HK1002683B - Amino acid linked nitrogen mustard derivatives and their use as prodrugs in the treatment of tumours - Google Patents

Claims (21)

1. Verbindungen der Formel (I), die Prodrug-Substrate für CPG-Enzyme sind,    worin

   R¹ und R² jeweils unabhängig Chlor, Brom, Jod, OSO₂Me (worin Me Methyl darstellt) oder OSO₂-Phenyl bedeuten (worin Phenyl gegebenenfalls mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus C_1-4-Alkyl, Halogen, -CN oder -NO₂ ausgewählt werden);

   R^1a und R^2a jeweils unabhängig Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Haloalkyl bedeuten;

   R³ und R⁴ jeweils unabhängig Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Haloalkyl bedeuten;

   R^5a, R^5b, R^5c und R^5d jeweils unabhängig Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, das gegebenenfalls eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung enthält, C_1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, -NH₂, -CONR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ wie nachstehend definiert sind), -NH(C_1-4-Alkyl), -N(C_1-4-Alkyl)₂ oder C_2-5-Alkanoyl bedeuten; oder

   R^5a und R^5b zusammen bedeuten:

   a) C₄-Alkylen mit gegebenenfalls einer Doppelbindung;

   b) C₃-Alkylen; oder

   c) -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH₂- oder -CH₂-CH=CH-, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 1, 2, 3 oder 4 Substituenten, wobei diese Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, C_2-5-Alkanoyl und -CONR⁷R⁸ (worin R⁷ und R⁸ wie nachstehend definiert sind);

   X O, NH oder -CH₂- bedeutet;

   Y O bedeutet; und

   Z -V-W bedeutet, wobei V -CH₂-T- ist, worin T -CH₂-, -O-, -S-, -(SO)- oder -(SO₂)- ist (mit der Maßgabe, daß wenn V Schwefel oder Sauerstoff als zweites Atom enthält, dann ist W verschieden von -COOH) und wobei die Gruppe V gegebenenfalls außerdem einen oder zwei Substituenten Q¹ und Q² an einem Kohlenstoffatom trägt; wobei Q¹ und Q² jeweils unabhängig C_1-4-Alkyl oder Halogen bedeuten; oder wenn Q¹ und Q² an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, Q¹ und Q² miteinander außerdem eine C_3-4-Alkylen-Gruppe darstellen können, die gegebenenfalls mit 1, 2, 3 oder 4 Substituenten substituiert sein kann, welche unabhängig aus der Gruppe bestehend aus C_1-4-Alkyl und Halogen ausgewählt werden; und

   W darstellt:

   (1) -COOH,

   (2) -(C=O)-O-R⁶, worin R⁶ eine C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- oder Aryl-Gruppe (wie nachstehend unter 3 definiert) darstellt;

   (3) -(C=O)-NR⁷R⁸, worin R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig Wasserstoff oder eine C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, die mit N über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, oder C_7-9-Aralkyl-Gruppe bedeuten, wobei

   Aryl Phenyl ist;

   Heteroaryl ein 5- oder 6-gliedriger Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff und Schwefel ist;

   die Aryl-Einheit per se, die Heteroaryl-Einheit und die Aryl-Einheit der Aralkyl-Gruppe am Kohlenstoff mit 1 bis 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -COOH, -OH, -NH₂, -CH₂-NH₂, -(CH₂)_1-4-COOH, Tetrazol-5-yl und -SO₃H substituiert sein können, und wobei die Alkyl-Einheit gegebenenfalls eine Methyl-Gruppe tragen kann;

   (4) -SO₂NHR⁹, worin R⁹ wie oben für R⁷ definiert ist, jedoch außerdem -CF₃, -CH₂CF₃ oder Aryl, wie oben definiert, bedeuten kann;

   (5) -SO₃R¹⁰, worin R¹⁰ H, C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl darstellt,

   (6) PO₃R¹⁰R¹⁰ (worin die R¹⁰-Radikale, die gleich oder verschieden sein können, wie oben unter 5 definiert sind);

   (7) eine Tetrazol-5-yl-Gruppe;

   (8) -CONH-SO₂R¹¹, worin R¹¹ bedeutet:

   (a) C_3-7-Cycloalkyl;

   (b) C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, wie definiert nachstehend unter 8c, C_1-4-Alkyl, CF₃ oder Halogen; und

   (c) Perfluoro-C_1-6-alkyl; worin Aryl Phenyl oder Phenyl mit 1 bis 5 Substituenten ist, wobei die Substituenten ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -NO₂, -CF₃, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, -NH₂, -NHCOCH₃, -CONH₂, -OCH₂COOH, -NH(C_1-4-alkyl), -N(C_1-4-alkyl)₂, -NHCOOC_1-4-alkyl, -OH, -COOH, -CN und -COOC_1-4-alkyl; oder

   (9) -M-Het, worin M S, SO oder SO₂ darstellt und Het einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen aromatischen Ring bedeutet, der mit M über ein Kohlenstoffatom des aromatischen Rings gebunden ist, wobei der aromatische Ring 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S, enthält und gegebenenfalls an Kohlenstoffatomen des Rings mit 1, 2, 3 oder 4 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -OH, -SH, -CN, -CF₃, -NH₂ und Halogen substituiert ist; und

   Salze der Verbindung mit der Formel (I),

   mit der Maßgabe, daß die folgenden Verbindungen und ihre Salze ausgeschlossen sind:

   2-(2-{4-[Bis-(2-chloropropyl)amino]phenyl}acetylamino)pentandisäure;

   2-(2-{4-[Bis-(2-chloroethyl)amino]phenyl}acetylamino)pentandisäure-5-methylester;

   2-(2-{4-[Bis-(2-chloroethyl)amino]phenyl}acetylamino)pentandisäure;

   2-(2-{4-[Bis-(2-chloroethyl)amino]phenyl}acetylamino)pentandisäure-5-ethylester; und

   2-(2-{4-[Bis-(2-chloroethyl)amino]phenyl}acetylamino)-4-carbamoylbuttersäure.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹ und R² unabhängig I, Br, C1, OSO₂Me (worin Me Methyl bedeutet) und OSO₂Phenyl darstellen, worin Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten (wie definiert in Anspruch 1) in der 2- und/oder 4-Position substituiert ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R^1a und R^2a unabhängig -CH₃ oder Wasserstoff bedeuten.
4. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R³ und R⁴ unabhängig Wasserstoff, Methyl und CF₃ bedeuten.
5. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R^5a-d unabhängig Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, -CONH₂ oder CN bedeuten.
6. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R^5a-d unabhängig Wasserstoff bedeuten.
7. Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, worin X O oder NH ist.
8. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin V ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus -CH₂-CH₂- und, wenn W Tetrazolyl-5-yl ist, -CH₂-S-.
9. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin W die Definitionen (1), (2), (3), (7) oder (9) wie ausgeführt in Anspruch 1 hat.
10. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin W -COOH, Tetrazol-5-yl oder -CONH(aryl) darstellt (worin Aryl wie in Definition (3) von Anspruch 1 definiert ist).
11. Verbindung ausgewählt aus:

    a) (S)-2-(4-[N,N-Bis(2-chloroethyl)amino]phenoxycarbonylamino)-4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)buttersäure und deren Salze,

    b) N-(4-[N,N-Bis(2-chloroethyl)amino]-3-fluorophenylcarbamoyl)-L-glutaminsäure und deren Salze; und

    c) N-(4-[N,N-Bis(2-chloroethyl)amino]phenylcarbamoyl)-L-glutaminsäure und deren Salze.
12. Verbindung N-(4-[N,N-Bis(2-chloroethyl)amino]phenoxycarbonyl)-L-glutaminsäure und deren Salze.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) (wie definiert in Anspruch 1) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, 19 oder 20 und Salzen davon, welches umfaßt:

    (a) Entschützung einer Verbindung der Formel: (worin R¹, R², R^1a, R^2a, R³, R⁴, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, und Z¹ Z wie definiert in Anspruch 1 darstellt, mit der Maßgabe, daß wenn W eine Carboxyl-Gruppe ist, diese in geschützter Form (bezeichnet als Pr²) vorliegt und Pr¹ ebenfalls eine Carboxyl-Gruppe in geschützter Form darstellt (die gleich oder verschieden von Pr² sein kann) und, falls gewünscht, Umwandlung einer so erhaltenen Verbindung der Formel (I) (wie definiert in Anspruch 1) in eines ihrer Salze; oder

    (b) für Verbindungen der Formel (I) (wie definiert in Anspruch 1), worin W die folgenden Gruppen darstellt: (4) (d.h. -SO₂NHR⁹), (5) (d.h. -SO₃R¹⁰) und (6) (d.h. -PO₃R¹⁰R¹⁰), Umsetzung einer Verbindung der Formel: (worin Z¹¹¹¹ Z wie definiert in Anspruch 1 bedeutet, mit der Maßgabe, daß W eine der folgenden Gruppen darstellt: (4) (d.h. -SO₂NHR⁹), (5) (d.h. -SO₃R¹⁰) und (6) (d.h. -PO₃R¹⁰R¹⁰)); mit Verbindungen der Formel (II): (worin R¹, R², R^1a, R^2a, R³, R⁴, R^5a, R^5b, R^5c und R^5d wie in Anspruch 1 definiert sind, X O ist, Y O ist und L ein Abgangstatom oder eine Abgangsgruppe bedeutet) unter Standardbedingungen; oder mit Verbindungen der Formel (V): (worin R¹, R², R^1a, R^2a, R³, R⁴, R^5a, R^5b, R^5c und R^5d wie in Anspruch 1 definiert sind) unter Standardbedingungen zur Bildung einer Verbindung der Formel (I) (wie definiert in Anspruch 1), worin W die Gruppen (4), (5) und (6) bedeutet, und, falls gewünscht, Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in eines ihrer Salze; oder

    (c) für Verbindungen der Formel (I), worin W eine Tetrazolyl-5-yl-Gruppe darstellt; Umsetzung einer Verbindung der Formel: (worin Z¹¹¹¹ Z wie zuvor definiert darstellt, mit der Maßgabe, daß W eine Tetrazol-5-yl-Gruppe darstellt); mit Verbindungen der Formel (II) wie oben definiert unter Standardbedingungen zur Bildung einer Verbindung der Formel (I) (wie definiert in Anspruch 1), worin W eine Tetrazol-5-yl-Gruppe darstellt, und, falls gewünscht, Umwandlung der Verbindung der Formel (I) in eines ihrer Salze, mit der Maßgabe, daß die folgenden Verbindungen und ihre Salze ausgenommen sind:

    2-(2-{4-[Bis-(2-chloropropyl)amino]phenyl}acetylamino)pentandisäure;

    2-(2-{4-[Bis-(2-chloroethyl)amino]phenyl}acetylamino)pentandisäure-5-methylester;

    2-(2-{4-[Bis-(2-chloroethyl)amino]phenyl}acetylamino)pentandisäure;

    2-(2-{4-[Bis-(2-chloroethyl)amino]phenyl}acetylamino)pentandisäure-5-ethylester; und

    2-(2-{4-[Bis-(2-chloroethyl)amino]phenyl}acetylamino)-4-carbamoylbuttersäure.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Prodrug-Bestandteil wenigstens eine Verbindung der Formel (I) (wie definiert in Anspruch 1) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, 19 und 20 oder ein physiologisch akzeptables Salz dieser Verbindung in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel, mit der Maßgabe, daß die folgenden Verbindungen ausgenommen sind:

    2-(2-{4-[Bis-(2-chloropropyl)amino]phenyl}acetylamino)pentandisäure;

    2-(2-{4-[Bis-(2-chloroethyl)amino]phenyl}acetylamino)pentandisäure-5-methylester;

    2-(2-{4-[Bis-(2-chloroethyl)amino]phenyl}acetylamino)pentandisäure;

    2-(2-{4-[Bis-(2-chloroethyl)amino]phenyl}acetylamino)pentandisäure-5-ethylester; und

    2-(2-{4-[Bis-(2-chloroethyl)amino]phenyl}acetylamino)-4-carbamoylbuttersäure.
15. Zweikomponentensystem, von denen jede Komponente zur Verwendung in Verbindung mit der anderen bestimmt ist, welches umfaßt:

    i) eine erste Komponente, die ein Antikörper oder ein Fragment davon ist, welcher/welches zur Bindung eines gegebenen Antigens im Stande ist, wobei der Antikörper oder das Fragment davon an ein CPG-Enzym konjugiert ist, das im Stande ist, eine Verbindung der Formel (I) (wie definiert in Anspruch 1) oder eine Verbindung wie beansprucht in einem der Ansprüche 1 bis 12, 19 oder 20 oder ein physiologisch akzeptables Salz davon in einen cytotoxischen Wirkstoff umzuwandeln; und

    ii) eine zweite Komponente, d.h. eine Verbindung der Formel (I) (wie definiert in Anspruch 1) oder eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, 19 und 20 oder ein physiologisch akzeptables Salz davon, das/die unter dem Einfluß des CPG-Enzyms in den cytotoxischen Wirkstoff umwandelbar ist.
16. Zweikomponentensystem gemäß Anspruch 15, worin die erste Komponente der Antikörper A5B7 oder ein Fragment davon ist, der/das mit Carboxypeptidase G2 konjugiert ist.
17. Zweikomponentensystem gemäß Anspruch 15, worin die erste Komponente Antikörper A5B7 oder ein Fragment davon ist, der/das mit Carboxypeptidase G2 konjugiert ist, und die zweite Komponente die Verbindung N-(4-[N,N-Bis(2-jodoethyl)amino]phenoxycarbonyl)-L-glutaminsäure oder ein physiologisch akzeptables Salz davon ist.
18. Zweikomponentensystem gemäß Anspruch 15, worin die erste Komponente der Antikörper A5B7 oder ein Fragment davon ist, der/das mit Carboxypeptidase G2 konjugiert ist, und die zweite Komponente die Verbindung N-(4-[N,N-Bis(2-chloroethyl)amino]phenoxycarbonyl)-L-glutaminsäure-γ-(3,5-dicarboxy)anilid oder ein physiologisch akzeptables Salz davon ist.
19. Verbindung N-(4-[N,N-Bis(2-jodoethyl)amino]phenoxycarbonyl)-L-glutaminsäure und Salze davon.
20. Verbindung N-(4-[N,N-Bis(2-chloroethyl)amino]phenoxycarbonyl)-L-glutaminsäure-γ- (3,5-dicarboxy)anilid und Salze davon.
21. Verbindung N-(4-[N,N-Bis(2-jodoethyl)amino]phenoxycarbonyl)-L-glutaminsäure-di-tert-butylester.