HK1032781B - Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals - Google Patents

Claims (11)

1. Verbindung der Formel oder eine ihrer N-Oxidformen, eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze oder eine ihrer stereochemisch isomeren Formen, wobei L einen Rest der Formel bedeutet, wobei

   Alk jeweils unabhängig C_1-6Alkandiyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder C_1-4Alkyloxy substituiert ist;

   n jeweils unabhängig 1, 2 oder 3 bedeutet;

   Y O, S oder NR² bedeutet;

   R¹ jeweils unabhängig Aryl, Het¹ oder C_1-6Alkyl, das gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei Substituenten, die jeweils unabhängig aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Mercapto, C_1-4Alkyloxy, C_1-4Alkylthio, Aryloxy, Arylthio, ArylC_1-4alkyloxy, ArylC_1-4alkylthio, Cyano, Amino, Mono- oder Di(C_1-4alkyl)amino, Mono- oder Di(aryl)amino, Monooder Di(arylC_1-4alkyl)amino, C_1-4Alkyloxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Carboxyl, C_1-4Alkoxycarbonyl, Guanidinyl, Aryl oder Het² ausgewählt sind, substituiert ist, bedeutet;

   R² jeweils unabhängig Wasserstoff bedeutet; oder falls R¹ und R² an das gleiche Stickstoffatom gebunden sind, diese gemeinsam einen heterocyclischen Rest aus der Gruppe Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl oder Piperazinyl bilden können, wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls durch C_1-4Alkyl, Aryl, Het², ArylC_1-4alkyl, Het²C_1-4alkyl, HydroxyC_1-4alkyl, Amino, Mono- oder Di(C_1-4alkyl)amino, AminoC_1-4alkyl, Mono- oder Di(C_1-4alkyl)aminoC_1-4alkyl, Carboxyl, Aminocarbonyl, C_1-4Alkyloxycarbonyl, C_1-4Alkyloxycarbonylamino oder Mono- oder Di(C_1-4alkyl)aminocarbonyl substituiert sein kann; oder diese gemeinsam einen Azidorest bilden können;

   R³ jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy oder C_1-4Alkyloxy bedeutet;

   Aryl Phenyl, Naphthalinyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinyl, Indenyl oder Indanyl bedeutet, wobei jede dieser Arylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, C_1-4Alkyl, Hydroxy, C_1-4Alkyloxy, Nitro, Amino, Trifluormethyl, HydroxyC_1-4alkyl, C_1-4AlkyloxyC_1-4alkyl, AminoC_1-4alkyl, Mono- oder Di (C_1-4alkyl)aminoC_1-4alkyl substituiert sein kann;

   Het¹ einen monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Rest bedeutet, wobei dieser monocyclische heterocyclische Rest aus der Gruppe Pyridinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Triazolyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Thiolanyl, Dioxolanyl ausgewählt ist und der bicyclische heterocyclische Rest aus der Gruppe Chinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Phtalazinyl, Cinnolinyl, Chromanyl, Thiochromanyl, 2H-Chromenyl, 1,4-Benzodioxanyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Indazolyl, Purinyl, Pyrrolopyridinyl, Furanopyridinyl, Thienopyridinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl ausgewählt ist und wobei jeder dieser mono- oder bicyclischen Heterocyclen gegebenenfalls durch einen oder, wo möglich, mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, C_1-4Alkyl, Hydroxy, C_1-4Alkyloxy, Nitro, Amino, Trifluormethyl, HydroxyC_1-4alkyl, C_1-4AlkyloxyC_1-4alkyl, AminoC_1-4alkyl, Mono- oder Di(C_{1- 4}alkyl)aminoC_1-4alkyl, Aryl oder ArylC_1-4alkyl substituiert sein kann;

   Het² wie Het¹ definiert ist und außerdem einen monocyclischen Heterocyclus aus der Gruppe Piperazinyl, Homopiperazinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl bedeuten kann, wobei jeder dieser monocyclischen Heterocyclen gegebenenfalls durch einen oder, wo möglich, mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, C_1-4Alkyl, Hydroxy, C_1-4Alkyloxy, Nitro, Amino, Trifluormethyl, HydroxyC_1-4alkyl, C_1-4AlkyloxyC_1-4alkyl, AminoC_1-4alkyl, Mono- oder Di(C_1-4alkyl)aminoC_1-4alkyl, Aryl oder Aryl-C_1-4alkyl substituiert sein kann;

   R⁶ Wasserstoff oder C_1-4Alkyl bedeutet;

   R⁷ Wasserstoff oder C_1-4Alkyl bedeutet; oder

   R⁶ und R⁷ gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -R⁶-R⁷- bedeuten, wobei -R⁶-R⁷- folgendes bedeutet:         -N=CH-     (i),         -CH=N-     (ii),         -CH=CH-     (iii),         -CH₂-CH₂     (iv), wobei ein Wasserstoffatom in den Resten (i) und (ii) durch einen C_1-4Alkylrest ersetzt sein kann und ein oder mehrere Wasserstoffatome in den Resten (iii) und (iv) durch einen C_1-4Alkylrest ersetzt sein können;

   D einen Rest der Formel bedeutet,

   wobei X N oder CH bedeutet;

   R⁴ Wasserstoff oder Halogen bedeutet; und

   R⁵ Halogen bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei D einen Rest der Formel D₁ bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei L einen Rest der Formel (a) bedeutet.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Alk 1,2-Ethandiyl, 1,2-Propandiyl, 2,3-Propandiyl, 1,2-Butandiyl, 3,4-Butandiyl, 2,3-Butandiyl, 2,3-Pentandiyl oder 3,4-Pentandiyl bedeutet.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R¹ Aryl, Het¹ oder C_1-6Alkyl, das gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Substituenten, die jeweils unabhängig aus der Gruppe Hydroxy, C_1-4Alkyloxy, Aryloxy, ArylC_1-4alkyloxy, Cyano, Amino, Mono- oder Di (C_1-4alkyl) amino, Mono- oder Di(arylC_1-4alkyl)amino, C_1-4Alkyloxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Aryl oder Het² ausgewählt sind, substituiert ist, bedeutet; R² Wasserstoff darstellt; oder falls R¹ oder R² an das gleiche Stickstoffatom gebunden sind, sie auch gemeinsam einen heterocyclischen Rest aus der Gruppe Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl bedeuten können, wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls durch C_1-4Alkyl, Aryl, ArylC_1-4alkyl, HydroxyC_1-4alkyl, Amino, Monooder Di(C_1-4alkyl)amino, Mono- oder Di(C_1-4alkyl)aminoC_1-4alkyl oder C_1-4Alkyloxycarbonylamino substituiert sein kann; oder R¹ und R² auch gemeinsam einen Azidorest bilden können.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei L einen Rest der Formel bedeutet, wobei

   Alk 2,3-Butandiyl, 2,3-Pentandiyl oder 3,4-Pentandiyl bedeutet;

   Z¹ gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegenbenfalls substituiertes Phenylmethyl, Isopropyl oder tert.-Butyl;

   Z² Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die stereoisomerenrein ist.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als Arzneimittel.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Pilzinfektionen.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger sowie einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als Wirkstoff.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wobei D und L wie in Anspruch 1 definiert sind und R⁶ und R⁷ wie in Anspruch 1 definiert sind, jedoch nicht Wasserstoff bedeuten, wobei R⁶ und R⁷ R^6' und R^7' bedeuten und die Verbindung der Formel (I') entspricht, dadurch gekennzeichnet, daß man

    a) ein Zwischenprodukt der Formel (II), worin W¹ eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel sowie in Gegenwart einer geeigneten Base umsetzt;

    b) ein Zwischenprodukt der Formel (IV) mit einem Zwischenprodukt der Formel (V), wobei W² eine geeignete Abgangsgruppe darstellt und wobei primäre und sekundäre Amine in L, falls vorhanden, mit einer Schutzgruppe P, nämlich einer C_1-4Alkyloxycarbonylgruppe, geschützt sind, in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel sowie in Gegenwart einer Base N-alkyliert; und falls L geschützt war, L anschließend nach fachbekannten Entschützungstechniken entschützt;

    c) ein Zwischenprodukt der Formel (VI), wobei W³ eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII) oder NaN₃ gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base und gegebenenfalls in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel umsetzt, wodurch man eine Verbindung der Formel (I') erhält, worin L einen Rest der Formel (a) bedeutet; und, falls erwünscht, Verbindungen der Formel (I') nach fachbekannten Umwandlungstechniken ineinander überführt; und weiterhin, falls erwünscht, die Verbindungen der Formel (I') durch Behandlung mit einer Säure in ein therapeutisch wirksames nichttoxisches Säureadditionssalz überführt bzw. umgekehrt die Säureadditionssalzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Base überführt; und, falls erwünscht, deren stereochemisch isomere Formen oder N-Oxidformen herstellt.