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HK1011025B - 5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines and their use in the preventionor treatment of hiv infection - Google Patents

5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines and their use in the preventionor treatment of hiv infection Download PDF

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HK1011025B
HK1011025B HK98112090.7A HK98112090A HK1011025B HK 1011025 B HK1011025 B HK 1011025B HK 98112090 A HK98112090 A HK 98112090A HK 1011025 B HK1011025 B HK 1011025B
Authority
HK
Hong Kong
Prior art keywords
carbon atoms
methyl
hydrogen
dihydro
dipyrido
Prior art date
Application number
HK98112090.7A
Other languages
English (en)
French (fr)
Chinese (zh)
Other versions
HK1011025A1 (en
Inventor
D. Hargrave Karl
Schmidt Gunther
Engel Wolfhard
Eberlein Wolfgang
Trummlitz Gunther
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc., Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.
Publication of HK1011025A1 publication Critical patent/HK1011025A1/en
Publication of HK1011025B publication Critical patent/HK1011025B/en

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Claims (15)

  1. Verbindung der Formel I mit den nachfolgenden Bedeutungen:
    Z bedeutet Sauerstoff, Schwefel, =NCN oder einen Rest der Formel =NOR9 mit R9 in der Bedeutung Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
    R1 bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Fluoratomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, 2-Halo-2-propen-1-yl, Mono- oder Dihalovinyl, Aryl oder Arylmethyl (worin der Arylmolekülteil Phenyl, Thienyl oder Furanyl ist, das entweder unsubstituiert oder mit Methyl, Methoxy oder Halogen substituiert ist), Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aminoethyl, Mono- oder Dialkylaminoethyl, worin jeder Alkylmolekülteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxycarbonyl, worin der Alkylmolekülteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Alkenyloxy- oder Alkynyloxycarbonyl, worin jeder Alkenyl- oder Alkynylmolekülteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Hydroxy, Alkyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jeder Alkylmolekülteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Aminocarbonylmethyl oder Cyanalkyl, worin der Alkylmolekülteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
    R2 bedeutet Wasserstoff (mit der Massgabe, dass R1 nicht Wasserstoff bedeutet), Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Fluoratomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Oxetanyl, Thietanyl, Tetrahydrofuranyl oder Tetrahydrothienyl, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 to 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 to 5 Kohlenstoffatomen, Cyan, Hydroxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Arylmethyl (worin der Arylmolekülteil Phenyl, Thienyl oder Furanyl ist, das entweder unsubstituiert oder mit Alkyl oder Alkyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl oder Halogen substituiert ist) oder Alkyloxycarbonylmethyl, worin der Alkylmolekülteil 1 to 5 Kohlenstoffatome enthält; und
    von R3, R4 und R5 bedeutet der eine Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 to 5 Kohlenstoffatomen, Alkyloxycarbonylalkyl, worin jeder Alkylmolekülteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Hydroxyl, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyloxycarbonyl, worin der Alkylmolekülteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, worin jeder Alkylmolekülteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, Aminoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, worin jeder Alkylmolekülteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, Aryl oder Arylmethyl (worin der Arylmolekülteil Phenyl, Thienyl oder Furanyl ist, das entweder unsubstituiert oder mit Alkyl oder Alkyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl oder Halogen substituiert ist), einen Rest der Formel -NR10R11, Halogen, Cyan, Nitro, Azido oder Carboxyl, während die beiden anderen Substituenten Wasserstoff, Methyl oder Chlor sind; oder
    von R3, R4 und R5 bedeuten zwei unabhängig voneinander Alkyl oder Hydroxyalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogen oder einen Rest der Formel -NR10R11, während der übrigbleibende Substituent Wasserstoff oder Methyl ist; oder
    von R3, R4 und R5 bedeutet jeder Wasserstoff;
    von R6, R7 und R8 bedeutet der eine Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxycarbonylalkyl, worin der Alkylmolekülteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Hydroxyl, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl, worin der Alkylmolekülteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, Aminoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, worin jeder Alkylmolekülteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, einen Rest der Formel -NR12R13, Halogen, Cyan, Nitro, Azido oder Carboxyl, während die beiden anderen Substituenten Wasserstoff sind; oder
    von R6, R7 und R8 bedeuten zwei unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogen oder einen Rest der Formel -NR12R13, während der übrigbleibende Substituent Wasserstoff ist; oder
    von R6, R7 und R8 bedeutet jeder Wasserstoff und
    von R10, R11, R12 und R13 bedeutet jeder unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenylmethyl oder Alkynylmethyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Arylmethyl (worin der Arylmolekülteil Phenyl, Thienyl oder Furanyl ist, das entweder unsubstituiert oder mit Methyl, Methoxy oder Halogen substituiert ist), Mono- oder Dihydroxyalkylmethyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkyloxyethyl oder Alkylthioethyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aminoalkylmethyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylaminoalkylmethyl, worin jeder Alkylmolekülteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, oder Alkanoyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; oder
    R10 und R11, sowie R12 und R13, bilden jeweils und unabhängig voneinander zusammen mit den dazwischen gelegenen Stickstoffatomen Azetidin-1-yl oder einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, der entweder gesättigt oder ungesättigt ist und wahlweise bis zu ein zusätzliches, unter O, S und N ausgewähltes Heteroatom enthält, oder der wahlweise anstelle eines Kohlenstoffatoms einen Rest der Formel =NR14 enthält, worin R14 Wasserstoff oder Alkyl oder 1 bis 2 Kohlenstoffatome bedeutet, und welcher Ring wahlweise und unabhängig voneinander mit Hydroxymethyl, Aminomethyl, 1 bis 4 Methylresten und 1 bis 2 Hydroxyresten substituiert ist;
    mit der Massgabe, dass wenn
    a) Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,
    b) R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Fluoralkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl (wahlweise substituiert mit C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Hydroxyl oder Halogen), Arylmethyl (worin der Arylmolekülteil Phenyl, Thienyl oder Furanyl ist, das entweder unsubstituiert oder mit C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Hydroxyl oder Halogen substituiert ist) oder Alkoxycarbonylmethyl, worin der Alkylmolekülteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet,
    c) i) von R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeder Wasserstoff bedeutet oder
    ii) von R3, R4, R5, R6, R7 und R8 der eine Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Monoalkylamino, Dialkylamino oder Alkyloxycarbonylalkyl, worin der Alkylmolekülteil 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, Hydroxyl, Alkoxy oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Aminoalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, worin jeder Alkylmolekülteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Halogen, Cyan, Nitro, Azido oder Carboxyl bedeutet und von R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeder der fünf übrigbleibenden Wasserstoff bedeutet, oder
    iii) von R3, R4 und R5 jeder unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, vorausgesetzt, dass zumindest einer davon Wasserstoff ist, oder von R3, R4 und R5 der eine Butyl bedeutet, während die beiden anderen Wasserstoff sind, und
    von R6, R7 und R8 jeder unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, vorausgesetzt, dass zumindest einer davon Wasserstoff ist, oder von R6, R7 und R8 der eine Butyl bedeutet, während die beiden anderen Wasserstoff sind,
    dann R1 folgendes nicht sein kann:
    Wasserstoff, Alkyl oder Fluoralkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, 2-Halo-2-propen-1-yl, Arylmethyl (worin der Arylmolekülteil Phenyl, Thienyl oder Furanyl ist, das entweder unsubstituiert oder mit Methyl, Methoxy oder Halogen substituiert ist), Alkanoyl mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    sowie die folgenden Verbindungen der Formel I:
    5,11-Dihydro-11-ethyl-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2'3'-e][1,4]diazepin-6-on;
    5,11-Dihydro-11-ethyl-2-methoxy-5-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2'3'-e][1,4]diazepin-6-on;
    5,11-Dihydro-11-ethyl-6H-dipyrido[3,2-b:2'3'-e][1,4]diazepin-6-on;
    5,11-Dihydro-11-t-butyl-5-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2'3'-e][1,4]diazepin-6-on;
    8-Azido-5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2'3'-e][1,4]diazepin-6-on;
    5,11-Dihydro-11-isopropyl-6H-dipyrido[3,2-b:2'3'-e][1,4]diazepin-6-on;
    11-cyclopropylmethyl-5,11-dihydro-5-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2'3'-e][1,4]diazepin-6-on;
    11-((R)-2-Butyl)-5,11-dihydro-6H-dipyrido[3,2-b:2'3'-e][1,4]diazepin-6-on;
    5,11-Dihydro-11-ethyl-2,3,5-trimethyl-6H-dipyrido[3,2-b:2'3'-e]-[1,4]Diazepin-6-on;
    11-((S)-2-butyl)-5,11-dihydro-6H-dipyrido[3,2-b:2'3'-e][1,4]diazepin-6-on;
    5,11-Dihydro-11-ethyl-7,9-dimethyl-6H-dipyrido[3,2-b:2'3'-e][1,4]diazepin-6-on;
    5,11-Dihydro-5,11-di-(methoxymethyl)-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2'3'-e][1,4]diazepin-6-on;
    5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-dimethylamino-6H-dipyrido[3,2-b:2'3'-e][1,4]diazepin-6-on;
    5,11-Dihydro-11-ethyl-2-ethylamino-5-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2'3'-e][1,4]diazepin-6-on;
    5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-8-nitro-6H-dipyrido[3,2-b:2'3'-e][1,4]diazepin-6-on;
    8-Amino-5,11-dihydro-11-ethyl-5-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2'3'-e][1,4]diazepin-6-one und
    5,11-Dihydro-5-methyl-11-methylsulfonyl-6H-dipyrido[3,2-b:2'3'-e][1,4]diazepin-6-on;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  2. Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 mit den nachfolgenden Bedeutungen:
    Z bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder einen Rest der Formel =NOR9 mit R9 in der Bedeutung Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen;
    R1 bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluoralkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Alkenylmethyl oder Alkynylmethyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2-Halo-2-propen-1-yl, Alkanoyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cyanalkyl, worin der Alkylmolekülteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält;
    R2 bedeutet Wasserstoff (mit der Massgabe, dass R1 nicht Wasserstoff bedeutet), Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Fluoralkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Oxetanyl, Thietanyl, Alkenylmethyl oder Alkynylmethyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Arylmethyl (worin der Arylmolekülteil Phenyl, Thienyl oder Furanyl ist, das entweder unsubstituiert oder mit Alkyl oder Alkyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl oder Halogen substituiert ist) oder Alkyloxycarbonylmethyl, worin der Alkylmolekülteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält;
    von R3, R4 und R5 bedeutet der eine Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkynyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trihalomethyl, Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxycarbonylalkyl, worin der Alkylmolekülteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Hydroxyl, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxycarbonyl, worin der Alkylmolekülteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Aminoalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, worin jeder Alkylmolekülteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jeder Alkylmolekülteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Azetidin-1-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrazol-1-yl, Pyrazolin-1-yl, Pyrazolidin-1-yl, Imidazol-1-yl, Imidazolin-1-yl, Imidazolidin-1-yl, Tetrahydropyridin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-1-yl, (4-Methyl)piperazin-1-yl, Piperazin-1-yl, N,N-bis(2-Hydroxyethyl)amino, N,N-bis(2-Methoxyethyl)amino oder Halogen, während die beiden anderen Substituenten Wasserstoff, Methyl oder Chlor sind; oder
    von R3, R4 und R5 bedeuten zwei unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jeder Alkylmolekülteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, Azetidin-1-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrazol-1-yl, Pyrazolin-1-yl, Pyrazolidin-1-yl, Imidazol-1-yl, Imidazolin-1-yl, Imidazolidin-1-yl, Tetrahydropyridin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-1-yl, (4-Methyl)piperazin-1-yl, Piperazin-1-yl, N,N-bis(2-Hydroxyethyl)amino, N,N-bis(2-Methoxyethyl)amino oder Halogen, während der übrigbleibende Substituent Wasserstoff, Methyl oder Chlor ist; oder
    R3, R4 und R5 bedeutet jeder Wasserstoff;
    von R6, R7 und R8 bedeutet der eine Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Vinyl, Trifluoromethyl, Hydroxyalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jeder Alkylmolekülteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Azetidin-1-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrazol-1-yl, Pyrazolin-1-yl, Pyrazolidin-1-yl, Imidazol-1-yl, Imidazolin-1-yl, Imidazolidin-1-yl, Tetrahydropyridin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-1-yl, (4-Methyl)piperazin-1-yl, Piperazin-1-yl, N,N-bis(2-Hydroxyethyl)amino, N,N-bis(2-Methoxyethyl)amino oder Halogen, während die beiden anderen Substituenten Wasserstoff sind; oder
    von R6, R7 und R8 bedeutet jeder Wasserstoff;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  3. Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 mit den nachfolgenden Bedeutungen:
    Z bedeutet Sauerstoff oder Schwefel;
    R1 bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Allyl;
    R2 bedeutet Alkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    R3 bedeutet Wasserstoff, Methyl, Alkyloxy oder Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Chlor, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jeder Alkylmolekülteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, Allylamino, Azetidin-1-yl, Pyrrol-1-yl, Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrazol-1-yl, Pyrazolin-1-yl, Pyrazolidin-1-yl, Imidazol-1-yl, Imidazolin-1-yl, Imidazolidin-1-yl, Tetrahydropyridin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-1-yl, (4-Methyl)piperazin-1-yl, Piperazin-1-yl, N,N-bis(2-Hydroxyethyl)amino, N,N-bis(2-Methoxyethyl)amino;
    R4 bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Chlor;
    R5 bedeutet Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor oder Trifluoromethyl;
    R6 und R8 bedeuten Wasserstoff; und
    R7 bedeutet Wasserstoff oder Amino;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  4. Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 mit den nachfolgenden Bedeutungen:
    Z bedeutet Sauerstoff oder Schwefel;
    R1 bedeutet Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Allyl;
    R2 bedeutet Alkyl mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    R3 bedeutet Wasserstoff, Methyl, Chlor, Methoxy, Ethoxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, worin jeder Alkylmolekülteil 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, Allylamino, Allylmethylamino, Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Tetrahydropyridin-1-yl, Piperidin-1-yl oder Morpholin-1-yl;
    R4 bedeutet Wasserstoff;
    R5 bedeutet Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor oder Trifluoromethyl;
    R6 und R8 bedeuten Wasserstoff; und
    R7 bedeutet Wasserstoff oder Amino;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  5. Verbindung, ausgewählt aus der von
    5,11-Dihydro-ll-ethyl-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e ][1,4]diazepin-6-on;
    11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido-[3,2-b:2',3' -e][1,4]diazepin-6-on oder -thion;
    11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-2,4-dimethyl-6H-dipyrido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazpin-6-on oder -thion;
    2-Chlor-5,11-dihydro-11-ethyl-4-methyl-6H-dipyrido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazpin-6-on oder -thion;
    2-Chlor-11-cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-dipyrido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazpin-6-on oder -thion;
    5,11-Dihydro-11-ethyl-2-methoxy-4-methyl-6H-dipyrido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on oder -thion;
    11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-2-methoxy-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazpin-6-on oder -thion;
    8-Amino-5,11-dihydro-11-ethyl-2-methoxy-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on oder -thion;
    8-Amino-11-cyclopropyl-5,11-dihydro-2-methoxy-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on oder -thion;
    5,11-Dihydro-11-ethyl-2-methoxy-5-methyl-6H-dipyrido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on;
    11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-2-methoxy-5-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on oder -thion;
    5,11-Dihydro-ll-ethyl-4-methyl-2-(n-pyrrolidino)-6H-di-pyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on oder -thion;
    11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-2-(n-pyrrolidino)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on oder -thion;
    5,11-Dihydro-11-ethyl-5-methyl-2-(n-pyrrolidino)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on oder -thion;
    ll-Cyclopropyl-5,11-dihydro-5-methyl-2-(n-pyrrolidino)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on oder -thion;
    5,11-Dihydro-11-ethyl-4-methyl-2-(n,n-dimethylamino)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on oder -thion;
    11-cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-2-(n,n-dimethylamino)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4)diazepin-6-on oder -thion;
    8-Amino-5,11-dihydro-11-ethyl-4-methyl-2-(n,n-dimethylamino)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on oder -thion;
    8-Amino-11-cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-2-(n,n-dimethylamino)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on oder -thion;
    und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon gebildeten Gruppe.
  6. 11-cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-6H-dipyrido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on oder -thion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  7. 5,11-Dihydro-11-ethyl-4-methyl-2-(N,N-dimethylamino)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on oder -thion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  8. 11-Cyclopropyl-5,11-dihydro-4-methyl-2-(N,N-dimethylamino)-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on oder -thion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  9. 5,11-Dihydro-11-ethyl-2-methoxy-4-methyl-6H-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on oder -thion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  10. 11-cyclopropyl-5,11-dihydro-2-methoxy-4-methyl-6H-dipyrido-[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-on oder -thion oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  11. Arzneimittelzusammensetzung, die zur Vorbeugung oder Behandlung von Infektion durch HIV-1 geeignet ist, umfassend eine prophylaktisch oder therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  12. Verbindung der Formel I gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10 oder pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung von Infektion durch HIV-1.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines physiologisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Heilmittels zur Bekämpfung von Infektion durch HIV.
  14. Verfahren zur Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung, umfassend das Mischen einer Verbindung der Formel I gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder oder Exzipienten.
  15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei dieses Verfahren zumindest einen der folgenden Schritte umfasst:
    (A) (zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 anderes als Wasserstoff bedeutet und Z Sauerstoff bedeutet) Cyclisierung eines Carbonsäureamids der allgemeinen Formel II oder IIa (worin R1 und R3 bis R8 die im vorstehenden definierten Bedeutungen haben, R2 die im vorstehenden für R2 definierte Bedeutung ausser Wasserstoff hat und Hal für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom steht);
    (B) (zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet und Z Sauerstoff bedeutet) hydrolytische Abspaltung eines Arylmethylrests von einer Verbindung der Formel III (worin R1 und R3 bis R8 die im vorstehenden definierten Bedeutungen haben und Ar einen Arylrest darstellt);
    (C) (zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 anderes als Wasserstoff bedeutet und Z Sauerstoff bedeutet) Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet und Z Sauerstoff bedeutet, zu einer entsprechenden 5-Alkalimetall- oder 5-Erdalkalimetallverbindung und anschliessende Umsetzung dieser Alkali- oder Erdalkalimetallverbindung mit einer Verbindung der Formel V         R1'X     (V) (worin R1' die im vorstehenden für R1' definierte Bedeutung ausser Wasserstoff hat und Xden Rest eines reaktionsfähigen Esters, ein Halogenatom, einen OSO2OR1'-Rest, einen Methansulfonyloxyrest oder Ethansulfonyloxyrest oder einen aromatischen Sulfonyloxyrest bedeutet);
    (C') (zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 anderes als Wasserstoff bedeutet und Z Sauerstoff bedeutet) Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet und Z Sauerstoff bedeutet, mit einer Verbindung der Formel V (wie im vorstehenden definiert) in Gegenwart eines Amins oder eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats;
    (D) (zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Z Sauerstoff bedeutet) Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, zu einem entsprechenden Metallsalz der Formel VIa oder, wenn R1 Wasserstoff bedeutet, VIb, (worin M ein Alkalimetall wie Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium oder Cäsium darstellt, oder M den Rest MgHal+ darstellt, worin Hal die Bedeutung Chlor, Brom oder Iod hat) und anschliessende Alkylierung mit einer Verbindung der Formel VII         R2X (worin X die im vorstehenden definierte Bedeutung hat und R2 die im vorstehenden für R2 definierte Bedeutung hat);
    (E) (zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Z Schwefel bedeutet) Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin Z Sauerstoff bedeutet, mit einem Schwefelungsmittel;
    (F) (zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet, R2 bis R8 die im vorstehenden definierten Bedeutungen haben und Z einen Rest der Formel =NCN bedeutet) Umsetzung einer Verbindung der Formel XI mit Cyanamid;
    (G) (zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff bedeutet, R2 bis R8 die im vorstehenden definierten Bedeutungen haben und Z einen Rest der Formel =NOR9 bedeutet) Umsetzung einer Verbindung der wie im vorstehenden definierten Formel XI mit einem geeigneten Alkoxyamin (O-Alkylhydroxylamin) oder einem Salz davon; und Isolierung der Verbindung der Formel I als solche oder als Säureadditionssalz davon.
HK98112090.7A 1989-11-17 1998-11-17 5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines and their use in the preventionor treatment of hiv infection HK1011025B (en)

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