HK1029349B

HK1029349B - Kappa receptor opioid peptides

Info

Publication number: HK1029349B
Application number: HK00107625.8A
Authority: HK
Inventors: Louis Junien Jean; J. M. Riviere Pierre; D. Schteingart Claudio; Sueiras Diaz Javier; A. Trojnar Jerzy; W. Vanderah Todd
Original assignee: Cara Therapeutics, Inc.
Priority date: 1997-12-23
Filing date: 1998-12-22
Publication date: 2006-01-13

Claims

Synthetisches Opioidpeptidamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit einer Affinität zum kappa-Opioidrezeptor, die mindestens 1.000 mal so hoch ist wie seine Affinität zum mu-Opioidrezeptor, das eine lang anhaltende Wirkung besitzt, wenn es in vivo verabreicht wird, und die folgende Formel aufweist: X-Xaa-Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄-Q oder ein über eine Diaminobrücke, wie 1,6-Diaminohexan, 1,5-Diamino-3-oxapentan und 1,8-Diamino-3,6-dioxaoctan, verknüpftes Dimer davon; worin Xaa₁ (A)D-Phe, (C^αMe)D-Phe, D-Tyr, D-Tic oder D-Ala(Cyclopentyl oder Thienyl) ist, wobei A H, NO₂, F, Cl oder CH₃ bedeutet; Xaa₂ (A')D-Phe, D-1Nal, D-2Nal, D-Tyr oder D-Trp ist, wobei A' A oder 3,4Cl₂, 4Br oder 2,4Cl₂ bedeutet; Xaa₃ D-Nle, (B)D-Leu, D-Hle, D-Met, D-Val, D-Phe oder D-Ala(Cylopentyl) ist, wobei B H oder C^αMe bedeutet; Xaa₄ D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Ily, D-Arg(Et₂), D-Har(Et₂), D-Amf, D-Gmf, D-Dbu, D-Orn, D-Ior, D-Lys(Bu) oder D-Lys(Et₂) ist; und Q NR₁R₂, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, (C)Piperidinyl, Piperazinyl, 4-mono- oder 4,4-di-substituiertes Piperazinyl oder ε-Lysyl ist, wobei R₁ C₁-C₆-Alkyl, substituiertes C₁-C₆-Alkyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Aminocyclohexyl, 2-Thiazolyl, 2-Picolyl, 3-Picolyl, 4-Picolyl, eine ω-(Acylamino)polymethylen- oder eine Poly(oxyethylen)gruppe und R₂ H oder C₁-C₆-Alkyl ist; und C H, 4-Hydroxy oder 4-Oxo ist, wobei Tic 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure bedeutet, Amf (NH₂CH₂)Phe bedeutet, Gmf Amf(Amidino) bedeutet, das Phe darstellt, das in der 4-Position mit CH₂NHC(NH)NH₂ substituiert ist, Dbu alpha-gamma-Diaminobuttersäure bedeutet und Ior Isopropyl-Orn bedeutet, worin die Seitenkettenaminogruppe mit Isopropyl alkyliert ist, oder worin der N-Terminus des Peptids permethyliert ist.
Synthetisches Peptid gemäß Anspruch 1, worin Xaa₂ D-Phe ist, Xaa₃ D-Leu oder D-Nle ist, Xaa₄ D-Arg oder D-Orn ist, Q NHR₁ ist und R₁ Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl ist.
Synthetisches Peptid gemäß Anspruch 1, worin Q Morpholinyl oder Thiomorpholinyl oder NH(4-Picolyl) ist.
Synthetisches Peptid gemäß Anspruch 1, worin Q N(Et)₂, NH(Aeb), Ppz, Pcp oder NHR₁ ist, wobei R₁ Aao, Aoo, Hoh, Ghx oder Gao ist, wobei Aeb 4-(2-Amino-2-carboxyethyl)benzyl bedeutet, Ppz Piperazinyl bedeutet, Pcp 4-Phenylcarbamoylpiperazin-1-yl bedeutet, Aao 8-(Acetylamino)-3,6-dioxaoct-1-yl bedeutet, Aoo 8-Amino-3,6-dioxaoct-1-yl bedeutet, Hoh 6-(L-Hydroorotylamino)hex-1-yl bedeutet, Ghx 6-(D-Gluconylamino)hexyl bedeutet und Gao 6-(D-Gluconylamino)-3,6-dioxaoct-1-yl bedeutet.
Synthetisches Peptid gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Xaa₁ D-Phe, D-Ala(2-Thienyl) oder D-4Fpa ist.
Synthetisches Peptid gemäß Anspruch 1, worin entweder Xaa₂ D-4Cpa oder D-3,4Cpa ist oder Xaa₄ D-Gmf ist.
Synthetisches Opioidpeptid gemäß Anspruch 1 mit einer WT-ED₅₀ von etwa 0,5 mg/kg oder weniger, das die folgende Formel aufweist: H-Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄-Q worin Xaa₁ D-Phe (unsubstituiert oder substituiert durch C^αMe, 2F, 4F oder 4Cl) oder D-Ala(Cyclopentyl oder Thienyl) ist; Xaa₂ (A')D-Phe, D-1Nal, D-2Nal oder D-Trp ist, wobei A' H, 4F, 4Cl, 4NO₂ oder 3,4Cl₂ bedeutet; Xaa₃ D-Nle, D-Leu, D-CML, D-Met oder D-Acp ist; Xaa₄ D-Arg, D-Arg(Et₂), D-Lys, D-Ily, D-Har, D-Har(Et₂), D-nArg, D-Orn, D-Ior, D-Dbu, D-Amf und D-Gmf ist; und Q ist NR₁R₂, Mor, Tmo, Pip, 4-HyP, OxP, Pcp oder Ppz ist, wobei R₁ Me, Et, Pr, Bu, hEt, Aeb, Cyp, Bzl, Hoh oder 4-Picolyl und R₂ H oder Et bedeutet.
Synthetisches Opioidpeptid gemäß Anspruch 1 mit einer ED₅₀ von etwa 0,5 mg/kg oder weniger, das die folgende Formel aufweist: H-Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄-Q worin Xaa₁ D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa, D-Acp oder D-Ala(2Thi) ist; Xaa₂ (A)D-Phe, D-1Nal, D-2Nal oder D-Trp ist, wobei A 4F oder 4Cl bedeutet; Xaa₃ D-Nle, D-Met oder D-Leu ist; Xaa₄ D-Arg, D-Har, D-nArg, D-Lys, D-Orn oder D-Gmf ist; und Q NHR₁, Mor, Tmo, Pip oder Ppz ist, wobei R₁ Et, Pr oder 4Pic ist.
Synthetisches Opioidpeptid gemäß Anspruch 1 mit einer ED₅₀ von etwa 0,5 mg/kg oder weniger, das die folgende Formel aufweist: H-Xaa₁-Xaa₂-Xaa₃-Xaa₄-Q worin Xaa₁ D-Phe, D-4Fpa, D-2Fpa oder D-Ala(2Thi) ist; Xaa₂ (A)D-Phe, D-1Nal, D-2Nal oder D-Trp ist, wobei A 3,4Cl₂ oder 4C1 bedeutet; Xaa₃ D-Nle oder D-Leu ist; Xaa₄ D-Arg, D-Orn oder D-Gmf ist; und Q NHR₁, Mor, Tmo, Pcp, Ppz oder N(Et)₂ ist, wobei R₁ Et, Pr, Cyp, 4Pic, Aeb oder Hoh ist.
Synthetisches Peptid gemäß Anspruch 1 mit einer der folgenden Formeln:
H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHEt,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-Morpholinyl,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-Picolyl,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHPr,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-Thiomorpholinyl,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NEt₂,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NHMe,

H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-Morpholinyl,

H-D-4Fpa-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-4-Picolyl,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH-Cyclopropyl,

H-D-Ala(2Thi)-D-3,4Cpa-D-Leu-D-Arg-Morpholinyl,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Gmf-Morpholinyl,

H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-NH(Aeb),

H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-Morpholinyl,

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-Piperazinyl und

H-D-Phe-D-Phe-D-Nle-D-Arg-NH(Hoh).
Synthetisches Peptid gemäß Anspruch 10 mit der folgenden Formel: H-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Orn-Morpholinyl.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine antinociceptive Menge eines synthetischen Peptids gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 und eine pharmazeutisch annehmbare Flüssigkeit oder festen Träger dafür umfaßt.