HK1092151B - Polymorphous forms of rifaximin as antibiotics - Google Patents

Claims (11)

1. Ein gereinigtes Rifaximin γ, ein Polymorph des Antibiotikums Rifaximin, worin das genannte Rifaximin γ einen Wassergehalt zwischen 1,0 % und 2,0 % besitzt und ein Pulver-Röntgendiffraktogramm erzeugt, welches eine hauptsächlich amorphe Form und wenige bedeutende Peaks bei Werten der Beugungswinkel 2θ von 5,0°; 7,1 ° und 8,4° zeigt.
2. Ein Verfahren für die Herstellung von Rifaximin γ, das umfasst:

   Umsetzen eines molaren Äquivalentes von Rifamycin O mit einem Überschuss von 2-Amino-4-methylpyridin in einer Lösungsmittelmischung von Wasser und Ethylalkohol in einem Volumenverhältnis zwischen 1 : 1 und 2 : 1 für einen Zeitraum zwischen 2 und 8 Stunden bei einer Temperatur zwischen 40 und 60 °C,

   Behandeln der Reaktionsmasse bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Ascorbinsäure in einer Mischung von Wasser, Ethylalkohol und konzentrierter wässriger Salzsäure,

   Einstellen des pH-Wertes der Reaktionsmasse auf pH 2,0 mit einer konzentrierten wässrigen Lösung von Salzsäure,

   Filtrieren der Suspension,

   Waschen jedes resultierenden Feststoffes mit der Wasser/Ethylalkohol-Lösungsmittelmischung, um rohes Rifaximin zu erhalten,

   Reinigen des rohen Rifaximins durch Lösen davon in Ethylalkohol bei einer Temperatur zwischen 45 °C und 65 °C,

   Ausfällen des rohen Rifaximins durch Zugeben von Wasser und Verringern der Temperatur der Suspension auf zwischen 0 °C und 50 °C unter Rühren für einen Zeitraum zwischen 4 und 36 Stunden,

   Filtrieren der Suspension,

   Waschen des resultierenden Feststoffes mit Wasser und

   dessen Trocknen unter Vakuum oder unter Normaldruckbedingungen mit oder ohne Trocknungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 105 °C für einen Zeitraum zwischen 2 und 72 Stunden.
3. Das Verfahren nach Anspruch 2, worin das 2-Amino-4-methylpyridin 2,0 bis 3,5 molaren Äquivalenten entspricht.
4. Das Verfahren nach Anspruch 2, worin das Wasser, welches zugegeben wird, um das rohe Rifaximin auszufällen, in einer Gewichtsmenge zwischen 15 % und 70 %, bezogen auf die Gewichtsmenge des Ethylalkohols, welcher zum Lösen verwendet wird, vorliegt.
5. Das Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von Rifaximin γ, worin

   nach der Zugabe von Wasser zum rohen Rifaximin die Temperatur auf einen Wert zwischen 28 °C und 32 °C verringert wird, um den Beginn der Kristallisation zu bewirken,

   das Abkühlen der Suspension auf 0 °C für einen Zeitraum zwischen 6 und 24 Stunden erfolgt,

   das Filtrieren der Suspension, das Waschen des resultierenden Feststoffes mit Wasser und das Trocknen des gewaschenen Feststoffes, bis ein Wassergehalt zwischen 1,0 % und 2,0 % erreicht ist, erfolgt.
6. Ein Verfahren zur Herstellung von Rifaximin γ, das umfasst:

   Lösen von Rifaximin α oder β in Ethylalkohol bei einer Temperatur zwischen 50 °C und 60 °C,

   Hinzufügen von vollentsalztem Wasser, bis ein Ethylalkohol/Wasser-Volumenverhältnis von gleich 7:3 erreicht ist,

   Abkühlen der Lösung auf 30 °C unter starkem Rühren,

   weiteres Abkühlen der resultierenden Suspension auf 0 °C für einen Zeitraum zwischen 6 und 24 Stunden,

   Filtrieren der Suspension

   Waschen des resultierenden Feststoffes mit Wasser und

   Trocknen des Feststoffes, bis ein Wassergehalt von weniger als 2,0 % erreicht wird.
7. Eine Zusammensetzung, die eine vorgegebene Menge von Rifaximin γ in Kombination mit Exzipienten, die für die orale Verabreichung geeignet sind, umfasst.
8. Die Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin die Exzipienten für die Herstellung von beschichteten und unbeschichteten Tabletten, Hart- und Weich-Gelatinekapseln, zuckerbeschichteten Pillen, Pastillen, Waffel-Schichten, Pellets und/oder Pulver geeignet sind.
9. Eine Zusammensetzung, die eine vorgegebene Menge von Rifaximin γ in Kombination mit Exzipienten, welche für die topische Anwendung geeignet sind, umfasst.
10. Die Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin die Exzipienten für die Herstellung von Salben, Pomaden, Cremes, Gelen und Lotionen geeignet sind.
11. Eine Zusammensetzung, die Rifaximin γ gemäß Anspruch 1 in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten enthält.