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HK1013291B - Benzodioxane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Benzodioxane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

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HK1013291B
HK1013291B HK98114609.7A HK98114609A HK1013291B HK 1013291 B HK1013291 B HK 1013291B HK 98114609 A HK98114609 A HK 98114609A HK 1013291 B HK1013291 B HK 1013291B
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HK
Hong Kong
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formula
compound
group
yield
compounds
Prior art date
Application number
HK98114609.7A
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English (en)
French (fr)
Chinese (zh)
Other versions
HK1013291A1 (en
Inventor
Lavielle Gilbert
Hautefaye Patrick
Muller Olivier
Millan Mark
Brocco Mauricette
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9402161A external-priority patent/FR2716680B1/fr
Application filed by Les Laboratoires Servier filed Critical Les Laboratoires Servier
Publication of HK1013291A1 publication Critical patent/HK1013291A1/xx
Publication of HK1013291B publication Critical patent/HK1013291B/xx

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Claims (11)

  1. Verbindungen der Formel (I): in der:
    X   ein Sauerstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
    n   1, 2 oder 3 bedeutet,
    R1   ein Wasserstoffatom, eine Aminocarbonylgruppe oder eine Hydroxymethylgruppe darstellt,
    R2   eine Gruppe: bedeutet, in der: entweder R3 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe darstellt, und R4:
    * eine geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkylgruppe darstellt,
    - die nichtsubstituiert ist oder durch eine (gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkoxygruppen, Trihalogenmethylgruppen oder Hydroxygruppen substituierte) Phenylgruppe substituiert ist, mit der Maßgabe, daß in diesem Fall R1 von einem Wasserstoffatom verschieden ist,
    - oder durch eine (gegebenenfalls am Phenylkern durch ein oder mehrere Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkoxygruppen, Trihalogenmethylgruppen oder Hydroxygruppen substituierte) Benzoylaminogruppe substituiert ist,
    * oder eine (gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkoxygruppen, Trihalogenmethylgruppen oder Hydroxygruppen) substituierte Benzoylgruppe darstellt,
    oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe: bilden, in der:
    m   1, 2 oder 3 bedeutet,
    R5   eine (gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen oder Trihalogenmethylgruppen substituierte) Benzoylgruppe, eine (gegebenenfalls am Phenylkern durch ein oder mehrere Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen oder Trihalogenmethylgruppen substituierte) Benzoylmethylgruppe, eine 2-Oxo-(3H)-benzimidazol-1-yl-gruppe, eine (gegebenenfalls am Phenylkern durch ein Halogenatom substituierte) 1H-Indazol-3-ylmethylgruppe, oder eine (gegebenenfalls am Phenylkern durch ein Halogenatom substituierte) 1,2-Benzisoxazol-3-ylmethylgruppe darstellt,
    deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in der X ein Sauerstoffatom darstellt, deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in der X eine Methylengruppe darstellt, deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in der X ein Sauerstoffatom und R1 ein Wasserstoffatom bedeuten, deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in der R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe: bilden, in der m und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
  6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 5-{2-[3-(4-Fluorbenzoylmethyl)-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy}-1,4-benzodioxan, dessen Enantiomere sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin X ein Sauerstoffatom und R1 ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet: welche man mit 1,2-Dibromethan in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Kupferpulver in alkoholischem Medium umsetzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (III): welche man in saurem Medium in die Verbindung der Formel (IV) umwandelt: welche Verbindung der Formel (IV) man: entweder nach der Umsetzung mit Natriumethanolat mit einer Verbindung der Formel (V):         Br-(CH2)n-Cl     (V) kondensiert, in der n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (VI): in der n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man anschließend mit einem Amin der Formel (VII), welches man gegebenenfalls in die Isomeren aufgetrennt hat: in der R'4 die gleichen Bedeutungen besitzt wie R4 mit Ausnahme des Falls, wo R4 eine gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe darstellt, umsetzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I): in der n, R3 und R'4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder in basischem Medium mit einem Nitril der Formel (VIII):         Br-(CH2)n-1-CN     (VIII) kondensiert, in der n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (IX): in der n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, zur Bildung der Verbindung der Formel (X): in der n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man mit einem Säurechlorid der Formel (XI):         Cl-CO-R"4     (XI) in der R"4 eine (gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkoxygruppen, Trihalogenmethylgruppen oder Hydroxygruppen substituierte) Phenylgruppe darstellt, umsetzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I): in der n und R"4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/b) man gewünschtenfalls einer Reduktion in Gegenwart von Tetrabutylammoniumborhydrid unterwerfen kann, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I): in der n und R"4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/a), (I/b) und (I/c) man:
    - gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigen kann,
    - gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren trennen kann,
    - gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ihre Additionssalze umwandeln kann.
  8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin X ein Sauerstoffatom und R1 eine Aminocarbonyl- oder Hydroxymethylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (XII) verwendet: welche man mit 2,3-Dibrompropionsäureethylester in basischem Medium umsetzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (XIII): welche man gewünschtenfalls in einer ammoniakalischen Lösung umsetzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (XIV): welche Verbindung der Formel (XIII) oder (XIV) man: entweder mit einer Verbindung der Formel (V):         Br - (CH2)n - Cl     (V) in der n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert, zur Bildung der Verbindungen der Formel (XV) bzw. (XVI): in denen n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man jeweils mit einem Amin der Formel (VII), welches man gegebenenfalls in die Isomeren aufgetrennt hat: in der R'4 die Bedeutungen von R4 besitzt mit Ausnahme des Falls, da R4 eine gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe darstellt, umsetzt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (XVII) oder (I/d), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I): worin n, R3 und R'4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, worauf man die Verbindung der Formel (XVII) in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid reduziert, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/e), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I): in der n, R3 und R'4 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, oder in basischem Medium mit einem Nitril der Formel (VIII):         Br - (CH2)n-1 - CN     (VIII) in der n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert, zur Bildung der Verbindungen der Formel (XVIII) bzw. (XIX): worin n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid reduziert, zur Bildung der Verbindungen der Formel (XX) bzw. (XXI): worin n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man jeweils mit einem Säurechlorid der Formel (XI) umsetzt:         Cl - CO - R"4     (XI) in der R"4 eine (gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C1-C4)-Alkoxygruppen, Trihalogenmethylgruppen oder Hydroxygruppen substituierte) Phenylgruppe darstellt, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/f) bzw. (I/g), Sonderfällen der Verbindungen der Formel (I): worin n und R"4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (I/f) oder (I/g) gewünschtenfalls einer Reduktion in Gegenwart von Tetrabutylammoniumborhydrid unterworfen werden können, zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/h) bzw. (I/i), Sonderfällen der Verbindungen der Formel (I): worin n und R"4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (I/d), (I/e), (I/f), (I/g), (I/h) und (I/i) man:
    - gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigen kann,
    - gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren trennen kann,
    - gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ihre Additionssalze umwandeln kann.
  9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin X eine Methylengruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (XXII) verwendet: in der n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man einer katalytischen Hydrierung unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (XXIII): in der n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid reduziert zur Bildung der Verbindung der Formel (XXIV): in der n die bezüglich der formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man in Abhängigkeit von dem herzustellenden Derivat der Formel (I) mit 1,2-Dibromethan oder mit 2,3-Dibrompropionsäureethylester umsetzt, zur Bildung der Verbindung der Formel XXV): in der R'1 ein Wasserstoffatom oder eine Ethoxycarbonylgruppe darstellt, welche Verbindung der Formel (XXV) (welche, wenn R'1 eine Ethoxycarbonylgruppe darstellt, gewünschtenfalls der Einwirkung einer Ammoniaklösung unterworfen werden kann zur Bildung des entsprechenden Amids), man anschließend mit Kohlenstofftetrabromid in Gegenwart von Triphenylphosphin umsetzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (XXVI): in der n die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und R"1 ein Wasserstoffatom, eine Ethoxycarbonylgruppe oder eine Aminocarbonylgruppe bedeutet, welche man anschließend mit einem Amin der Formel (VII), welches man eventuell in die Isomeren aufgespalten hat: in der R'4 die gleichen Bedeutungen besitzt wie R4 mit Ausnahme des Falls, da R4 eine gegebenenfalls substituierte Benzoylgruppe darstellt, umsetzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (I/j), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I) (nach der Umwandlung der Gruppe R"1, wenn es sich dabei um eine Ethoxycarbonylgruppe handelt, in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid in eine Hydroxymethylgruppe): in der R1, n, R3 und R'4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (I/j) man:
    - gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigen kann,
    - gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren trennen kann,
    - gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base in ihre Additionssalze umwandeln kann.
  10. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
  11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 10, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Behandlung der Schizophrenie.
HK98114609.7A 1994-02-25 1998-12-22 Benzodioxane derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them HK1013291B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9402161 1994-02-25
FR9402161A FR2716680B1 (fr) 1994-02-25 1994-02-25 Nouveaux dérivés de benzodioxane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HK1013291A1 HK1013291A1 (en) 1999-08-20
HK1013291B true HK1013291B (en) 2001-06-22

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