HK1070361B

HK1070361B - 5-sulphanyl-4h-1,2,4-triazole derivatives and their use to treat disorders associated with somatostatine

Info

Publication number: HK1070361B
Application number: HK05103025.8A
Authority: HK
Inventors: Marie-Odile Galcera Contour; Alban Sidhu; Pierre Roubert; Christophe Thurieau
Original assignee: Ipsen Pharma S.A.S.
Priority date: 2001-11-28
Filing date: 2002-11-27
Publication date: 2010-04-23

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel in racemischer Form, enantiomerer Form oder allen Kombinationen dieser Formen, in der R₁ einen Rest der Formel -(CH₂)_n-[Q]_p-(CH₂)_m-NXY darstellt, in der X und Y unabhängig ein Wasserstoffatom oder (C_1-6)-Alkyl darstellen; p und n 0 darstellen und m eine ganze Zahl von 2 bis 6 darstellt, und die zwei anderen Reste R₂ und R₃ unabhängig einen Rest der Formel -(CH₂)_n'[Q']_p'[C(X')(Y')]_m'Z' darstellen, in der Q' -O-, -S-, -C(O)-, -NH-, -CH=CH- oder -C≡C-darstellt; X', Y' und Z' unabhängig ein Wasserstoffatom, (C_1-6)-Alkyl, (C_1-6)-Alkoxy, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, Cyano, Amino, (C_1-6)-Alkylamino, Di((C_1-6)-alkyl)amino, (C_3-7)-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl oder auch einen Rest der Formel darstellen, wobei die Reste (C_3-7)-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls mit einem Substituenten oder mehreren Substituenten, die identisch oder verschieden sind, ausgewählt aus -(CH₂)_q'-X"-Y", Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, (C_1-6)-Alkylamino und Di((C_1-6)-alkyl)amino, substituiert sind; X" -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO₂- oder eine kovalente Bindung darstellt; Y" einen (C_1-6)-Alkyl-Rest, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogen-Rest oder mehreren Halogen-Resten, die identisch oder verschieden sind, oder einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten oder mehreren Substituenten, die identisch oder verschieden sind, ausgewählt aus: (C_1-6)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, (C_1-6)-Alkylamino und Di((C_1-6)-alkyl)amino, darstellt; p' 0 oder 1 darstellt und n', m' und q' unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellen; oder ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Mineral- oder organischen Säuren, mit Ausnahme der Verbindungen, für die:
- R₃ ein Wasserstoffatom darstellt, R₂ einen MethylRest darstellt und R₁ einen 2-(Dimethylamino)ethyl-Rest darstellt;

- R₃ und R₂ ein Wasserstoffatom darstellen und R₁ einen 2-(Dimethylamino)ethyl-, 3-(Dimethylamino)propyl-, 6-(Dimethylamino)hexyl-, 2-(Dipropylamino)ethyl- oder 2-(Diethylamino)ethyl-Rest darstellt;

- R₃ ein Wasserstoffatom darstellt, R₂ einen AminoRest und R₁ einen 2-(Dimethylamino)ethyl-Rest darstellt;

- R₃ ein Wasserstoffatom, R₂ einen 2-Hydroxyethyl-Rest und R₁ einen 2-(Diethylamino)ethyl-Rest darstellt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ einen Rest der Formel -(CH₂)_n'[Q']_p'[C(X')(Y')]_m'Z' darstellt, in der Q' -O- darstellt; X' ein Wasserstoffatom darstellt; Y' und Z' unabhängig ein Wasserstoffatom, (C_1-6)-Alkyl, Cyano, Amino, (C_3-7)-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl darstellen; wobei die Aryl- und Heteroaryl-Reste gegebenenfalls mit einem Substituenten oder mehreren Substituenten, die identisch oder verschieden sind, ausgewählt aus: -(CH₂)_q'-X"-Y", Hydroxy, Halogen, Nitro, Amino, (C_1-6)-Alkylamino, Di((C_1-6)-alkyl)amino, substituiert sind; X" -O-, -S- oder eine kovalente Bindung darstellt; Y" einen (C_1-6)-Alkyl-Rest, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogen-Rest oder mehreren Halogen-Resten, die identisch oder verschieden sind, oder einen Aryl-Rest, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogen-Rest oder mehreren Halogen-Resten, die identisch oder unterschiedlich sind, darstellt; p' 0 oder 1 darstellt; n' 0, 1 oder 2 darstellt und m' eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der gegebenenfalls substituiert ist, darstellt und insbesondere Naphthyl, Phenyl, Benzothienyl, Chinoxalyl, Chinolyl, Isochinolyl oder Indolyl darstellt, wobei die Phenyl-, Naphthyl- und Chinolyl-Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren (C_1-6)-Alkoxy-, Halogen-, Nitro-, Hydroxy-, (C_1-6)-Alkyl-Rest(en), die identisch oder verschieden sind, substituiert sind, wobei (C_1-6)-Alkyl gegebenenfalls selbst mit einem Halogen-Rest oder mehreren Halogen-Resten, die identisch oder verschieden sind, substituiert ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ einen Rest der Formel -(CH₂)_n'[Q']_p'[C(X')(Y')]_m'Z' darstellt, in der X' und Y' ein Wasserstoffatom darstellen; Z' Indolyl oder Benzothienyl darstellt, wobei der Indolyl-Rest gegebenenfalls mit einem Substituenten oder mehreren Substituenten, die identisch oder verschieden sind, ausgewählt aus -(CH₂)_q'-X"-Y", (C_1-6)-Alkoxy und Halogen, substituiert ist; X" -SO₂- oder eine kovalente Bindung darstellt; Y" Phenyl oder Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogen-Rest oder mehreren Halogen-Resten, die identisch oder verschieden sind, darstellt; q' 0 oder 1 darstellt; p' 0 darstellt; n' 0 oder 1 darstellt und m' 0 oder 1 darstellt:
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß:
R₁ einen Rest der Formel -(CH₂)_n-[Q]_p-(CH₂)_m-NXY darstellt, in der X und Y unabhängig ein Wasserstoffatom oder (C_1-6)-Alkyl darstellen; p und n 0 darstellen und m eine ganze Zahl von 2 bis 6 darstellt;

R₂ Chinoxalyl, Chinolyl oder Naphthyl darstellt, wobei die Chinolyl- und Naphthyl-Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren (C_1-6)-Alkyl-, (C_1-6)-Alkoxy-, Halogen-Rest(en), die identisch oder verschieden sind, substituiert sind;

R₃ einen Rest der Formel - (CH₂)_n'[Q']_p'[C(X')(Y')]_m'Z' darstellt, in der X' und Y' ein Wasserstoffatom darstellen; Z' Indolyl, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten oder mehreren Substituenten, die identisch oder verschieden sind, ausgewählt aus -(CH₂)_q'-X"-X", (C_1-6)-Alkoxy und Halogen, darstellt; X" eine kovalente Bindung darstellt; Y" einen Alkyl-Rest, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogen-Rest oder mehreren Halogen-Resten, die identisch oder verschieden sind, darstellt; q' 0 oder 1 darstellt; p' 0 darstellt; n' 0 oder 1 darstellt und m' 0 oder 1 darstellt.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert sind, in flüssiger Phase, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt:
die Reaktion von Isothiocyanaten der Formel R₁-NCS mit Hydraziden der Formel R₂-C(O)-NH-NH₂, in denen R₁ und R₂ die für die Ansprüche und 1 bzw. 2 angegebene Bedeutung haben, unter Erhalt der Verbindungen der Formel (5)
wobei Verbindungen der Formel (5) einer basischen Behandlung unterworfen werden können, um die entsprechenden Verbindungen der Formel (6) zu erhalten wobei man Verbindungen der Formel (6) reagieren läßt mit
A) entweder einer Verbindung der Formel Br-(CH₂)_n'[Q']_p'[C(X')(Y')_m'Z', worin n' = 1, p' = m' = 0 und Z' die für Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, um nach Entschützen der in dem Molekül vorliegenden Aminfunktion die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten;

B) oder einer Verbindung der Formel Br-(CH₂)_n'[Q']_p'[C(X')(Y')]_m'Z', worin n' = 1, Q' = -C(O)-, m' = 0 und Z' die für Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, um nach Entschützen der im Molekül vorhandenen Aminfunktion die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten;

C) oder einer Verbindung der Formel Br-(CH₂)n'[Q']_p'[C(X')(Y')]_m'Z', worin Q' , X' , Y', Z', n', p' und m' die für Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, um nach Entschützen der im Molekül vorhandenen Aminfunktion die entsprechende Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die wenigstens eine der Verbindungen, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert sind, als Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Pharmazeutische Zusammensetzungen für eine Verwendung als Medikament enthaltend als Wirkstoff wenigstens eine der Verbindungen der Formel in racemischer Form, enantiomerer Form oder allen Kombinationen dieser Formen, in der R_1a einen Rest der Formel -(CH₂)_n-[Q]_p-(CH₂)_m-NXY darstellt, in der X und Y unabhängig ein Wasserstoffatom oder (C_1-6)-Alkyl darstellen; p und n 0 darstellen, und m eine ganze Zahl von 2 bis 6 darstellt, und die zwei anderen Reste R_2a und R_3a unabhängig einen Rest der Formel -(CH₂)_n'[Q']_p'[C(X')(Y')]_m'Z-darstellen, in der Q' -O-, -S-, -C(O)-, -NH-, -CH=CH- oder -C≡C- darstellt; X', Y' und Z' unabhängig ein Wasserstoffatom, (C_1-6)-Alkyl, (C_1-6)-Alkoxy, (C_1-6)-Alkoxycarbonyl, Cyano, Amino, (C_1-6)-Alkylamino, Di((C_1-6)-alkyl)amino, (C_3-7)-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl oder auch einen Rest der Formel darstellen, wobei die (C_3-7)-Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Aryl- und Heteroaryl-Reste gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, die identisch oder verschieden sind, ausgewählt aus -(CH₂)_q'-X"-X", Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, (C_1-6)-Alkylamino und Di((C_1-6)-alkyl)amino, substituiert sind; X" -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)-O-, -SO₂ oder eine kovalente Bindung darstellt; Y" einen (C_1-6)-Alkyl-Rest, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogen-Rest oder mehreren Halogen-Resten, die identisch oder unterschiedlich sind, oder einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten oder mehreren Substituenten, die identisch oder verschieden sind, ausgewählt aus: (C_1-6)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, (C_1-6)-Alkylamino und Di((C_1-6)-alkyl)amino, darstellt; p' 0 oder 1 darstellt und n', m' und q' unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellen; oder ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Mineral- oder organischen Säuren in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.