HK1092791B

HK1092791B - Oxygenated-heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease

Info

Publication number: HK1092791B
Application number: HK06110563.0A
Authority: HK
Inventors: Roger D. Tung; Govinda Rao Bhisetti
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date: 1995-04-19
Filing date: 1998-09-22
Publication date: 2011-07-08

Claims

Composé de formule I: dans laquelle:
chaque R¹ est indépendamment choisi dans le groupe consistant en -C(O)-, -S(O)₂-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -OS(O)'₂-, -NR²-S(O)₂-, -NR²-C(O)- et -NR²-C(O)-C(O) ;

chaque A est un groupe tétrahydropyranyle;

chaque Het est indépendamment choisi dans le groupe consistant en un carbocycle en C₃ à C₇; un groupe aryle en C₆ à C₁₀; phényle condensé avec un hétérocycle; et un hétérocycle; où tout chaînon dudit Het peut être facultativement substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe consistant en oxo, -OR², -R², - N(R²) (R²), -NHOH, -R²-OH, -CN, -CO₂R², -C(O)-N(R²) (R²),-S(O)₂-N(R²)(R²) , -N(R²)-C(O)-R², -C(O)-R², -S(O)_n-R², -OCF₃,-S(O)_n-R⁶, -N(R²)-S(O)₂(R²), halogéno, -CF₃, -NO₂, -R⁶ et -0-R⁶;

chaque R² est indépendamment choisi dans le groupe consistant en H et un groupe alkyle en C₁ à C₃ facultativement substitué par R⁶;

chaque R³ est indépendamment choisi dans le groupe consistant en H, Het, un groupe alkyle en C₁ à C₆ et alcényle en C₂ à C₆ où tout chaînon dudit R³, sauf H, peut être facultativement substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe consistant en -OR², -C(O)-NH-R², -S(O)_n-N(R²) (R²), Het, -CN, -SR², -CO₂R et -NR²-C(O)-R²;

chaque n vaut indépendamment 1 ou 2;

chaque D et D' est indépendamment choisi dans le groupe consistant en R⁶; un groupe alkyle en C₁ à C₅, qui peut être facultativement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi -OR², -R³, -S-R⁶, -O-R⁶ et R⁶; un groupie alcényle en C₂ à C₄ qui peut être facultativement substitué par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe consistant en -OR², -R³, -O-R⁶ et R⁶; et un carbocycle en C₃ à C₆, qui peut être facultativement substitué par ou condensé avec R⁶;

chaque E est indépendamment choisi dans le groupe consistant en Het; -O-Het; Het-Het; -O-R³;-NR²R³; un groupe alkyle en C₁ à C₆, qui peut être facultativement substitué par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe consistant en R⁴ et Het; alcényle en C₂ à C₆, qui peut être facultativement substitué par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe consistant en R⁴ et Het; et phényle condensé avec un hétérocycle ou carbocycle à 5 à 7 chaînons;

chaque R⁴ est indépendamment choisi dans le groupe consistant en -OR², -C(O)-NHR², -S(O)₂-NHR², halogéno, -NR²-C(O)-R² et -CN;

chaque R⁵ est indépendamment choisi dans le groupe consistant en H et un groupe alkyle en C₁ à C₄ facultativement substitué par un groupe aryle; et

chaque R⁶ est indépendamment choisi dans le groupe consistant en un groupe aryle, carbocycle et hétérocycle, où lesdits aryle, carbocycle et hétérocycle peuvent être facultativement substitués par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe consistant en oxo, -OR⁵, -R⁵, -N(R⁵)(R⁵), -N(R⁵)-C(O)-R⁵, -R⁵-OH, -CN, -CO₂R⁵, -C(O)-N(R⁵) (R⁵), halogéno et -CF₃;

où « aryle » se réfère à un radical aromatique carbocyclique contenant le nombre d'atomes de carbone spécifié; « carbocycle » se réfère à un radical de cycle carboné non aromatique stable à 3 à 8 chaînons, tel que désigné, qui peut être saturé, monoinsaturé ou polyinsaturé; et « hétérocycle » se réfère à un cycle hétérocyclique monocyclique stable à 3 à 7 chaînons, tel que désigné, ou un cycle hétérocyclique bicyclique à 8 à 11 chaînons qui est soit saturé soit insaturé, facultativement benzocondensé s'il est monocyclique, et consiste en un ou plusieurs atomes de carbone et d'un à quatre hétéroatomes choisis dans le groupe consistant en l'azote, l'oxygène et le soufre.
Composé selon la revendication 1, dans lequel R¹ est -O-C(O)- ou -C(O)-.
Composé selon la revendication 2, dans lequel R¹ est -O-C(O)-.
Composé selon la revendication 1, dans lequel D est un groupe méthyle substitué par un substituant choisi dans le groupe consistant en un groupe alkyle en C₂ à C₅, carbocycle en C₃ à C₇ et phényle, qui peut être facultativement substitué par -O-R⁵ ou -S-phényle.
Composé selon la revendication 4, dans lequel D est choisi dans le groupe consistant en un groupe benzyle, isobutyle et cyclohexylméthyle.
Composé selon la revendication 1, dan lequel:
chaque D' est choisi dans le groupe consistant en un alkyle C₁ en C₆ facultativement substitué par R⁶;

chaque R⁶ est indépendamment choisi dans le groupe consistant en un groupe aryle, carbocycle à 3 à 6 chaînons et hétérocycle à 5 à 6 chaînons, où lesdits aryle, hétérocycle ou carbocycle peuvent être facultativement substitués par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe consistant en oxo, -OR⁵, -R⁵, -N(R⁵) (R⁵), -N(R⁵)-C(O) - R⁵, -R⁵-OH, -CN, -CO₂R⁵, -C(O)-N(R⁵)(R⁵) , halogéno et -CF₃; et

chaque R⁵ est indépendamment choisi dans le groupe consistant en H et un groupe alkyle C₁ à C₃.
Composé selon la revendication 6, dans lequel D' est choisi dans le groupe consistant en un groupe isobutyle, cyclopentylméthyle et cyclohexylméthyle.
Composé selon la revendication 1, dans lequel:
chaque E est indépendamment un groupe phényle facultativement substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe consistant en -OR², -R², -N(R²)(R²), -N(R²)-C(O)-R², -R²-OH, -CN, -CO₂R², -C(O)-N(R²)(R²), halogéno, et -CF₃; ou phényle condensé avec un hétérocycle ou carbocycle à 5 à 7 chaînons;

chaque R² est indépendamment choisi dans le groupe consistant en H et un groupe alkyle en C₁ à C₃ facultativement substitué par R⁶;

chaque R⁶ est indépendamment choisi dans le groupe consistant en un groupe aryle, carbocycle à 3 à 6 chaînons et hétérocycle à 5 à 6 chaînon, où lesdits aryle, carbocycle ou hétérocycle; peuvent être facultativement substitués par un ou plusieurs groupes choisis dans le groupe consistant en oxo, -OR⁵, -R⁵, -N(R⁵) (R⁵), -N(R⁵)-C(O)-R⁵, -R⁵-OH,-CN, -CO₂R⁵, -C(O)-N(R⁵) (R⁵), halogéno et -CF₃; et

chaque R⁵ est indépendamment choisi dans le groupe consistant en H et un groupe alkyle en C₁ à C₃.
Composé selon la revendication 8, dans lequel E est un groupe phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe consistant en -OH, -OCH₃, -NH₂, -NHCOCH₃, -S-CH₃, et -CH₃; ou phényle condensé avec un hétérocycle ou carbocycle à 5 à 6 chaînons.
Composé selon la revendication 9, dans lequel E est un groupe phényle substitué par -NH₂ en position méta ou para.
Composé selon la revendication 1, choisi dans le groupe consistant en:
le 3-amino-N-cyclopentylméthyl-N-((2-syn,3S)-2-hydroxy-4-phényl-3-tétrahydropyran-4-yloxycarbonylamino)butyl-benzènesulfonamide (composé 13); et le 3-amino-N-((2-syn,3S)-2-hydroxy-4-phényl-3-tétrahydropyran-4-yloxycarbonylamino)butyl-N-isobutyl-benzènesulfonamide (composé 14); où chaque composé répond à la formule montrée dans le tableau I.
Composition pharmaceutique comprenant un composé ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, et un support, adjuvant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Composition pharmaceutique selon la revendication 12, dans laquelle ladite composition pharmaceutique est administrable par voie orale.
Composition pharmaceutique selon la revendication 12 ou 13, comprenant en outre un ou plusieurs agents additionnels choisis dans le groupe consistant en d'autres agents antiviraux et immunostimulateurs.
Composition pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle ledit agent ou lesdits agents antiviraux sont des inhibiteurs de protéase ou des inhibiteurs de transcriptase inverse.
Composition pharmaceutique selon la revendication 15, dans laquelle ledit inhibiteur ou lesdits inhibiteurs de protéase sont des inhibiteurs de protéase du VIH.
Composition pharmaceutique selon la revendication 16, dans laquelle ledit inhibiteur ou lesdits inhibiteurs de protéase du VIH sont choisis dans le groupe consistant en saquinavir (Ro 31-8959), MK 639, ABT 538 (A84538), AG 1343, XM 412, XM 450 et BMS 186318.
Composition pharmaceutique selon la revendication 15, dans laquelle ledit inhibiteur ou lesdits inhibiteurs de transcriptase inverse sont des analogues nucléosidiques ou des analogues non nucléosidiques.
Composition pharmaceutique selon la revendication 18, dans laquelle ledit analogue ou lesdits analogues nucléosidiques sont choisis dans le groupe consistant en zidovudine (AZT), didésoxycytidine (ddC), didanosine (ddI), stavudine (d4T), 3TC, 935U83, 1592U89 et 524W91.
Composition pharmaceutique selon la revendication 18, dans laquelle ledit inhibiteur ou les inhibiteurs de transcriptase inverse non nucléosidiques sont délavirdine (U90) ou névirapine.
Utilisation du composé ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, dans la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à inhiber l'activité d'aspartyl protéase.
Utilisation selon la revendication 21, pour prévenir ou traiter une infection virale chez un mammifère.
Utilisation selon la revendication 22, dans laquelle l'infection virale est une infection par le VIH.
Utilisation selon la revendication 22 ou 23, dans laquelle la composition pharmaceutique comprend en outre un ou plusieurs agents additionnels tels que définis dans l'une quelconque des revendications 18 à 24.
Utilisation selon la revendication 21 ou 22, dans laquelle la composition pharmaceutique doit être administrée par voie orale.
Utilisation selon la revendication 24 ou 25, dans laquelle l'agent additionnel ou les agents additionnels sont destinés à une administration simultanée ou séquentielle.