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HK1038565B - 4,5-dihydro-isoxazole derivatives and their pharmaceutical use - Google Patents

4,5-dihydro-isoxazole derivatives and their pharmaceutical use Download PDF

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HK1038565B
HK1038565B HK02100274.5A HK02100274A HK1038565B HK 1038565 B HK1038565 B HK 1038565B HK 02100274 A HK02100274 A HK 02100274A HK 1038565 B HK1038565 B HK 1038565B
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HK
Hong Kong
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alkyl
formula
alkyloxy
compound
phenyl
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HK02100274.5A
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French (fr)
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HK1038565A1 (en
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Jean Edgard Freyne Eddy
Ignacio Andres-Gil Jose
Dirk Deroose Frederik
Petrus Franciscus Maria Petit Davy
Encarnacion Matesanz-Ballesteros Maria
Maria Alvarez Escobar Rosa
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
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Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
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Claims (17)

  1. Verbindung der Formel
    worin m, n und p jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen und q für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht;
    * für ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, das R oder S sein kann, steht;
    -A1=A2-A3=A4- für einen zweiwertigen Rest der Formel         -N=CH-CH=CH-     (a-1)         -CH=N-CH=CH-     (a-2)         - CH=CH-CH=N-     (a-3)         -CH=CH-N=N-     (a-4)         -N=CH-N=CH-     (a-5)         -N=CH-CH=N-     (a-6)         -CH=CH-CH=CH-     (a-7)
    steht;
    B   für einen zweiwertigen Rest der Formel steht;
    D   für Ar1 oder Het1 steht; Q für eine direkte kovalente Bindung oder einen zweiwertigen Rest der Formel
    worin X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander S oder O bedeuten, t 0, 1 oder 2 bedeutet;
    X3 unabhängig S, O oder NR26 bedeutet und X4 und X5 jeweils unabhängig voneinander N oder CH bedeuten; steht;
    L für Ar1 oder Het1 steht;
    R1   unter Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C(1-6)-Alkyl, C(2-6)-Alkenyl, C(2-6)-Alkinyl, C(3-6)-Cycloalkyl, C(3-6)-Cycloalkenyl, C(1-6)-Alkyloxy, C(3-6)-Cycloalkyl-C(1-6)-alkyl, C(3-6)-Cycloalkyl-oxy, Halogen-C(1-6)-alkyl, Cyano, Guanidin, Nitro und NR17R18 ausgewählt ist;
    R2 und R3   jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Halogen, C(1-6)-Alkyloxy und C(1-6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere [beispielsweise 1, 2 oder 3] Hydroxylgruppen substituiert sein kann, ausgewählt sind;
    R4   unter Waserstoff, C(1-6)-Alkyl, C(2-6)-Alkenyl, C(2-6)-Alkinyl, C(3-6)-Cycloalkyl und C(3-6)-Cycloalkenyl ausgewählt ist;
    R5, R6, R9 und R10   jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C(1-6)-Alkyl [wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter Hydroxy, Halogen, C(1-6)-Alkyloxy, NR17R18, (SO2)R16, (C=O)R16, Ar1 und Het1 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann], C(2-6)-Alkenyl, C(2-6)-Alkinyl, C(3-6)-Cycloalkyl, C(3-6)-Cycloalkenyl, C(1-6)-Alkyloxy [wobei die Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- und Alkyloxygruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter Hydroxy, Halogen, C(1-6)-Alkyloxy, (=O), NR17R18, (SO2)R16, (C=O)R16, Ar1 und Het1 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann], Cyano, (C=O)R25, (C=O)OR16, (SO2)R16, Aminocarbonyloxy, Amino-C(1-6)-alkyl, NR17R18, N3, Ar1 und Het1 ausgewählt sind; oder
    R5 und R6 oder R9 und R10   zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Het1-Rest oder carbocyclischen C(2-14)-Rest, der gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3, unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, C(1-6)-Alkyl, C(2-6)-Alkenyl, C(2-6)-Alkinyl, C(3-6)-Cycloalkyl, C(3-6)-Cycloalkenyl, C(1-6)-Alkyloxy [wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- und Alkyloxygruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter Hydroxy, Halogen, C(1-6)-Alkyloxy, NR23R24, (C=O)R22, C(6-14)-Aryl und C(1-14)-Heterocyclus ausgewählte Substituenten substituiert sein kann], Cyano, (=O), (=NH), (C=O)R22, (SO2)R22, NH(C=O)R22, NR23R24, C(6-14)-Aryl, C(6-14)-Arylthio, C(6-14)-Aryloxy [wobei die Aryloxygruppe gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein kann] und C(1-14)-Heterocyclus ausgewählte Substituenten substituiert ist, bilden;
    R7 und R8   jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Hydroxy, C(1-6)-Alkyl, C(2-6)-Alkenyl, C(2-6)-Alkinyl, C(3-6)-Cycloalkyl, C(3-6)-Cycloalkenyl, Hydroxy-C(1-6)-alkyl und C(1-6)-Alkyloxy ausgewählt sind;
    R11   unter Wasserstoff, Hydroxy und C(1-6)-Alkyloxy [wobei die Alkyloxygruppe gegebenenfalls durch (C=O)R16 substituiert sein kann] ausgewählt ist;
    R12   unter Wasserstoff und Hydroxy ausgewählt ist;
    R13   unter Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C(1-6)-Alkyl, C(2-6)-Alkenyl, C(2-6)-Alkinyl, C(3-6)-Cycloalkyl, C(3-6)-Cycloalkenyl, C(1-6)-Alkyloxy [wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- und Alkyloxygruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unter Hydroxy, Halogen, (=O), NR17R18, (SO2)R16, (C=O)R16, Ar1 und Het1 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann], Aminocarbonyloxy, Amino-C(1-6)-alkyl, NR17R18, N3, Ar1 und Het1 ausgewählt ist;
    R14 und R15   jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C(1-6)-Alkyl, C(2-6)-Alkenyl, C(2-6)-Alkinyl, C(3-6)-Cycloalkyl, C(3-6)-Cycloalkenyl, C(1-6)-Alkyloxy [wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- und Alkyloxygruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Hydroxy, C(3-6)-Cycloalkyl, C(1-6)-Alkyloxy, Cyano, (C=O)R16, Ar1 und Het1 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann], C(6-14)-Aryl-C(1-6)-alkyl, (C=O)R16, (C=O)OR16, (C=S)R16, (SO2)R16, Ar1 und Het1 ausgewählt sind;
    oder
    R14 und R15   zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen C(1-14)-Heterocyclus, der gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3, unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, C(1-6)-Alkyl, C(2-6)-Alkenyl, C(2-6)-Alkinyl, C(3-6)-Cycloalkyl, C(3-6)-Cycloalkenyl, C(1-6)-Alkyloxy [wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- und Alkyloxygruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogen, C(1-6)-Alkyloxy, (C=O)R16, Ar1 und Het1 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann], C(6-14)-Arylthio, C(6-14)-Aryloxy, Cyano, (C=O)R16, (C=O)OR16, (SO2)R16, NR17R18, Ar1 und Het1 ausgewählte Substituenten substituiert ist, bilden;
    R16   unter Wasserstoff, Hydroxy, C(1-6)-Alkyl, C(2-6)-Alkenyl, C(2-6)-Alkinyl, C(3-6)-Cycloalkyl, C(3-6)-Cycloalkenyl, C(1-6)-Alkyloxy [wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- und Alkyloxygruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogen, C(1-6)-Alkyloxycarbonyl, N17R18, Ar1 und Het1 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann], NR17R18, C(6-14)-Aryloxy, Ar1 oder Het1 ausgewählt ist;
    R17 und R18   jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Hydroxy, C(1-6)-Alkyl, C(2-6)-Alkenyl, C(2-6)-Alkinyl, C(3-6)-Cycloalkyl, C(3-6)-Cycloalkenyl, C(1-6)-Alkyloxy [wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- und Alkyloxygruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Hydroxy, C(3-6)-Cycloalkyl, C(1-6)-Alkyloxy, (C=O)R19, Ar1 und Het1 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann], (C=O)R19, (SO2)R19, Ar1 oder Het1 ausgewählt sind;
    oder
    R17 und R18   zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen C(1-14)-Heterocyclus, der gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3, unabhängig voneinander unter Hydroxy, C(1-6)-Alkyl, C(2-6)-Alkenyl, C(2-6)-Alkinyl, C(3-6)-Cycloalkyl, C(3-6)-Cycloalkenyl, C(1-6)-Alkyloxy [wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- und Alkyloxygruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Hydroxy, C(1-6)-Alkyloxy, (C=O)R19, Ar1 und Het1 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann], NR20R21, (C=O)R19, (=NH), S-Ar1, Ar1 und Het1 ausgewählte Substituenten substituiert ist, bilden;
    R19   unter C(1-6)-Alkyl, C(2-6)-Alkenyl, C(2-6)-Alkinyl, C(3-6)-Cycloalkyl, C(3-6)-Cycloalkenyl, C(1-6)-Alkyloxy [wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- und Alkyloxygruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogen, (C=O)R22, NR20R21, Ar1 und Het1 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann], Phenyloxy, NR20R21, Ar1 und Het1 ausgewählt ist;
    R20   unter Wasserstoff, C(1-6)-Alkyl, C(2-6)-Alkenyl, C(2-6)-Alkinyl, C(3-6)-Cycloalkyl, C(3-6)-Cycloalkenyl, NH(C=O)R22 und C(1-6)-Alkyloxy ausgewählt ist;
    R21   unter Wasserstoff, C(1-6)-Alkyl, C(2-6)-Alkenyl, C(2-6)-Alkinyl, C(3-6)-Cycloalkyl, C(3-6)-Cycloalkenyl, C(1-6)-Alkyloxy, C(1-6)-Alkyloxycarbonyl, Ar1 und Het1 ausgewählt ist;
    Ar1   für C(6-14)-Aryl (bzw. für den Fall, daß D für Ar1 steht, für C(6-14)-Aryliden) steht, das gegebenenfalls durch einen oder mehere, unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, C(1-6)-Alkyl, C(2-6)-Alkenyl, C(2-6)-Alkinyl, C(3-6)-Cycloalkyl, C(3-6)-Cycloalkenyl, C(1-6)-Alkyloxy [wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- und Alkyloxygruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, C(1-6)-Alkyloxy, NR23R24, (C=O)R22, C(6-14)-Aryl und C(1-14)-Heterocyclus ausgewählte Substituenten substituiert sein kann], Cyano, (=O), (=NH), (C=O)R22, (SO2)R22, NH(C=O)R22, NR23R24, C(6-14)-Aryl, C(6-14)-Arylthio, C(6-14)-Aryloxy [wobei die Aryloxygruppe gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein kann] und C(1-14)-Heterocyclus ausgewählte Substituenten substituiert ist;
    Het1   für einen C(1-14)-Heterocyclus (bzw. für den Fall, daß D für Het1 steht, für C(1-14)-Heterocycliden) steht; das gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, C(1-6)-Alkyl, C(2-6)-Alkenyl, C(2-6)-Alkinyl, C(3-6)-Cycloalkyl, C(3-6)-Cycloalkenyl, C(1-6)-Alkyloxy [wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- und Alkyloxygruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, C(1-6)-Alkyloxy, NR23R24, (C=O)R22, C(6-14)-Aryl und C(1-14)-Heterocyclus ausgewählte Substituenten substituiert sein kann], Cyano, (=O), (=NH), (C=O)R22, (SO2)R22, NH(C=O)R22, NR23R24, C(6-14)-Aryl, C(6-14)-Arylthio, C(6-14)-Aryloxy [wobei die Aryloxygruppe gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein kann] und C(1-14)-Heterocyclus ausgewählte Substituenten substituiert ist;
    R22   unter Wasserstoff, Hydroxy, C(1-6)-Alkyl, C(1-6)-Alkyloxy, Halogen-C(1-6)-alkyl, NR23R24 und ausgewählt ist;
    R23 und R24   jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C(1-6)-Alkyl und ausgewählt sind;
    R25   unter Wasserstoff, Hydroxy, C(1-6)-Alkyl, C(2-6)-Alkenyl, C(2-6)-Alkinyl, C(3-6)-Cycloalkyl, C(3-6)-Cycloalkenyl, C(1-6)-Alkyloxy [wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- und Alkyloxygruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogen, C(1-6)-Alkyloxycarbonyl, NR17R18, Ar1 und Het1 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann], C(6-14)-Aryloxy, Ar1 und Het1 ausgewählt ist;
    R26   unter Wasserstoff, C(1-6)-Alkyl und Phenyl ausgewählt ist;
    oder ein N-Oxid, ein Additionssalz, ein quaternäres Amin oder eine stereochemisch isomere Form davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der Q für einen zweiwertigen Rest der Formel (c-1), (c-2), (c-3), (c-4), (c-5), (c-6), (c-7), (c-8), (c-9), (c-10), (c-11) oder (c-12) steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der B für eine Gruppe der Formel (b-2) steht.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der -A1=A2-A3=A4- für einen Rest der Formel (a-1) steht.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der der die Gruppen R1, R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in der m und n für 0 stehen und p für 0 oder 1 steht.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in der D für eine gegebenenfalls mit Halogen oder Pyridinyliden substituierte Phenylidengruppe steht.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, in der L für Phenyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren, unabhängig voneinander unter Halogen, C(1-3)-Alkyloxy, C(1-3)-Alkyl (wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogensubstituenten substituiert sein kann), NR23R24 (wobei R23 und R24 unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C(1-3)-Alkyl ausgewählt sind), (C=O)R22 (wobei R22 für NR23R24 (wobei R23 und R24 unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C(1-3)-Alkyl ausgewählt sind) steht), (SO2)R22 (wobei R22 für C(1-3)-Alkyl (wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen substituiert sein kann) steht), und NH(C=O)R22 (wobei R22 für steht), ausgewählten Substituenten substituiert ist, oder Naphtalinyl oder Het1 [worin Het1 unter Pyridinyl, Furanyl, Thiophenyl, Benzodioxolanyl, Chinolinyl und 1,3,4H-Isochinolinyl (wobei die 1,3,4H-Isochinolinylgruppe gegebenenfalls mit einer oder mehreren C(1-3)-Alkyloxygruppen substituiert sein kann) ausgewählt ist] steht.
  9. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der Q für einen zweiwertigen Rest der Formel (c-1), (c-2), (c-3), (c-4), (c-5), (c-6), (c-7), (c-8), (c-9) oder (c-10) steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 1 oder 3, in der
    B für eine Gruppe der Formel (b-2) steht;
    -A1=A2-A3=A4- für einen Rest der Formel (a-1) steht;
    die Gruppen R1, R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen;
    m und n für 0 stehen und p für 0 oder 1 steht;
    D für Phenyliden steht (wobei die Phenylidengruppe gegebenenfalls mit Halogen substituiert sein kann);
    L für Phenyl {wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere, unabhängig voneinander unter Halogen, C(1-3)-Alkyloxy, C(1-3)-Alkyl, (SO2)R22 (wobei R22 für C(1-3)-Alkyl (wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen substituiert sein kann) steht, R22 für Trifluormethyl steht), und NH(C=O)R22 (wobei R22 für steht), ausgewählten Substituenten substituiert ist} und Het1 [worin Het1 Pyridinyl oder Chinolinyl bedeutet] steht;
    Q für einen zweiwertigen Rest der Formel (c-1), (c-3), (c-4), (c-5), (c-7) oder (c-10) steht.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, ausgewählt unter
    N-(4-Benzoylphenyl)-4,5-dihydro-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolcarboxamid;
    (B)-N-(4-Benzoylphenyl)-4,5-dihydro-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolcarboxamid;
    (E)-4,5-Dihydro-N-[4-[4-[(hydroxyimino)phenylmethyl]phenyl]-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolcarboxamid;
    4,5-Dihydro-N-[4-(hydroxyphenylmethyl)phenyl]-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolcarboxamid;
    [5S(B)]-4,5-Dihydro-N-[4-(hydroxyphenylmethyl)-phenyl]-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolcarboxamid;
    4,5-Dihydro-N-[4-(phenylmethyl)phenyl]-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolcarboxamid;
    N-[4-(4-Aminophenylmethyl)phenyl]-4,5-dihydro-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolcarboxamid;
    [5S(A)]-N-[4-(Aminophenylmethyl)phenyl]-4,5-dihydro-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolcarboxamid;
    N-[4-(Cyanophenylmethyl)phenyl]-4,5-dihydro-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolcarboxamid;
    4,5-Dihydro-N-[4-(4-methoxybenzoyl)phenyl]-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolcarboxamid;
    4,5-Dihydro-N-[(4-(methoxyphenylmethyl)phenyl]-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolcarboxamid;
    4,5-Dihydro-3-(3-pyridinyl)-N-[4-[[(2-pyridinylmethyl)amino]carbonyl]phenyl]-5-isoxazolcarboxamid;
    (±)-Essigsäure[cyano-[4-[[[4,5-dihydro-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolyl]carbonyl]amino]phenyl]-phenylmethyl]ester;
    (±)-(E)-4,5-Dihydro-N-[4-(1-oxo-3-phenyl-2-propenyl)phenyl]-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolcarboxamid;
    (±)-N-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolcarboxamid;
    (±)-N-[4-(2,4-Difluorbenzoyl)phenyl]-4,5-dihydro-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolcarboxamid;
    (±)-N-[4-(4,5-Dihydro-1-methyl-3-phenyl-1Hpyrazol-5-yl)phenyl]-4,5-dihydro-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolcarboxamid;
    (±)-N-[4-[(2,4-Difluorphenyl)hydroxymethyl]-phenyl]-4,5-dihydro-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolcarboxamid;
    (B)-4,5-Dihydro-3-(3-pyridinyl)-N-[4-(2-pyridinylcarbonyl)phenyl]-5-isoxazolcarboxamid;
    (B2)-4,5-Dihydro-N-[4-(hydroxy-2-pyridinylmethyl)-phenyl]-3-(3-pyridinyl)-5-isoxazolcarboxamid.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10.
  13. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger vermischt.
  14. Verbindung der Formel (I) oder ein N-Oxid, ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz, ein quaternäres Amin oder eine stereochemisch isomere Form davon nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung bei der Therapie.
  15. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines N-Oxids, eines pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzes, eines quaternären Amin oder einer stereochemisch isomeren Form davon nach einem der Ansprüche 1 bis 11 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von durch T-Zellen vermittelten Erkrankungen.
  16. Verwendung nach Anspruch 15 zur Behandlung oder Prävention von Zuständen aus der Gruppe bestehend aus rheumatischen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, juveniler Arthritis und Osteoarthritis; systemischen entzündlichen Erkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes, Psoriasis und Arthritis psoriatica; T-Zellen-Leukämie; Transplantatabstoßung und Graft-Versus-Host-Reaktion.
  17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines N-Oxids, eines pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzes, eines quaternären Amin oder einer stereochemisch isomeren Form davon nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man:
    a.) ein Zwischenprodukt der Formel (II), worin W1 für C(1-3)-Alkyloxy, Hydroxy oder ein Halogenatom steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem geeigneten Reagens der Formel (III) umsetzt; wobei R2, R3, R4, D, Q, L, m, n und p die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Z für wobei -A1=A2-A3=A4-, q und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, steht;
    b.) zwischen einer Verbindung der Formel    worin Z die in obigem Teil a.) angegebene Bedeutung besitzt, und einer Verbindung der Formel (VII), worin B für (b-1), (b-2) oder (b-3) steht und (b-1) , (b-2), (b-3), D, Q, L, R2, R3, m, n und p die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base eine 1,3-dipolare Addition durchführt;
    c.) eine Verbindung der Formel    wobei E für oder steht und D, Q, L, R2, R3, m, n und p die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Z die in obigem Teil a.) angegebene Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel cyclisiert;
    d.) ein Zwischenprodukt der Formel (XVII), worin W4 für eine geeignete Abgangsgruppe steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators mit einer Verbindung der Formel (XVIII) umsetzt; wobei B, D, L, R2, R3, m, n und p die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Z die in obigem Teil a.) angegebene Bedeutung besitzt;
    e.) ein Zwischenprodukt der Formel (XX), worin W6 für Hydroxy oder ein Halogenatom steht und B, D, L, R2, R3, m und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Z die in obigem Teil a.) angegebene Bedeutung besitzt; in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem geeigneten funktionellen Derivat eines primären oder sekundären Amins umsetzt;
    und gegebenenfalls einen oder mehrere der folgenden weiteren Schritte in beliebiger Reihenfolge durchführt:
    (i) Abspaltung jeglicher verbleibender Schutzgruppen;
    (ii) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) oder einer geschützten Form davon in eine weitere Verbindung der Formel (I) oder eine geschützte Form davon;
    (iii) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) oder einer geschützten Form davon in ein N-Oxid, ein Salz, ein quaternäres Amin oder ein Solvat einer Verbindung der Formel (I) oder einer geschützten Form davon;
    (iv) Umwandlung eines N-Oxide, eines Salzes, eines quaternären Amins oder eines Solvats einer Verbindung der Formel (I) oder einer geschützten Form davon in eine Verbindung der Formel (I) oder eine geschützte Form davon;
    (iv) Umwandlung eines N-Oxide, eines Salzes, eines quaternären Amins oder eines Solvats einer Verbindung der Formel (I) oder einer geschützten Form davon in ein anderes N-Oxid, ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionsalz, ein quaternäres Amin oder ein Solvat einer Verbindung der Formel (I) oder einer geschützten Form davon;
    wo die Verbindung der Formel in Form eines Gemischs von (R)- und (S)-Enantiomer erhalten wird, Trennung des Gemischs zwecks Erhalt des gewünschten Enantiomers.
HK02100274.5A 1998-10-09 1999-10-07 4,5-dihydro-isoxazole derivatives and their pharmaceutical use HK1038565B (en)

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EP98203394 1998-10-09
EP98203394.6 1998-10-09
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Publication Number Publication Date
HK1038565A1 HK1038565A1 (en) 2002-03-22
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