HK1044755B - N-cyanomethyl amides as protease inhibitors - Google Patents

Claims (15)

1. Verbindung mit der Formel (I): in der folgendes gilt:

   R¹ ist ein Rest der Formel (a): wobei folgendes gilt:

   X¹ ist ein Rest -C(O)-;

   R⁵ ist ein Wasserstoffatom;

   R⁷ ist ein Wasserstoffatom;

   R⁹ ist (i) ein (C_1-6)-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest -OR¹⁴ oder -SR¹⁴, wobei R¹⁴ ein (C_3-6)-Cycloalkyl-(C_0-6)-alkyl-, Phenyl-(C_0-6)-alkyl-, Biphenylyl-(C_0-6)-alkyl- oder Hetero-(C_5-6)-aryl-(C_0-6)-alkylrest ist, oder (ii) ein Rest, der ausgewählt ist aus einem(C_3-6)-Cycloalkyl-(C_0-6)-alkyl-, Phenyl-(C_0-6)-alkyl-, Biphenylyl-(C_0-6)-alkyl- oder Hetero-(C_5-10)-aryl- (C_0-6)-alkylrest; wobei in R⁹ jedes vorliegende alicyclische oder aromatische Ringsystem ferner substituiert sein kann durch 1 bis 5 Reste, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C_1-6)-Alkyl-, (C_1-6)-Alkylidenrest, einer Cyanogruppe, einem Halogenatom, einem halogen-substituierten (C_1-4)-Alkylrest, einer Nitrogruppe, einem Rest -X³NR¹²R¹², -X³NR¹²C(O)OR¹², -X³NR¹²C(O)NR¹²R¹², -X³NR¹²C(NR¹²)NR¹²R¹², -X³OR¹², -X³SR¹², -X³C(O)OR¹², -X³C(O)NR¹²R¹², -X³S(O)₂NR¹²R¹², -X³P(O)(OR³)OR¹², -X³OP(O)(OR³)OR¹², -X³OC(O)R¹³, -X³OC(O)R¹³, -X³NR¹²C(O)R¹³, -X³S(O)R¹³, -X³S(O)₂R¹³ und -X³C(O)R¹³, wobei X³ eine Bindung oder ein (C_1-6)-Alkylenrest ist, R¹² jedes Mal, wenn dieser Rest vorkommt, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, (C_1-3)-Alkyl- oder halogen-substituierter (C_1-3)-Alkylrest ist und R¹³ ein (C_1-3)-Alkyl- oder halogen-substituierter (C_1-3)-Alkylrest ist; und

   R¹¹ ist ein Rest -X⁴X⁵R¹⁸, wobei X⁴ ein Rest -C(O)- ist; X⁵ eine Bindung ist und R¹⁸ (i) ein (C_3-12)-Cycloalkyl-(C_0-6)-alkyl-, Hetero-(C_3-12)-cycloalkyl-(C_0-6)-alkyl-, (C_6-12)-AryL-(C_1-6)-alkyl- oder Hetero-(C_5-12)-aryl-(C_0-6)-alkylrest ist oder (ii) ein Phenyl-(C_0-6)-alkyl- oder Hetero-(C_5-6)-aryl-(C_0-6)-alkylrest ist, wobei der Phenyl- oder Heteroarylrest substituiert ist durch -X⁹OR²⁴, -X⁹C(O)R²⁴, -X⁹C(O)OR²⁴, -X⁹C(O)NR²⁴R²⁴, -X⁹NR²⁴R²⁵, -X⁹NR²⁵C(O)R²⁴, -X⁹NR²⁵C(O)OR²⁴, -X⁹NR²⁵C(O)NR²⁴R²⁵ oder -X⁹NR²⁵C(NR²⁵)NR²⁴R²⁵, wobei X⁹ eine Bindung oder ein (C₁-₆)-Alkylenrest ist, R²⁴ ein Phenyl-(C_0-6)-alkyl- oder Hetero-(C_5-6)-aryl-(C_0-6)-alkylrest ist und R²⁵ ein Wasserstoffatom oder (C_1-6)-Alkylrest ist, wobei in R¹¹ jedes vorliegende aromatische Ringsystem ferner substituiert sein kann durch 1 bis 5 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C_1-6)-Alkylrest, Halogenatom, halogen-substituierten (C_1-4)-Alkylrest, einem Rest -OR¹², -X³SR¹², -C(O)OR¹² und -X³NR¹²C(O)OR¹², wobei X³ eine Bindung oder ein (C_1-6)-Alkylenrest ist und R¹² ein Wasserstoffatom oder (C_1-6)-Alkylrest ist; und

   R² ist ein Wasserstoffatom; und

   R³ and R⁴ sind beide Wasserstoffatome; sowie deren N-Oxid-Derivate, Vorarzneistoff-Derivate, geschützte Derivate, einzelne Isomere und Gemische von Isomeren; und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der in Formel (a) R⁹ ein Cyclohexylmethylrest ist, wobei der Cyclohexylrest substituiert sein kann durch 1 bis 5 Reste, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C_1-4)-Alkyl-, (C_1-6)-Alkylidenrest oder einem Rest -X³OC(O)R¹³, oder ein Phenylmethylsulfanylmethyl- oder Phenylsulfanylethylrest ist, wobei der Phenylrest substituiert sein kann durch 1 bis 5 Reste, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C_1-4)-Alkylrest, einer Cyanogruppe, einem Halogenatom, einem halogen-substituierten (C_1-4)-Alkylrest, einer Nitrogruppe, einem Rest -OR¹², -SR¹² und -C(O)OR¹², wobei R¹² ein Wasserstoffatom, ein (C_1-3)-Alkyl- oder halogen-substituierter (C_1-3)-Alkylrest ist und R¹³ ein (C_1-3)-Alkyl- oder halogen-substituierter (C_1-3)-Alkylrest ist; und R¹¹ ein Benzoyl-, Furylcarbonyl-, Phenyloxybenzoyl-, Pyridylthienylcarbonyl-, Benzoylbenzoyl-, Thienylcarbonyl-, Morpholinylcarbonyl-, Phenylureidobenzoyl-, Cyclohexenylcarbonyl- oder Piperazinylcarbonylrest ist, wobei in R¹¹ jedes vorliegende aromatische Ringsystem ferner substituiert sein kann durch 1 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C_1-6)-Alkylrest, einem tert-Butoxycarbonylamino-, tert-Butoxycarbonylaminomethylrest, einem Bromatom, Chloratom, Ethoxyrest, Fluoratom, einer Hydroxy-, Methoxy- und Methylsulfanylgruppe; sowie deren N-Oxid-Derivate, Vorarzneistoff-Derivate, geschützte Derivate, einzelne Isomere und Gemische von Isomeren; und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der in Formel (a) R⁹ eine Gruppe mit der folgenden Formel ist: in der q 0 bis 5 ist und R²⁶ jedes Mal, wenn dieser Rest vorkommt, unabhängig voneinander ausgewählt ist aus einem (C_1-4)-Alkylrest, einer Cyanogruppe, einem Halogenatom, einem halogen-substituierten (C_1-4)-Alkylrest, einer Nitrogruppe, einem Rest -OR¹², -SR¹² und -C(O)OR¹², wobei R¹² ein Wasserstoffatom, ein (C_1-3)-Alkylrest oder ein halogen-substituierter (C_1-3)-Alkylrest ist und R¹³ ein (C_1-3)-Alkylrest oder ein halogen-substituierter (C_1-3)-Alkylrest ist; sowie deren N-Oxid-Derivate, Vorarzneistoff-Derivate, geschützte Derivate, einzelne Isomere und Gemische von Isomeren; und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, in der in Formel (a) R⁹ eine Benzylsulfanylmethyl-, 2-Brombenzylsulfanylmethyl-, 2-Chlorbenzylsulfanyl-, 2-(2-Chlorphenylsulfanyl)ethyl-, Cyclohexyl-, 4-Ethylidencyclohexyl-, 2-lodbenzylsulfanylmethyl-, 2-Methylbenzylsulfanylmethyl-, 3-Methyl-3-trifluorcarbonyloxycyclohexylmethyl-, 4-Methylencyclohexylmethyl- oder 2-Nitrobenzylsulfanylmethylgruppe ist und R¹¹ eine 4-tert-Butoxycarbonylaminobenzoyl-, 3-tert-Butoxycarbonylaminomethylbenzoyl-, 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)thiazol-4-yl-carbonyl-, Fur-3-yl-carbonyl-, 4-Methoxybenzoyl-, 3-Methylbenzoyl-, 3-Phenoxybenzoyl-, 5-Pyrid-2-yl-thien-2-yl-carbonyl-, 3-Benzoylbenzoyl-, 4-Methylbenzoyl, Thien-2-yl-carbonyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-, 5-Bromthien-2-yl-carbonyl-, 5-Chlorthien-2-yl-carbonyl-, 5-Methylthien-2-yl-carbonyl-, 2-(2-Chlor-6-methylphenyl)ureidobenzoyl-, Cyclohex-1-en-1-yl-carbonyl-, 3-Ethoxybenzoyl-, 3-Fluorbenzoyl-, 4-Fluorbenzoyl- oder Piperidin-1-yl-carbonylgruppe ist; sowie deren N-Oxid-Derivate, Vorarzneistoff-Derivate, geschützte Derivate, einzelne Isomere und Gemische von Isomeren; und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
5. Verbindung nach Anspruch 4, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:

   N-(2-Benzylsulfanyl-1 R-cyanomethylcarbamoylethyl)-4-hydroxybenzamid;

   N-[2-(2-Brombenzylsulfanyl)-1R-cyanomethylcarbamoylethyl]benzamid;

   N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(2-iodbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid;

   N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(2-cyanobenzylsulfanyl)ethyl]morpholin-4-carboxamid;

   N-[3-(2-Chlorphenylsulfanyl)-1R-cyanomethylcarbamoylpropyl]benzamid;

   N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(2-nitrobenzylsulfanyl)ethyl]morpholin-4-carboxamid;

   N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(2-methylbenzylsulfanyl)ethyl]morpholin-4-carboxamid; und

   N-[1R-Cyanomethylcarbamoyl-2-(2-methylbenzylsulfanyl)ethyl]benzamid;

   sowie deren N-Oxid-Derivaten, Vorarzneistoff-Derivaten, geschützten Derivaten, einzelnen Isomeren und Gemischen von Isomeren; und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche oder deren N-Oxid-Derivat, Vorarzneistoff-Derivat, einzelnes Isomer und Gemisch von Isomeren oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz im Gemisch mit einem oder mehreren Excipienten.
7. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 oder deren N-Oxid-Derivat, Vorarzneistoff-Derivat, einzelnes Isomer und Gemisch von Isomeren oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz, zur Behandlung einer Tierkrankheit, bei der deren Pathologie und/oder Symptomatologie durch die Menge der Cysteinprotease-Aktivität beeinflusst wird.
8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Cysteinprotease Cathepsin S ist.
9. Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, wobei die Krankheit eine Autoimmunerkrankung, allergische Erkrankung, allogene Immunantwort, eine Erkrankung, die exzessive Elastolyse einschließt, Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder eine Erkrankung ist, die Fibrillenbildung einschließt.
10. Verwendung nach Anspruch 8, 9 oder 10, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus infantilem Diabetes, Multipler Sklerose, Pemphigus vulgaris, Graves' Krankheit (Basedow-Krankheit), Myasthenia gravis pseudoparalytica (Erb-Goldflam-Krankheit), systemischem Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis, Hashimoto-Thyreoiditis, Asthma, Organtransplantat- oder Gewebetransplantat-Abstoßungen, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Bronchiolitis, exzessiver Atemswegselastolyse bei Asthma und Bronchitis, Pneumonitis, Plaque-Ruptur, Atherom- und systemischer Amyloidose.
11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Behandlung einer Krankheit in einem Tier, bei der die Cathepsin S-Aktivität zur Pathologie und/oder Symptomatologie der Krankheit beiträgt, wobei aber die Verbindungen mit der Formel ausgeschlossen sind, bei der R³ und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom sind; R⁵ ein Wasserstoffatom ist; R⁹ ein (C_6-12)-Aryl-(C_1-6)-alkyl-, Hetero-(C_5-12)-aryl-(C_1-6)-alkyl-, (C_{4 - 5})-Alkyl- oder Cyclohexylmethylrest ist; und R¹¹ ein Rest -C(O)R¹⁸ ist, wobei R¹⁸ ein Hetero-(C_3-12)-cycloalkyl-, (C_6-12)-Aryl-(C_0-6)-alkyl- oder Hetero-(C_5-12)-aryl-(C_0-6)-alkylrest ist.
12. Verbindung nach Anspruch 1, in der folgendes gilt:

    R⁹ stellt eine Benzyl-, Benzyloxymethyl-, Benzylsulfanylethyl-, Benzylsulfanylmethyl-, Benzylsulfinylmethyl-, Indolylmethyl-, Naphthylmethyl-, Phenethyl-, Phenoxyethyl-, Phenylamino-, Pyridylmethyl-, Pyridylsulfanylethyl-, Phenylsulfanylethyl-, Thiazolyl- oder Thienylgruppe dar, wobei in R⁹ das aromatische Ringsystem ferner substituiert sein kann durch 1 bis 5 Reste, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C_1-6)-Alkylrest, einer Cyanogruppe, einem Halogenatom, einem halogen-substituierten (C_1-4)-Alkylrest, einer Nitrogruppe, einem Rest -X⁴NR¹²R¹², -X⁴OR¹², -X⁴C(O)R¹², -X⁴C(O)OR¹² und -X⁴SR¹², wobei X⁴ eine Bindung oder ein (C_1-6)-Alkylenrest ist; und R¹² jedes Mal, wenn dieser Rest vorkommt, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, (C_1-6)-Alkyl- oder halogen-substituierter (C_1-3)-Alkylrest ist; und

    R¹¹ ist ein Rest -X⁴X⁵R¹⁸, wobei X⁴ ein Rest -C(O)- ist; X⁵ eine Bindung ist und R¹⁸ (i) ein (C₃-₁₂)-Cycloalkyl-(C_0-6)-alkyl-, Hetero-(C_3-12)-cycloalkyl-(C_0-6)-alkyl-, (C_6-12)-Aryl-(C_1-6)-alkyl- oder Hetero-(C_5-12)-aryl-(C_0-6)-alkylrest oder (ii) ein Phenyl-(C_0-6)-alkyl- oder Hetero-(C_5-6)-aryl-(C_0-6)-alkylrest ist, wobei der Phenyl- oder Heteroarylrest substituiert ist durch -X⁹OR²⁴, -X⁹C(O)R²⁴, -X⁹C(O)OR²⁴, -X⁹C(O)NR²⁴R²⁵, -X⁹NR²⁴R²⁵, -X⁹NR²⁵C(O)R²⁴, -X⁹NR²⁵C(O)OR²⁴, -X⁹NR²⁵C(O)NR²⁴R²⁵ oder -X⁹NR²⁵C(NR²⁵)NR²⁴R²⁵, wobei X⁹ eine Bindung oder ein (C_1-6)-Alkylenrest ist, R²⁴ ein Phenyl-(C_0-6)-alkyloder Hetero-(C₅-₆)-aryl-(C_0-6)-alkylrest ist und R²⁵ ein Wasserstoffatom oder (C_1-6)-Alkylrest ist, wobei in R¹¹ jedes vorliegende aromatische Ringsystem ferner substituiert sein kann durch 1 bis 5 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem (C_1-6)-Alkylrest, Halogenatom, halogen-substituierten (C_1-4)-Alkylrest, einem Rest -OR¹², -X³SR¹², -C(O)OR¹² und -X³NR¹²C(O)OR¹², wobei X³ eine Bindung oder ein (C_1-6)-Alkylenrest ist und R¹² ein Wasserstoffatom oder (C_1-6)-Alkylrest ist; sowie deren N-Oxid-Derivate, Vorarzneistoff-Derivate, geschützte Derivate, einzelne Isomere und Gemische von Isomeren; und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
13. Verbindung nach Anspruch 12, in der R⁹ eine Gruppe mit der folgenden Formel ist: wobei q 0 bis 5 ist und R²⁶ jedes Mal, wenn dieser Rest vorkommt, unabhängig voneinander ausgewählt ist aus einem (C_1-4)-Alkylrest, einer Cyanogruppe, einem Halogenatom, einem halogen-substituierten (C_1-4)-Alkylrest, einer Nitrogruppe, einem Rest -OR¹², -SR¹² und -C(O)OR¹², wobei R¹² ein Wasserstoffatom, ein (C_1-3)-Alkylrest oder ein halogen-substituierter (C_1-3)-Alkylrest ist; sowie deren N-Oxid-Derivate, Vorarzneistoff-Derivate, geschützte Derivate, einzelne Isomere und Gemische von Isomeren; und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
14. Verbindung nach Anspruch 12 oder 13, in der R⁹ eine 4-Aminobenzyl-, Benzyl-, Benzyloxymethyl-, 2-Benzylsulfanylethyl-, Benzylsulfanylmethyl-, 2-Brombenzylsulfanylmethyl-, 4-tert-Butylbenzylsulfanylmethyl-, 2-Chlorbenzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 2-Chlorbenzylsulfanylmethyl-, 4-Chlorbenzylsulfanylmethyl-, 2-(2-Chlorphenylsulfanyl)ethyl-, 4-Cyanobenzyl-, 3,4-Dichlorbenzylsulfanylmethyl-, 1,6-Dichlorbenzyl-, 3,5-Dimethylbenzylsulfanylmethyl-, 2-Fluorbenzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 2-Fluorbenzylsulfanylmethyl-, 1-Formylindol-3-yl-methyl, Indol-3-yl-methyl, 2-Iodbenzylsulfanylmethyl-, 2-Methylbenzylsulfanylmethyl-, 3-Methylbenzylsulfanylmethyl-, 3-Methylbenzylsulfinylmethyl-, 4-Methylbenzylsulfanylmethyl-, 2-(2-Methylphenylsulfanyl)ethyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Methoxybenzylsulfanylmethyl-, 4-Methoxybenzylsulfinylmethyl-, Naphth-2-yl-methyl-, Naphth-2-yl-methylsulfanylmethyl-, 3-Nitrobenzyl-, 1-Nitrobenzylsulfanylmethyl-, 2-Nitrobenzylsulfanylmethyl-, 3-Nitrobenzylsulfanylmethyl-, 4-Nitrobenzylsulfanylmethyl-, 4-Nitrobenzyl-, Pentafluorbenzylsulfanylmethyl-, Phenylamino-, Phenethyl-, Phenethyloxy-, 2-Phenoxyethyl-, 2-Phenoxyethyl-2-phenylsulfanylethyl-, Pyrid-4-yl-methyl-, Pyrid-2-yl-methylsulfanylmethyl-, Pyrid-3-yl-methylsulfanylmethyl-, Pyrid-4-yl-methylsulfanylmethyl-, 2-Pyrid-2-ylsulfanylethyl-, 2-Pyrid-4-yl-sulfanylethyl-, Thiazol-5-yl-, Thien-2-yl-methyl-, 4-Trifluormethylbenzylsulfanylmethyl-, 3-Trifluormethylbenzylsulfanylmethyl-, 3-Trifluormethoxybenzylsulfanylmethyl-, 4-Trifluormethoxybenzylsulfanylmethyloder 4-Trifluorsulfanylbenzylsulfanylmethyl-Gruppe ist; sowie deren N-Oxid-Derivate, Vorarzneistoff-Derivate, geschützte Derivate, einzelne Isomere und Gemische von Isomeren; und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, umfassend:

    (A) Umsetzen einer Verbindung der Formel 2: oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindung mit der Formel R¹OY oder mit einem geschützten Derivat davon, wobei Y ein Wasserstoffatom oder eine 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl-Gruppe ist und R¹, R², R³ und R⁴ jeweils die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben; oder

    (B) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel 3: oder eines geschützten Derivats davon, mit Ammoniak, um ein entsprechendes Amid zu bilden, und dann Umsetzen des Amids mit Trifluoressigsäureanhydrid, wobei R¹, R², R³ und R⁴ jeweils die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben;

    (C) gegebenenfalls Entschützen eines geschützten Derivats einer Verbindung mit der Formel I, um ein entsprechendes ungeschütztes Derivat zu bilden;

    (D) gegebenenfalls Umwandeln einer Verbindung mit der Formel I in deren pharmazeutisch verträgliches Salz;

    (E) gegebenenfalls Umwandeln einer Salzform einer Verbindung mit der Formel I in eine Nichtsalzform;

    (F) gegebenenfalls Umwandeln einer nicht oxidierten Form einer Verbindung mit der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches N-Oxid;

    (G) gegebenenfalls Umwandeln einer N-Oxidform einer Verbindung mit der Formel I in deren nicht oxidierte Form;

    (H) gegebenenfalls Umwandeln einer nicht derivatisierten Verbindung mit der Formel I in ein Vorarzneistoff-Derivat; oder

    (I) gegebenenfalls Umwandeln eines Vorarzneistoff-Derivats einer Verbindung mit der Formel I in deren nicht derivatisierte Form.