DE701911C

DE701911C - Kapsel fuer medizinische Zwecke

Info

Publication number: DE701911C
Application number: DE1939K0153784
Authority: DE
Inventors: Gordon Dale Hiatt
Original assignee: Kodak GmbH
Current assignee: Kodak GmbH
Priority date: 1938-03-11
Filing date: 1939-03-12
Publication date: 1941-01-27
Also published as: GB526276A; US2196768A

Description

Die Erfindung betrifft Kapseln für medizinische Zwecke, die im Magensaft unlöslich, jedoch in den Darmsäften löslich sind.

Für die Herstellung solcher Kapseln sind bereits zahlreiche Stoffe vorgeschlagen worden. Viele von diesen sind jedoch schwer herzustellen oder haben nicht die genügende Widerstandsfähigkeit gegenüber dem Magensaft. Andere wieder sind gegenüber dem Magensaft beständig, werden aber ebensowenig von den Darmsäften angegriffen, so daß die mit solchen Kapseln geschützten Arzneimittel nicht voll zur Wirkung kommen. Man hat Celluloseverbindungen, wie Cellulosenitrat und -acetat, entweder allein oder in Mischung mit anderen Stoffen, wie Wachsen, für den genannten Zweck verwendet, doch haben die damit hergestellten Kapseln "den einen oder anderen der aufgeführten Mängel gezeigt.

Es ist nun festgestellt worden, daß Celluloseverbindüngen, die freie Carboxylgruppen enthalten, für den genannten Zweck geeignet sind.

Celluloseverbindungen mit freien Carboxylgruppen können in an sich bekannter Weise dargestellt werden. Celluloseester dieser Art werden gewonnen, indem Cellulose oder eine Celluloseverbindung mit freien oder frei werdenden Hydroxylgruppen mit einem acidylierenden Mittel behandelt wird, das .mehrere Carboxylgruppen enthält, insbesondere mit einem Anhydrid einer Polycarbonsäure in Gegenwart einer tertiären organischen Base. Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei man auf die Verwendung organischer Basen verzichten kann. Die Mgnge der eingeführten Carboxylgruppen läßt sich durch die Menge

des verwendeten Anhydrids oder der vorhandenen freien Hydroxylgruppen regeln.

Die für die Herstellung der Kapseln geeigneten Verbindungen können einfache Ester, gemischte Ester oder gemischte Ätherester von Polycarbonsäuren mit Cellulose oder ihren Verbindungen sein. Gemischte Ester oder Äther sind der allgemeinsten Verwendung fähig. Für die Herstellung einfacher Ester ίο wird Cellulose oder regenerierte Cellulose mit dem Anhydrid einer Polycarbonsäure umgesetzt.

Zwecks Herstellung eines Mischesters wird eine teilweise veresterte Celluloseverbindung, wie Celluloseacetat mit einem Gehalt an freien oder frei werdenden Hydroxylgruppen, mit dem Anhydrid einer Polycarbonsäure umgesetzt.

Beispiele geeigneter Polycarbonsäureanhydride sind die Anhydride der Phthalsäure, der Bernsteinsäure, der Diglycolsäure und der Maleinsäure. Mit diesen Anhydriden können an Stelle der freien Cellulose Celluloseverbindungen, wie Celluloseacetat, Propionat, Butyrat, Acetatpropionat, Acetatbutyrat, oder Celluloseäther, wie Äthyl-, Butyl- und Benzyläther u. dgl., umgesetzt werden, die freie oder frei werdende Hydroxylgruppen im Cellulosemolekül enthalten.

Die Zusammensetzung der Ester kann im Hinblick auf die Widerstandsfähigkeit im Magen- bzw. Darmsaft in weiten Grenzen geändert werden. So hat sich beispielsweise gezeigt, daß bei Erhöhung des Anteils an inerten Estern oder Athern (beispielsweise der Acetyl- und Äthylverbindungen) die Widerstandsfähigkeit gegenüber der Einwirkung von Wasser, Säure oder Alkali erhöht wird. Die Löslichkeit in Alkali wächst mit dem Gehalt an freien Carboxylgruppen; die Auflösungsgeschwindigkeit kann ebenso durch Änderung der Dicke der Kapseln geregelt werden.

Für die meisten Zwecke sind solche Ester gut geeignet, deren Gehalt an freien Carboxylgruppen zwischen 5 und 25 %, insbesondere zwischen 9 und 15 ⁰J₀, bezogen auf das Gesamtgewicht, beträgt. Durch diese Angaben soll jedoch die Erfindung nicht beschränkt werden. Die Viskosität geeigneter Lösungen beträgt bei den Verbindungen mit einem niedrigen Gehalt an freien Carboxylgruppen etwa 50-bis 400 centipoises; bei den Verbindungen mit hohem Carboxylgehalt werden vorzugsweise dickere Lösungen mit einer Viskosität mit etwa 400 bis 25 000 centipoises hergestellt.

Die Arzneimittel können einfach dadurch

eingekapselt werden, daß man sie in eine geeignete Lösung dieser Ester eintaucht. Es empfiehlt sich jedoch, die Mittel vorher mit Gelatine zu überziehen und dann erst mit der ■ Lösung zu behandeln. Die Dicke der Kapseln kann dadurch geregelt werden, daß man die Konzentration der Esterlösungen ändert oder daß man sie für dickere Kapselschichten mehrfach hintereinander in die Lösung eintaucht. Man kann die Arzneistoffe auch in übereinanderschiebbare Kapselhälften einlagern, die nach dem Schließen in der Fuge mit einer Lösung des Esters überstrichen und abgedichtet werden.

In den folgenden Beispielen ist das Verfahren zur Herstellung geeigneter Celluloseverbindungen und Lösungen aus diesen Verbindungen beschrieben.

Beispiel 1

200 g Phthalsäureanhydrid werden in 400 g Pyridin gelöst, worauf 100 g Celluloseacetat mit einem Gehalt an 33 % Acetylgruppen zugefügt werden. Das ganze wird im Dampfbad 14 bis 18 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Aceton verdünnt, durch Eingießen in eine 5 %ig^e Salzsäurelösung gefällt und anschließend das entstandene Produkt gewaschen und getrocknet. Die Verbindung enthält 32 °/₀ Phthalylgruppen. Zur Herstellung einer geeigneten Lösung werden 15 g davon in einer Mischung von 40 g Äthylenchlorid und 10 g Methylalkohol aufgelöst.

Beispiel 2

10 g Cellulose (Baumwollinters) werden mit einer Mischung von 50 g Phthalsäureanhydrid und 200 g Pyridin behandelt. Die Mischung wird 2 Wochen lang auf 60 bis 70⁰ C erhitzt, anschließend mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure gefällt. Das entstandene Produkt wird gewaschen und getrocknet; es nthält 50 °/o Phthalylgruppen. 5 g werden in einer Mischung von 15 g Äthyllactat, 9 g Wasser und ng Äthylalkohol gelöst.

τ, ·., ¹⁰S

Beispiel 3

10 g Celullose werden in einer Mischung von 25 g Bernsteinsäureanhydrid und 75 ecm Pyridin 1 Woche lang auf 60 bis 70⁰C erhitzt. Das Produkt wird verdünnt, gefällt und, wie angegeben, gewaschen und getrocknet. Es enthält 62 ⁰Z₀ Succinylgruppen. Zur Herstellung einer Lösung werden 5 g davon in 40 g Dioxan gelöst.

Beispiel 4 "⁵

Eine Mischung von 100 g Cyclohexanon, g Bernsteinsäureanhydrid und 25 g hydrolysiertem Celluloseacetat (Acetylgehalt 33,5 °/o) wird 3 Tage lang auf 60 bis 70⁰ C erhitzt. iao Das Produkt wird gefällt und gewaschen und enthält dann 26,5 °/₀ Succinylgruppen. Zur

Claims

Herstellung der Lösung werden 5 g davon in ' 40 g Dioxan gelöst.

Beispiel 5

Eine Mischung aus 6 kg Äthylcellulose mit einem Gehalt von 41,6 °/₀ Äthoxygruppen, 10 kg Phthalsäureanhydrid und 36 kg Pyridin werden 5¹^ Stunden lang auf 90⁰ C erhitzt. Die Mischung wird mit Essigsäure angesäuert

ίο und in Wasser gefällt. Der gewonnene Ätherester hat einen Gehalt von 27,6 % Phthalylgruppen. Zur Herstellung der Lösung werden S g in 30 g einer Mischung aus 4 Teilen Äthylenchlorid und r Teil Methylalkohol gelöst.

In den folgenden Beispielen sind geeignete Prüfungsmethoden gezeigt, aus denen hervorgeht, welchen Einfluß die Dicke der hergestellten Kapseln auf die gewünschten Eigenschaften hat. Die Versuche werden so durchgeführt, daß dabei nach Möglichkeit die Verhältnisse im menschlichen Körper wiedergegeben wurden. Die verwendete Säurekonzentration betrug 0,55 °/o Salzsäure, die Alkalilösung enthielt 0,25 °/o Natriumbicarbonat; die Temperatur wurde auf 37⁰C gehalten. Die Kapseln enthielten in ihrem Innern als Indikator Methylorange und wurden in die saure bzw. alkalische Lösung eingetaucht.' Maßgeblich für die Messung war die Zeit, in der die Lösung in das Innere der Kapsel eingedrungen war.

Beispiel 6

Aus einem Cellulosephthalat mit 64% Phthalylgruppen wurden Lösungen hergestellt, bei denen das Mengenverhältnis von Lösungsmittel zu gelöstem Stoff 8 : 1 bzw. 4 : 1 betrug. Gelatinekapseln mit einem Gehalt an Methylorange wurden mit diesen Lösungen überzogen, indem sie einfach eingetaucht und anschließend getrocknet wurden. Der aus der Lösung mit dem Mengenverhältnis 4 : 1 hergestellte Überzug widerstand der Säurebehandlung 4 bis 5 Stunden lang, wurde jedoch in der Alkalilösung in 15 bis 20 Minuten angegriffen. Der dünnere Überzug widerstand der sauren Lösung 1,5 bis 6Stunden, wurde jedoch von der Alkalilösung in 5 bis 7 Minuten durchdrungen.

Beispiel 7

" Ein Celluloseacetatphthalat mit 33 °/o Acetyl- und 35 °/₀ Phthalylgruppen wurde im Verhältnis ι : 6 und 1 : 3 gelöst. Die aus der Lösung hergestellten Überzüge widerstanden der Einwirkung der Säure 4 bis 5 Stunden lang. Die dickeren Schichten wurden von dem Alkali in 20 bis 90 Minuten, die dünneren in 15 bis 30* Minuten durchdrungen.

Beispiel 8

Ein Celluloseacetatphthalat, das aus einem Celluloseacetat mit 38,7 °/o Acetyl- und 22 °/₀ Phthalylgruppen hergestellt war, wurde wie in Beispiel 7 behandelt. Die aus der dickeren Lösung hergestellten Kapseln wurden in Säure nur langsam nach 24 Stunden angegriffen, in Alkali nach 0,5 bis 4 Stunden. Die dünnere Lösung mit dem Verhältnis 6 : 1 ergab Kapseln, die von der Säure in 2 bis 6 und vom Alkali in 10 Minuten bis 2 Stunden durchdrungen wurden.

Es kann erwünscht sein, die Celluloseverbindungen weich zu machen, damit die Kapseln weniger brüchig werden. Die Verwendung von Weichmachungsmitteln wird sich vor allem dann empfehlen, wenn sehr geschmeidige Kapseln hergestellt werden sollen. Geeignete Weichmachungsmittel sind Triacetin oder Tripropionin. Vorzugsweise werden solche Weichmacher verwendet, deren Eigenschäften ähnlich sind wie die der verwendeten Celluloseester, beispielsweise saures Äthylphthalat, saures Butylphthalat oder saures Äthyladipat. Es können auch andere Stoffe, die im Magensaft verhältnismäßig wenig löslieh sind, den Estern zugesetzt werden, so z. B. Fette und Wachse.

Patenta N^-Si¹R ü Che :

ι. Kapseln für medizinische Zwecke, bestehend aus Celluloseverbindungen mit freien Carboxylgruppen.
2. Kapseln nach Anspruch 1, bestehend aus einem freie Carboxylgruppen enthal- öS tenden Celluloseester einer Polycarbonsäure.
3. Kapseln nach Anspruch 1, bestehend aus einem freie Carboxylgruppen enthaltenden Cellulosemischester einer einbasischen Fettsäure und einer Polycarbonsäure wie Celluloseacetatphthalat.
4. Kapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bestehend aus einem einfachen oder gemischten Celluloseester mit 5 bis 25 % freien Carboxylgruppen.