HK1090064B - Aglycosyl anti-cd154(cd40 ligand) antibodies and uses thereof - Google Patents

Claims (56)

1. Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper oder -Antikörperderivat, gekennzeichnet durch eine Modifizierung an der konservierten N-gebundenen Stelle in den CH₂-Domänen des Fc-Anteils des Antikörpers.
2. Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper oder -Antikörperderivat gemäß Anspruch 1, wobei die Modifizierung eine Mutation in der Glycosylierungsstelle der schweren Kette umfasst, wobei die Mutation eine Glycosylierung an der Stelle verhindert.
3. Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper oder -Antikörperderivat gemäß Anspruch 2, wobei die Modifizierung eine Mutation von N298Q (N297 unter Verwendung der EU-Kabat-Numerierung) umfasst.
4. Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper oder -Antikörperderivat gemäß Anspruch 1, wobei die Modifizierung die Entfernung der C_H2-Domänen-Glycane umfasst.
5. Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper oder -Antikörperderivat gemäß Anspruch 1, wobei die Modifizierung die Verhinderung einer Glycosylierung an der C_H2-Domäne umfasst.
6. Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper oder -Antikörperderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der bzw. das Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper oder -Antikörperderivat nicht an einen Effektorrezeptor binden.
7. Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper oder -Antikörperderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der bzw. das Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper oder - Antikörperderivat nicht Thrombose verursachen.
8. Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper oder -Antikörperderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Antikörper aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus: einem monoklonalen Antikörper, einem polyklonalen Antikörper, einem murinen Antikörper, einem chimären Antikörper, einem primatisierten Antikörper, einem humanisierten Antikörper und einem vollständig humanen Antikörper.
9. Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper oder -Antikörperderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Antikörper aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus: einem multimeren Antikörper, einem heterodimeren Antikörper, einem hemidimeren Antikörper, einem tetravalenten Antikörper und einem bispezifischen Antikörper.
10. Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper oder -Antikörperderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Antikörper Aglycosyl hu5c8, welcher durch die Zelllinie mit der ATCC-Zugangsnr. PTA-4931 hergestellt wird, ist.
11. Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper oder -Antikörperderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Antikörper oder das Antikörperderivat mit einem nachweisbaren Marker markiert sind.
12. Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper oder -Antikörperderivat gemäß Anspruch 11, wobei der nachweisbare Marker ein radioaktives Isotop, Enzym, Farbstoff oder Biotin ist.
13. Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper oder -Antikörperderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Antikörper oder das Antikörperderivat an ein therapeutisches Mittel konjugiert sind.
14. Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper oder -Antikörperderivat gemäß Anspruch 13, wobei das therapeutische Mittel ein Radioisotop, Radionuklid, Toxin, Toxoid oder chemotherapeutisches Mittel ist.
15. Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper oder -Antikörperderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Antikörper oder das Antikörperderivat an ein Mittel zur Bildgebung konjugiert sind.
16. Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper oder -Antikörperderivat gemäß Anspruch 15, wobei das Mittel zur Bildgebung eine markierende Einheit ist.
17. Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper oder -Antikörperderivat gemäß Anspruch 15, wobei das Mittel zur Bildgebung ein Biotin, eine fluoreszente Einheit, eine radioaktive Einheit, ein Histidin-Tag oder ein Peptid-Tag ist.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend den bzw. das Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper oder -Antikörperderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, ferner umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
20. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, ferner umfassend eine immunsuppressive oder immunomodulatorische Verbindung.
21. Zellinie, welche den bzw. das Aglycosyl-anti-CD 154-Antikörper oder -Antikörperderivat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 herstellt.
22. Zellinie gemäß Anspruch 21, wobei die Zellinie den Aglycosyl hu5c8 (ATCC-Zugangsnr. PTA-4931) herstellt.
23. Verwendung eines Aglycosyl-anti-CD154-Antikörpers oder eines Aglycosyl-anti-CD154-Antikörperderivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend den Antikörper oder das Antikörperderivat, zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung einer Immunantwort, einer Entzündungsantwort, Transplantatabstoßung, Transplantat-Wirt-Reaktion, einer allergischen Antwort, einer Autoimmunantwort, Fibrose, viralen Infektion der T-Zellen durch das HTLV I-Virus, gastrointestinalen Erkrankung, vaskulären Erkrankung oder Proliferation von T-Zell-Tumorzellen in einem Empfänger.
24. Verwendung gemäß Anspruch 23, wobei der bzw. das Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper, -Antikörperderivat oder die pharmazeutische Zusammensetzung die Bindung von CD154 an CD40 inhibieren.
25. Verwendung gemäß Anspruch 23, wobei der bzw. das Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper, -Antikörperderivat oder die pharmazeutische Zusammensetzung in der Lage sind, spezifisch an ein Protein zu binden, welches spezifisch durch Aglycosyl hu5c8, der durch die Zellinie mit der ATCC-Zugangsnr. PTA-4931 hergestellt wird, erkannt wird.
26. Verwendung gemäß Anspruch 23, wobei der bzw. das Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper, -Antikörperderivat oder die pharmazeutische Zusammensetzung spezifisch an das Epitop binden, an welches Aglycosyl hu5c8 (ATCC-Zugangsnr. PTA-4931) spezifisch bindet.
27. Verwendung gemäß Anspruch 23, wobei die Entzündungsantwort aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus: Arthritis, Kontaktdermatitis, Hyper-IgE-Syndrom, entzündlicher Darmerkrankung, allergischem Asthma und idiopathischer Entzündungserkrankung.
28. Verwendung gemäß Anspruch 27, wobei die Arthritis aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus: rheumatoider Arthritis, nicht-rheumatoider entzündlicher Arthritis, Arthritis in Zusammenhang mit Lyme-Krankheit und entzündlicher Osteoarthritis.
29. Verwendung gemäß Anspruch 27, wobei die idiopathische Entzündungserkrankung aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus: Psoriasis und systemischem Lupus.
30. Verwendung gemäß Anspruch 23, wobei die Transplantatabstoßung transplantierte bzw. transplantiertes Herz, Niere, Leber, Haut, Pankreasinselzellen oder Knochenmark einbezieht.
31. Verwendung gemäß Anspruch 23, wobei die allergische Antwort aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus: Heuschnupfen oder einer Allergie gegen Penicillin oder andere Arzneistoffe.
32. Verwendung gemäß Anspruch 23, wobei sich die Autoimmunantwort von einer infektiösen Erkrankung ableitet.
33. Verwendung gemäß Anspruch 23, wobei sich die Autoimmunantwort von Reiter-Syndrom, Spondyloarthritis, Lyme-Krankheit, HIV-Infektionen, Syphilis oder Tuberkulose ableitet.
34. Verwendung gemäß Anspruch 23, wobei die Autoimmunantwort aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus: rheumatoider Arthritis, Myasthenia gravis, systemischem Lupus erythematodes, Morbus Basedow (Grave's disease), idiopathischer thrombozytopenischer Purpura, hämolytischer Anämie, Diabetes mellitus, entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Crohn, Multipler Sklerose, Psoriasis, Arzneistoff-induzierten Autoimmunerkrankungen und Arzneistoffinduziertem Lupus.
35. Verwendung gemäß Anspruch 23, wobei die Fibrose aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus: Lungenfibrose und fibrotischer Erkrankung.
36. Verwendung gemäß Anspruch 35, wobei die Lungenfibrose aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus: Lungenfibrose, welche als Begleiterscheinung bei Schocklunge auftritt, Arzneistoff-induzierter Lungenfibrose, idiopathischer Lungenfibrose und Hypersensitivitätpneumonitis.
37. Verwendung gemäß Anspruch 35, wobei die fibrotische Erkrankung aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus: Hepatitis C; Hepatitis B; Leberzirrhose, welche als Begleiterscheinung bei einem toxischen Trauma auftritt; Leberzirrhose, welche als Begleiterscheinung bei Arzneistoffen auftritt; Leberzirrhose, welche als Begleiterscheinung bei einer Virusinfektion auftritt, und Leberzirrhose, welche als Begleiterscheinung bei einer Autoimmunerkrankung auftritt.
38. Verwendung gemäß Anspruch 23, wobei die gastrointestinale Erkrankung aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus: Speiseröhrendysmotilität, entzündlicher Darmerkrankung und Sklerodermie.
39. Verwendung gemäß Anspruch 23, wobei die vaskuläre Erkankung aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus: Atherosklerose oder Reperfusionsverletzung.
40. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 39, wobei der Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper oder das Aglycosyl-anti-CD154-Antikörperderivat aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus: einem monoklonalen Antikörper, einem polyklonalen Antikörper, einem murinen Antikörper, einem chimären Antikörper, einem primatisierten Antikörper, einem humanisierten Antikörper und einem vollständig humanen Antikörper.
41. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 39, wobei der Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper oder das Aglycosyl-anti-CD154-Antikörperderivat aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus: einem multimeren Antikörper, einem heterodimeren Antikörper, einem hemidimeren Antikörper, einem tetravalenten Antikörper und einem bispezifischen Antikörper.
42. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 39, wobei der Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper oder das Aglycosyl-anti-CD154-Antikörperderivat oder die pharmazeutische Zusammensetzung, welche den Antikörper oder das Antikörperderivat umfasst, an den Empfänger verabreicht werden durch Injektion intravenös, subkutan, intraperitoneal, intramuskulär, intramedullär, intraventrikulär, intraepidural, intraarteriell, intravaskulär, intraartikulär, intrasynovial, intrastemal, intrathekal, intrahepatisch, intraspinal, intratumoral, intrakranial; durch einen enteralen, intrapulmonalen, intramukosalen, intrauterinen oder sublingualen Verabreichungsweg; oder lokal an Stellen von Entzündung oder Tumorwachstum.
43. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 39, wobei der Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper, das Aglycosyl-anti-CD154-Antikörperderivat oder die pharmazeutische Zusammensetzung, welche den Antikörper oder das Antikörperderivat umfasst, an den Empfänger über einen Weg verabreicht werden, welcher aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: oralen, nasalen, ophthalmischen, rektalen und topischen Wegen.
44. Verwendung gemäß Anspruch 43, wobei der Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper, das Aglycosyl-anti-CD154-Antikörperderivat oder die pharmazeutische Zusammensetzung, welche den Antikörper oder das Antikörperderivat umfasst, an den Empfänger oral in der Form von Kapseln, Tabletten, wässrigen Suspensionen oder Lösungen verabreicht werden.
45. Verwendung gemäß Anspruch 43, wobei der Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper, das Aglycosyl-anti-CD154-Antikörperderivat oder die pharmazeutische Zusammensetzung, welche den Antikörper oder das Antikörperderivat umfasst, an den Empfänger topisch durch Aufbringung einer Creme, Salbe oder dergleichen verabreicht werden.
46. Verwendung gemäß Anspruch 43, wobei der Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper, das Aglycosyl-anti-CD154-Antikörperderivat oder die pharmazeutische Zusammensetzung, welche den Antikörper oder das Antikörperderivat umfasst, an den Empfänger durch Inhalation durch die Verwendung einer Zerstäubungsvorrichtung, einer Trockenpulverinhalationsvorrichtung oder einer Inhalationsvorrichtung mit festgelegter Dosierung verabreicht werden.
47. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 39, wobei der Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper, das Aglycosyl-anti-CD154-Antikörperderivat oder die pharmazeutische Zusammensetzung, welche den Antikörper oder das Antikörperderivat umfasst, an den Empfänger durch Verabreichung mit verlängerter Freisetzung verabreicht werden.
48. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 39, wobei der Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper, das Aglycosyl-anti-CD154-Antikörperderivat oder die pharmazeutische Zusammensetzung, welche den Antikörper oder das Antikörperderivat umfasst, an den Empfänger zusammen mit einem therapeutischen Mittel verabreicht werden.
49. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 39, wobei der Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper, das Aglycosyl-anti-CD154-Antikörperderivat oder die pharmazeutische Zusammensetzung, welche den Antikörper oder das Antikörperderivat umfasst, an den Empfänger in mehreren Dosen pro Tag verabreicht werden.
50. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 39, wobei der Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper, das Aglycosyl-anti-CD154-Antikörperderivat oder die pharmazeutische Zusammensetzung, welche den Antikörper oder das Antikörperderivat umfasst, an den Empfänger wiederholt in Intervallen in einem Bereich von jeden Tag bis jeden zweiten Monat verabreicht werden.
51. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 39, wobei der Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper, das Aglycosyl-anti-CD154-Antikörperderivat oder die pharmazeutische Zusammensetzung, welche den Antikörper oder das Antikörperderivat umfasst, an den Empfänger in Intervallen für eine Zeit, die so lange ist, wie es medizinisch indiziert ist, in einem Bereich von Tagen oder Wochen bis zur Lebensdauer des Empfängers verabreicht werden.
52. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 39, wobei der Aglycosyl-anti-CD154-Antikörper, das Aglycosyl-anti-CD154-Antikörperderivat oder die pharmazeutische Zusammensetzung, welche den Antikörper oder das Antikörperderivat umfasst, an den Empfänger mit einer immunomodulatorischen oder immunsuppresiven Verbindung verabreicht werden.
53. Verwendung gemäß Anspruch 52, wobei die immunomodulatorische oder immunsuppressive Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus:

    (a) einem Mittel, welches die costimulatorische T-Zell-Signalgebung über CD28 unterbricht;

    (b) einem Mittel, welches die Calcineurin-Signalgebung unterbricht;

    (c) einem Corticosteroid;

    (d) einem antiproliferativen Mittel; und

    (e) einem Antikörper, welcher spezifisch an ein Protein bindet, das auf der Oberfläche von Immunzellen exprimiert wird, einschließlich aber nicht eingeschränkt auf CD45, CD2, IL2R, CD4, CD8 und RANK FcR, B7, CTLA4, TNF, LTβ und VLA-4.
54. Verwendung gemäß Anspruch 52, wobei die immunsuppressive oder immunomodulatorische Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus: Takrolimus, Sirolimus, Mycophenolatmofetil, Mizorubin, Deoxyspergualin, Brequinar-Natrium, Leflunomid, Rapamycin und Azaspiran.
55. Verwendung des Aglycosyl-anti-CD154-Antikörpers oder -Antikörperderivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung in einem Verfahren zur Bildgebung von Tumorzellen oder neoplastischen Zellen in einem Empfänger, welche ein Protein exprimieren, das spezifisch durch Aglycosyl hu5c8, welcher durch die Zellinie mit der ATCC-Zugangsnr. PTA-4931 hergestellt wird, erkannt wird, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:

    (a) das Verabreichen einer wirksamen Menge der Zusammensetzung an den Empfänger unter Bedingungen, welche die Bildung eines Komplexes zwischen dem Antikörper oder Antikörperderivat und einem Protein auf der Oberfläche von Tumorzellen oder neoplastischen Zellen ermöglichen; und

    (b) das Bildgeben eines jedweden gebildeten Antikörper/Protein-Komplexes oder Antikörperderivat/Komplexes, wobei jedwede Tumorzellen oder neoplastischen Zellen in dem Empfänger durch Bildgebung dargestellt werden.
56. Verwendung des Aglycosyl-anti-CD154-Antikörpers oder -Antikörperderivats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung in einem Verfahren zum Nachweisen der Gegenwart von Tumorzellen oder neoplastischen Zellen in einem Empfänger, welche ein Protein exprimieren, das spezifisch durch Aglycosyl hu5c8, welcher durch die Zelllinie mit der ATCC-Zugangsnr. PTA-4931 hergestellt wird, erkannt wird, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:

    (a) das Verabreichen einer wirksamen Menge der Zusammensetzung an den Empfänger unter Bedingungen, welche die Bildung eines Komplexes zwischen dem Antikörper oder Antikörperderivat und dem Protein ermöglichen;

    (b) das Clearen von jedwedem nicht gebundenen Mittel zur Bildgebung aus dem Empfänger; und

    (c) das Nachweisen der Gegenwart von jedwedem gebildeten Antikörper/Protein-Komplex oder Antikörperderivat/Komplex, wobei die Gegenwart eines solchen Komplexes die Gegenwart von Tumorzellen oder neoplastischen Zellen in dem Empfänger anzeigt.