HK1076465B - Pyrimidyl sulphone amide derivatives as chemokine receptor modulators - Google Patents

Claims (15)

1. Verbindung der Formel (I), pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon: wobei R¹ für eine unter C₃-C₇-Carbocyclyl, [wobei eine -CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch ein -C(O)-ersetzt sein kann], C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl und C₂-C₆-Alkinyl ausgewählte Gruppe steht; wobei die Gruppe gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Fluor, Nitril, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹, Phenyl oder Heteroaryl ausgewählte Substituenten substituiert ist; wobei Phenyl und Heteroaryl gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶ , -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹, C₁-C₆-Alkyl und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiert sind; wobei R² für C₃-C₇-Carbocyclyl, wobei eine -CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch ein -C(O)- ersetzt sein kann, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter

   (a) Fluor, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹,

   (b) einem 3- bis 8-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls 1, 2 oder 3 unter 0, S und -NR⁸ ausgewählte Atome enthält, wobei der Ring gegebenenfalls durch C₁-C₃-Alkyl oder Fluor substituiert ist, oder

   (c) Phenyl oder Heteroaryl, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -NR⁸COR⁹, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹, C₁-C₆-Alkyl- und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiert ist,

   ausgewählte Substituenten substituiert ist, steht; oder R² für eine unter C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl oder C₂-C₆-Alkinyl ausgewählte Gruppe steht, wobei die Gruppe durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Amino, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylamino, Di(C_1-6-alkyl)amino, N-(C_1-6-Alkyl)-N-(phenyl) amino, N-C_1-6-Alkylcarbamoyl, N,N-Di(C_1-6-alkyl) carbamoyl, N-(C_1-6-Alkyl)-N-(phenyl)-carbamoyl, Carboxy, Phenoxycarbonyl, -NR⁸COR⁹, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁵R⁶ und -NR⁸SO₂R⁹ ausgewählte Substituenten substituiert ist; wobei R³ für Wasserstoff steht; R⁴ für Wasserstoff oder eine unter C_1-6-Alkyl oder Phenyl ausgewählte Gruppe steht, wobei die Gruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Halogen, Phenyl , -OR¹¹ und -NR¹²R¹³ ausgewählte Substituenten substituiert ist; R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine unter C_1-6-Alkyl oder Phenyl ausgewählte Gruppe stehen, wobei die Gruppe gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Halogen, Phenyl, -OR¹⁴, -NR¹⁵R¹⁶, -COOR¹⁴, -CONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵COR¹⁶, -SO₂R¹⁰, -SONR¹⁵R¹⁶ und NR¹⁵SO₂R¹⁶ ausgewählte Substituenten substituiert ist, oder R⁵ und R⁶ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 4- bis 7-gliedriges gesättigtes heterocyclisches Ringsystem bilden, welches gegebenenfalls ein weiteres, unter Sauerstoff- und Stickstoffatomen ausgewähltes Heteroatom enthält, wobei der Ring gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Phenyl, -OR¹⁴, -COOR¹⁴, -NR¹⁵R¹⁶, -CONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵COR¹⁶, -SO₂R¹⁰, -SONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵SO₂R¹⁶ oder C₁-C₆-Alkyl (gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Halogen, -NR¹⁵R¹⁶- und -OR¹⁷-Gruppen ausgewählte Substituenten substituiert) ausgewählte Substituenten substituiert ist; R¹⁰ für Wasserstoff oder eine unter C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl ausgewählte Gruppe steht, wobei die Gruppe gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Halogen, Phenyl, -OR¹⁷ und -NR¹⁵R¹⁶ ausgewählte Substituenten substituiert ist; und R⁷, R⁸, R⁹, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl- oder Phenyl stehen; X für Wasserstoff; R^x für Trifluormethyl, -NR⁵R⁶, Phenyl, Naphthyl, monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl steht, wobei ein Heteroring teilweise oder vollständig gesättigt sein kann und ein oder mehrere Ringkohlenstoffatome eine Carbonylgruppe bilden können und wobei jede Phenyl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COR⁷, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹, C₁-C₆-Alkyl oder Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiert ist; oder R^x für eine unter C₃-C₇-Carbocyclyl, wobei eine -CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch ein -C(O)-ersetzt sein kann, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl und C₂-C₆-Alkinyl ausgewählte Gruppe steht, wobei die Gruppe gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Halogen, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COR⁷, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹, Phenyl oder Heteroaryl ausgewählte Substituenten substituiert ist; und wobei jede Phenyl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro, -OR⁴, -NR⁵R⁶, -CONR⁵R⁶, -COR⁷, -COOR⁷, -NR⁸COR⁹, -SR¹⁰, -SO₂R¹⁰, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁸SO₂R⁹, C₁-C₆-Alkyl oder Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiert ist.
2. Verbindung, pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach Anspruch 1, wobei R² für C_1-8-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 Hydroxysubstituenten substituiert ist, steht.
3. Verbindung, pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach Anspruch 1, wobei R¹ für Benzyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Methyl und Trifluormethyl ausgewählte Substituenten substituiert ist, steht.
4. Verbindung, pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach Anspruch 1, wobei R^x für Methyl, 1-Methylimidazolyl, 1,2-Dimethylimidazolyl, N,N-Dimethylamino, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl und Piperidinyl steht.
5. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter:

   N-(2-[(3-Chlor-2-fluorbenzyl)thio]-6-{[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}pyrimidin-4-yl)methansulfonamide;

   N-[2-[(3-Chlor-2-fluorbenzyl)thio]-6-[(2-hydroxy-1-methylethyl)amino]-4-pyrimidinyl]-4-morpholinsulfonamid;

   N-[2-[[(3-Chlor-2-fluorphenyl)methyl]thio]-6-[(2-hydroxy-1-methylethyl)amino]-4-pyrimidinyl]-1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-sulfonamid;

   N-(2-[(2,3-Difluorbenzyl)thio]-6-{[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}pyrimidin-4-yl)piperidin-1-sulfonamid;

   N-(2-[(2,3-Difluorbenzyl)thio]-6-{[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}pyrimidin-4yl)pyrrolidin-1-sulfonamid;

   N-(2-[(2,3-Difluorobenzyl)thio]-6-{[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino-pyrimidin-4-yl)-azetidin-1-sulfonamid;

   N-{6-{[(1R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino}-2-[(2,3,4-trifluorbenzyl)thio]pyrimidin-4yl}-morpholin-4-sulfonamid;

   N-(2-[(2,3-Difluorbenzyl)thio]-6-{[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}pyrimidin-4-yl)morpholin-4-sulfonamid;

   N-(2-[(3-Chlor-2-fluorbenzyl)thio]-6-{[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}pyrimidin-4-yl)-azetidin-1-sulfonamid;

   N-{6-{[(1R)-2-Hydroxy-1-methylethyl]amino}-2-[(2,3,4-trifluorbenzyl)thio]pyrimidin-4-yl}-azetidin-1-sulfonamid;

   N-(2-[(3-Chlor-2-fluorbenzyl)thio]-6-{[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}pyrimidin-4-yl)-N,N-dimethylsulfamid;

   N-[2-[[(3-Chlor-2-fluorphenyl)methyl]thio]-6-[(R)-(2-hydroxy-1-methylethyl)amino]-4-pyrimidinyl]-1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonamid;

   und einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Solvat davon.
6. Verbindung, pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Arzneimittel.
7. Verbindung, pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Arzneimittel für die Behandlung von Asthma, allergischer Rhinitis, COPD, entzündlicher Darmerkrankung, Osteoarthritis, Osteoporose, rheumatoider Arthritis oder Psoriasis.
8. Verbindung, pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Arzneimittel für die Behandlung von Krebs.
9. Verwendung einer Verbindung, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Asthma, allergischer Rhinitis, COPD, entzündlicher Darmerkrankung, Reizkolon, Osteoarthritis, Osteoporose, rheumatoider Arthritis oder Psoriasis.
10. Verwendung einer Verbindung, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines Solvats davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Krebs.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung, ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Solvat davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, bei dem man:

    a) eine Verbindung der Formel (2): worin R¹, R², R³ und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit Sulfonylchlorid (R^xSO₂Cl, wobei R^x die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt), behandelt; oder

    b) eine Verbindung der Formel (7): worin R¹, R^x und X die unter Formel (1) angegebene Bedeutung besitzen, L für ein Halogen steht und Y entweder für Wasserstoff oder für eine Schutzgruppe steht, in Gegenwart oder Abwesenheit einer geeigneten Base und eines Lösungsmittels mit nucleophilen Aminen des Typs NR²R³ gemäß Formel (1) behandelt; oder

    c) eine Verbindung der Formel (8): worin R¹, R^x und X die unter Formel (1) angegebene Bedeutung besitzen und L für ein Halogen steht, in Gegenwart einer geeigneten Base und eines Lösungsmittels mit Sulfonamiden der Formel R^xSO₂NH₂, wobei R^x die unter Formel (1) angegebene Bedeutung außer NR⁵R⁶ besitzt, behandelt;

    und unabhängig für jede der Verfahrensvarianten a), b) oder c) gegebenenfalls danach (i), (ii) oder (iii) in beliebiger Reihenfolge:

    i) Schutzgruppen abspaltet;

    ii) die Verbindung der Formel (1) in eine weitere Verbindung der Formel (1) umwandelt;

    iii) ein Salz bildet.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Solvat davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 in Verbindung mit einem anderen Pharmazeutikum umfasst.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13 für die Behandlung von Asthma, allergischer Rhinitis, COPD, entzündlicher Darmerkrankung, Reizkolon, Osteoarthritis, Osteoporose, rheumatoider Arthritis oder Psoriasis.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13 für die Behandlung von Krebs.