HK1012707B - Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic nmr imaging - Google Patents

Claims (10)

1. Composition d'un agent de contraste pour RMN comprenant un agent de contraste consistant en un complexe entre un ion métallique sélectionné parmi le gadolinium (III) , le fer (III), le manganèse (II), le manganèse (III), le chrome (III), le cuivre (II), le dysprosium (III), le terbium (III), l'holmium (III), l'erbium (III), l'europium (II), et l'europium (III), et un ligand ; caractérisée en ce que le ligand a la formule :    où n est 0 ou 1 ;    chaque J, L, M, indépendamment, est    où chaque n, indépendamment, est 0 ou 1 ;    le groupe aryle (Ar) est l'un de    et Z¹ est l'un de    où D est -CH= ou -N= ;       chaque X^1-12, indépendamment, est l'un de :          H, ou alkyle C_1-10, ou arylalkyle C_1-15, ou halogène, ou -(CH₂)_mCOO, ou -(CH₂)_mCONHR⁸, ou -(CH₂)_mCOOR⁸, ou -(CH₂)_mCOH, ou -SO₃ ^-,             où m est un entier de 0-5,    et chaque R^1-8, indépendamment, est l'un de       H, ou alkyle C_1-10, ou arylalkyle C_1-15 ;    à condition que quand l'ion métallique est Fe(III), Z¹ soit -CH₂CH₂-, n ait une valeur de 1 et Ar représente 2-hydroxyphényle, J, L et M ne puissent être tous les mêmes quand ils représentent -CH₂-COOH ou -CH₂COOC₂H₅.
2. Composition d'un agent de contraste pour RMN comprenant un agent de contraste consistant en un complexe entre un ion métallique sélectionné parmi le gadolinium (III), le fer (III), le manganèse (II), le manganèse (III), le chrome (III), le cuivre (II), le dysprosium (III), le terbium (III), l'holmium (III), l'erbium (III) l'europium (II), et l'europium (III) et un ligand ; caractérisée en ce que le ligand a la formule :    où n est 0 ou 1 ;    chacun de J et L, indépendamment, est    où chaque n, indépendamment, est 0 ou 1 ;    le groupe aryle (Ar) est l'un de    et Z¹ est l'un de    où D est -CH= ou -N= ;       chaque X^1-12, indépendamment, est l'un de :          H, ou alkyle C_1-10, ou arylalkyle C_1-15, ou halogène, ou -(CH₂)_mCOO^-, ou -(CH₂)_mCONHR⁸, ou -(CH₂)_mCOOR⁸, ou -(CH₂)_mCOH, ou -SO₃ ^-,             où m est un entier de 0-5,       à condition que, quand les groupes aryles (Ar) ont la forme       X¹ soit l'un de :

   -(CH₂)_mCOO^-, ou

   -(CH₂)_mCONHR⁹, ou

   -(CH₂)_mCOOR⁹, ou

   -(CH₂)_mCOH, ou

   -SO₃ ^-,

         et chaque X^2-4, indépendamment, soit l'un          de H, ou alkyle C_1-10, ou arylalkyle C_1-10, ou halogène ;    et chaque R^1-9, indépendamment, soit l'un de H, ou       alkyle C_1-10, ou arylalkyle C_1-15.
3. Composition d'un agent de contraste pour RMN comprenant un agent de contraste consistant en un complexe entre un ion métallique sélectionné parmi le gadolinium (III), le fer (III), le manganèse (II), le manganèse (III), le chrome (III), le cuivre (II), le dysprosium (III), le terbium (III), l'holmium (III), l'erbium (III), l'europium (II), et l'europium (III), et un ligand ;    caractérisée en ce que le ligand a la formule :    où q est un entier de 1-3 ;    chacun de J, L, M et T, indépendamment, est ou    où chaque n, indépendamment, est 0 ou 1 ;    le groupe aryle (Ar) est l'un de :    et chaque Z^{1, 2} , indépendamment, est l'un de : où D est -CH= ou -N= ;       chaque X^1-12, indépendamment, est l'un de :          H, ou alkyle C_1-10, ou arylalkyle C_1-15, ou halogène ou bien -(CH₂)_mCOO^-, ou -(CH₂)_mCONHR⁸, ou -(CH₂)_mCOOR⁸, ou -(CH₂)_mCOH, ou -SO₃ ^-,             où m est un entier de 0-5,    et chaque R^1-8 , indépendamment, est l'un de       H, ou alkyle C_1-10, ou arylalkyle C_1-15 ;    à condition que, quand l'ion métallique est Fe(III), Z¹ et Z² représentent chacun -CH₂CH₂-, n et q aient une valeur de 1, Ar représente 2-hydroxyphényle, et M et T soient différents et représentent -CH₂COOH ou un groupe 2-hydroxybenzyle, J et L ne puissent tous deux représenter -CH₂COOH.
4. Composition d'un agent de contraste pour RMN comprenant un agent de contraste consistant en un complexe entre un ion métallique sélectionné parmi le gadolinium (III), le fer (III), le manganèse (II), le manganèse (III), le chrome (III), le cuivre (II), le dysprosium (III), le terbium (III), l'holmium (III), l'erbium (III), l'europium (II), et l'europium (III), et un ligand ; caractérisée en ce que le ligand a la formule :    où chacun de J et L, indépendamment, est ou    où chaque n, indépendamment, est 0 ou 1 ; le groupe aryle (Ar) est l'un de :    et chaque Z^1-3, indépendamment, est l'un de    où D est -CH= ou -N= ;       chaque X^1-12, indépendamment, est l'un de          H, alkyle C_1-10, arylalkyle C_1-15, halogène, -(CH₂)_mCOO , -(CH₂)_mCONHR⁸, -(CH₂)_mCOOR⁸, -(CH₂)_mCOH, ou -SO₃ ^-,             où m est un entier de 0-5 ;    chaque R^{5, 6}, indépendamment, est l'un de       H ou alkyle C_1-5 ;    et chaque R^{1-4, 7, 8}, indépendamment, est l'un de       H, alkyle C_1-10, et arylalkyle C_1-15,       à condition que, quand J et L sont tous deux des substituants 2-hydroxyl-aryle, au moins un Ar doive être substitué à la position ortho par rapport au groupe hydroxy aryle avec un X¹ hydrophile, l'un de

   -(CH₂)_mCOO^-, ou

   -(CH₂)_mCONHR⁸, ou

   -(CH₂)_mCOOR⁸, ou

   -(CH₂)_mCOH, ou

   -SO₃ ^-.
5. Composition d'un agent de contraste pour RMN comprenant un agent de contraste consistant en un complexe entre un ion métallique sélectionné parmi le gadolinium (III), le fer (III), le manganèse (II), le manganèse (III), le chrome (III), le cuivre (II), le dysprosium (III), le terbium (III), l'holmium (III), l'erbium (III), l'europium (II), et l'europium (III), et un ligand ; caractérisée en ce que le ligand a pour formule :    où chacun de J, L et M, indépendamment, est cu    où chacun n, indépendamment, est 0 ou 1 ;    le groupe aryle (Ar) est l'un de    et chaque Z^1-4, indépendamment, est l'un de    où D est -CH= ou -N= ;       chaque X^1-12, indépendamment, est l'un de :          H, ou alkyle C_1-10, ou arylalkyle C_1-15, ou halogène, ou -(CH₂)_mCOO^-, ou -(CH₂)_mCONHR⁸, ou -(CH₂)_mCOOR⁸, ou -(CH₂)_mCOH, ou -SO₃ ^-,             où m est un entier de 0-5,    chaque R^{5, 6,} indépendamment, est l'un de H ou alkyle C_1-5 ;    et chaque R^{1-4, 7, 8,} indépendamment, est l'un de H ou alkyle C_1-10, ou arylalkyle C_1-15 ;    à condition que quand Z¹, Z², Z³ et Z⁴ représentent chacun -CH₂CH₂- et Ar représente 2-hydroxyphényle, X¹ ne puisse être hydrogène.
6. Méthode de production d'une image d'un patient par RMN à contraste amélioré, comprenant les étapes de :

   préparer une composition d'un agent de contraste pour RMN selon l'une des revendications 1-5 en mélangeant ledit agent de contraste avec un support pharmaceutiquement acceptable ;

   soumettre le patient à une imagerie par RMN après introduction de la composition de l'agent de contraste par RMN dans le patient, de préférence par voie orale, intravasculaire ou intrapéritonéale.
7. Composition pour administration à un patient caractérisée en ce qu'elle comprend une composition d'un agent de contraste pour RMN selon l'une quelconque des revendications 1-5 où l'agent de contraste est mélangé avec un support pharmaceutiquement acceptable.
8. Utilisation d'un composé tel que défini à la revendication 1, comprenant des composés où l'ion métallique est Fe(III), Z¹ est -CH₂-CH₂-, n a une valeur de 1 et Ar représente 2-hydroxyphényle, J, L et M sont tous les mêmes quand ils représentent -CH₂COOH ou -CH₂-COOC₂H₅, pour la préparation d'une composition à utiliser en tant qu'agent de contraste pour RMN.
9. Utilisation d'un composé tel que défini à la revendication 3 comprenant des composés où l'ion métallique est Fe(III), Z¹ et Z² représentent -CH₂-CH₂-, n et q ont une valeur de 1, Ar représente 2-hydroxyphényle, et M et T sont différents et représentent -CH₂COOH ou un groupe 2-hydroxybenzyle, et J et L représentent tous deux -CH₂COOH, pour la préparation d'une composition à utiliser comme agent de contraste pour RMN.
10. Utilisation d'un composé tel que défini à la revendication 5 comprenant des composés où Z¹, Z², Z³ et Z⁴ représentent chacun -CH₂-CH₂-, Ar représente 2-hydroxyphényle et X¹ est hydrogène, pour la préparation d'une composition à utiliser comme agent de contraste pour RMN.