-dihydro-1-méthyl-3-phényl-1H-pyrazol-5-yl)phényl]-4,5-dihydro-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolecarboxamide ;

le (±)-N-[4-[(2,4-difluorophényl)hydroxyméthyl]-phényl]-4,5-dihydro-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolecarboxamide ;

le (B)-4,5-dihydro-3-(3-pyridinyl)-N-[4-(2-pyridinylcarbonyl)phényl]-5-isoxazolecarboxamide ;

le (B2)-4,5-dihydro-N-[4-(hydroxy-2-pyridinylméthyl)phényl]-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolecarboxamide ;
Composition comprenant un support pharmaceutiquement acceptable et, en tant qu'ingrédient actif, une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10.
Procédé de préparation d'une composition selon la revendication 12, dans lequel un support pharmaceutiquement acceptable est mélangé intimement avec une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 11.
Composé de formule (I) ou N-oxyde, sel d'addition pharmaceutiquement acceptable, amine quaternaire ou forme stéréochimiquement isomère de celui-ci, tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, destiné à être utilisé en thérapie.
Utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un N-oxyde, d'un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable, d'une amine quaternaire ou d'une forme stéréochimiquement isomère de celui-ci, tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies à médiation par les cellules T.
Utilisation telle que définie dans la revendication 15 pour le traitement ou la prévention d'états pathologiques choisis parmi des maladies rhumatiques, telles que la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite juvénile et l'arthrose ; une maladie inflammatoire systémique, telle que le lupus érythémateux disséminé ; le psoriasis et l'arthrite psoriatique ; la leucémie à cellules T ; le rejet de greffe et la maladie du greffon contre l'hôte.
Procédé de préparation d'un composé de formule (I) ou d'un N-oxyde, d'un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable, d'une amine quaternaire ou d'une forme stéréochimiquement isomère de celui-ci selon les revendications 1 à 11, caractérisé par :
a.) la réaction d'un intermédiaire de formule (II) dans laquelle W¹ est un alkyloxy en C_(1-3), un hydroxy ou un atome d'halogène, avec un réactif approprié de formule (III), dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction et éventuellement en présence d'une base appropriée, où R², R³, R⁴, D, Q, L, m, n et p sont tels que définis dans la revendication 1, et Z représente dans laquelle -A¹=A²-A³=A⁴-, q et R¹ sont tels que définis dans la revendication 1 ;

b.) une addition dipolaire en 1,3 entre un composé de formule dans laquelle Z est tel que défini dans la partie a.) ci-dessus, et un composé de formule dans laquelle B est (b-1), (b-2) ou (b-3) et (b-1), (b-2), (b-3), D, Q, L, R², R³, m, n et p sont tels que définis dans la revendication 1, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction et en présence d'une base ;

c.) une cyclisation d'un composé de formule dans laquelle E représente et D, Q, L, R², R³, m, n et p sont tels que définis dans la revendication 1 et Z est tel que défini dans la partie a.) ci-dessus, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction ;

d.) la réaction d'un intermédiaire de formule (XVII) dans laquelle W⁴ est un groupe partant approprié, avec un composé de formule (XVIII), dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, en présence d'un catalyseur ; où B, D, L, R², R³, m, n et p sont tels que définis dans la revendication 1 et Z est tel que défini dans la partie a.) ci-dessus ;

e.) la réaction d'un intermédiaire de formule dans laquelle W⁶ est un hydroxy ou un atome d'halogène, et B, D, L, R², R³, m et n sont tels que définis dans la revendication 1 et Z est tel que défini dans la partie a.) ci-dessus, avec un dérivé d'amine primaire ou secondaire fonctionnel approprié, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction et en présence d'une base appropriée ;
et le cas échéant ou si on le souhaite, une ou plusieurs étapes quelconques parmi les étapes supplémentaires suivantes peuvent être réalisées dans un ordre quelconque :
(i) l'élimination de tout (tous) groupe(s) protecteur(s) restant(s) ;

(ii) la transformation d'un composé de formule (I) ou d'une forme protégée de celui-ci en un autre composé de formule (I) ou une forme protégée de celui-ci ;

(iii) la transformation d'un composé de formule (I) ou d'une forme protégée de celui-ci en un N-oxyde, un sel, une amine quaternaire ou un solvate d'un composé de formule (I) ou une forme protégée de ceux-ci ;

(iv) la transformation d'un N-oxyde, d'un sel, d'une amine quaternaire ou d'un solvate d'un composé de formule (I) ou d'une forme protégée de celui-ci en un composé de formule (I) ou une forme protégée de celui-ci ;

(v) la transformation d'un N-oxyde, d'un sel, d'une amine quaternaire ou d'un solvate d'un composé de formule (I) ou d'une forme protégée de celui-ci en un autre N-oxyde, un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable, une amine quaternaire ou un solvate d'un composé de formule (I) ou une forme protégée de ceux-ci ;
lorsque le composé de formule (I) est obtenu sous forme d'un mélange d'énantiomères (R) et (S), le dédoublement du mélange en vue d'obtenir l'énantiomère souhaité.