HK1064048B - Aqueous dispersion comprising stable nanoparticles of a water-insoluble active and an excipient like middle chain triglycerides (mct) - Google Patents

Claims (18)

1. Verfahren zur Herstellung einer stabilen Dispersion von festen Teilchen in einem wässrigen Medium, umfassend:

   das Kombinieren (a) einer ersten Lösung, die eine pharmakologisch aktive Substanz mit einer Löslichkeit in Wasser bei 25 ºC von weniger als 0,5 mg/ml, ein in Wasser mischbares organisches Lösungsmittel und einen Inhibitor umfasst, mit (b) einer wässrigen Phase, die Wasser und gegebenenfalls einen Stabilisator umfasst, wodurch feste Teilchen präzipitieren, welche den Inhibitor und die pharmakologisch aktive Substanz umfassen; und gegebenenfalls das Entfernen des in Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels;

   worin:

   (i) der Inhibitor eine nicht-polymere hydrophobe organische Verbindung ist;

   (ii) der Inhibitor in Wasser weniger löslich als die pharmakologisch aktive Substanz ist;

   (iii) der Inhibitor nicht ein Phospholipid ist; und

   (iv) der Inhibitor ausreichend mit der pharmakologisch aktiven Substanz mischbar ist, um feste Teilchen in der Dispersion zu bilden, umfassend eine im Wesentlichen einzelphasige Mischung aus der Substanz und dem Inhibitor.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Inhibitor eine Mischung aus Triglyceriden ist, erhältlich durch Verestern von Glycerol mit einer Mischung von Fettsäuren mit mittlerer Kettenlänge.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei der Inhibitor eine Mischung von Triglyceriden, enthaltend Acylgruppen mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, ist.
4. Verfahren gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Inhibitor ferner einen Co-Inhibitor umfasst, der aus einem langkettigen aliphatischen Alkohol, welcher 6 oder mehr Kohlenstoffatome enthält, gewählt ist.
5. Verfahren gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Mischbarkeit des Inhibitors und der pharmakologisch aktiven Substanz mit einer Löslichkeit in Wasser bei 25ºC von weniger als 0,5 mg/ml ausreichend ist, um einen Wechselwirkungsparameter, χ, von weniger als 2,5 zu erhalten.
6. Verfahren gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die wässrige Phase einen Stabilisator enthält.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6 wobei der Stabilisator ein polymeres Dispergiermittel und ein Surfactant umfasst.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer stabilen Dispersion von festen Teilchen einer pharmakologisch aktiven Substanz mit einer Löslichkeit in Wasser bei 25ºC von weniger als 0,5 mg/ml in einem wässrigen Medium, umfassend:

   das Kombinieren (a) einer ersten Lösung, die die pharmakologisch aktive Substanz, ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel und einen Inhibitor umfasst, mit (b) einer wässrigen Phase, die Wasser und gegebenenfalls einen Stabilisator umfasst, wodurch feste Teilchen präzipitiert werden, die den Inhibitor und die pharmakologisch aktive Substanz umfassen; und gegebenenfalls das Entfernen des mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels:

   wobei der Inhibitor in Wasser weniger löslich als die pharmakologisch aktive Substanz ist, wobei der Inhibitor aus einem oder mehreren von folgenden gewählt wird:

   (i) einem Mono-, Di- oder einem Tri-Glycerid einer Fettsäure;

   (ii) einem Fettsäuremono- oder -di-ester eines C2-10-Diols;

   (iii) einem Fettsäureester eines Alkanols oder eines Cycloalkanols;

   (iv) einem Wachs;

   (v) einem langkettigen aliphatischen Alkohol; und

   (vi) einem hydrierten Pflanzenöl.
9. Verfahren gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die mittlere Teilchengröße der festen Teilchen geringer als 1 µm ist.
10. Verfahren gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, ferner umfassend den Schritt des Isolierens der festen Teilchen von der Dispersion.
11. Stabile wässrige Dispersion, umfassend eine kontinuierliche wässrige Phase, in welcher feste Teilchen dispergiert sind, umfassend einen Inhibitor und eine pharmakologisch aktive Substanz mit einer Löslichkeit in Wasser bei 25ºC von weniger als 0,5 mg/ml, erhältlich durch das Verfahren gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin:

    (i) der Inhibitor eine nicht-polymere hydrophobe organische Verbindung ist;

    (ii) der Inhibitor in Wasser weniger löslich als die pharmakologisch aktive Substanz ist;

    (iii) der Inhibitor nicht ein Phospholipid ist; und

    (iv) der Inhibitor ausreichend mit der pharmakologisch aktiven Substanz mischbar ist, um feste Teilchen in der Dispersion zu bilden, umfassend eine im Wesentlichen einzelphasige Mischung aus der Substanz und dem Inhibitor.
12. Festes Teilchen, umfassend einen Inhibitor und eine pharmakologisch aktive Substanz mit einer Löslichkeit in Wasser bei 25ºC von weniger als 0,5 mg/ml, erhältlich durch das Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10.
13. Festes Teilchen gemäß Anspruch 12 zur Verwendung als ein Medikament.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein festes Teilchen gemäß Anspruch 12 in Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
15. Verfahren zur Inhibierung der Ostwald-Reifung in einer Dispersion von festen, pharmakologisch aktiven Teilchen mit einer Löslichkeit in Wasser bei 25°C von weniger als 0,5 mg/ml in einem wässrigen Medium, umfassend:

    das Kombinieren (a) einer ersten Lösung, die eine pharmakologisch aktive Substanz mit einer Löslichkeit in Wasser bei 25°C von weniger als 0,5 mg/ml, ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel und einen Inhibitor umfasst, mit (b) einer wässrigen Phase, die Wasser und gegebenenfalls einen Stabilisator umfasst, wodurch feste Teilchen präzipitiert werden, die den Inhibitor und die pharmakologisch aktive Substanz umfassen, um eine Dispersion der festen, pharmakologisch aktiven Teilchen in einem wässrigen Medium zu erhalten; und gegebenenfalls das Entfernen des mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels von der Dispersion;

    worin

    (i) der Inhibitor eine nicht-polymere hydrophobe organische Verbindung ist;

    (ii) der Inhibitor in Wasser weniger löslich als die pharmakologisch aktive Substanz ist;

    (iii) der Inhibitor nicht ein Phospholipid ist; und

    (iv) der Inhibitor ausreichend mit der pharmakologisch aktiven Substanz mischbar ist, um feste Teilchen in der Dispersion zu bilden, umfassend eine im Wesentlichen einzelphasige Mischung aus der Substanz und dem Inhibitor.
16. Verwendung eines Inhibitors, um die Ostwald-Reifung in einer Dispersion von festen, pharmakologisch aktiven Teilchen mit einer Löslichkeit in Wasser bei 25°C von weniger als 0,5 mg/ml in einem wässrigen Medium zu verhindern oder zu inhibieren, worin:

    (i) der Inhibitor eine nicht-polymere hydrophobe organische Verbindung ist;

    (ii) der Inhibitor in Wasser weniger löslich als die pharmakologisch aktive Substanz mit einer Löslichkeit in Wasser bei 25°C von weniger als 0,5 mg/ml ist; und

    (iii) der Inhibitor nicht ein Phospholipid ist; und

    (iv) der Inhibitor ausreichend mit der pharmakologisch aktiven Substanz mischbar ist, um feste Teilchen in der Dispersion zu bilden, umfassend eine im Wesentlichen einzelphasige Mischung aus der Substanz und dem Inhibitor.
17. Jedweder der Ansprüche 1 - 16, worin die pharmakologisch aktive Substanz eine Löslichkeit in Wasser bei 25ºC von weniger als 0,1 mg/ml besitzt.
18. Jedweder der Ansprüche 1 - 16, worin die pharmakologisch aktive Substanz eine Löslichkeit in Wasser bei 25ºC von weniger als 0,05 mg/ml besitzt.