DE4332738A1 - Racematspaltung primärer und sekundärer Amine durch Enzym-katalysierte Acylierung - Google Patents
Racematspaltung primärer und sekundärer Amine durch Enzym-katalysierte AcylierungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur
Racematspaltung primärer und sekundärer Amine durch Umsetzung
mit einem Ester in Gegenwart einer Hydrolase und anschließende
Trennung des einen enantioselektiv acylierten Amins vom nicht
umgesetzten anderen Enantiomer des Amins.
Die Racematspaltung von Aminen durch Enzym-katalysierte Umsetzung
mit Estern ist bekannt. Kitaguchi et al. (J. Amer. Chem. Soc.
111, 3094-3095, 1989) beschreiben die Racematspaltung von Aminen
mit Trifluorethylbutyrat unter Subtilisin-Katalyse. Die Enantio
selektivität dieser Reaktion ist jedoch stark lösungsmittel
abhängig. Selbst mit dem geeignetsten der beschriebenen Lösungs
mittel (3-Methyl-3-pentanol) wird nur eine mäßige Selektivität
erreicht.
In WO 91/19002 wird ein Verfahren zur chiralen Anreicherung von
asymmetrischen primären Aminen beschrieben, bei dem die Amine
unter Subtilisin-Katalyse mit Ethylacetat oder Ethylbutyrat umge
setzt werden. Die dabei erzielten Enantiomerenüberschüsse sind
jedoch nicht befriedigend; außerdem werden lange Reaktionszeiten
von einer bis mehreren Wochen benötigt.
Gotor et al. (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 957-958, 1988) be
schreiben die enantioselektive Acylierung von 2-Amino-butan-1-ol
mit Ethylacetat unter Katalyse von Schweinepankreas-Lipase (PPL).
Dabei wird der verwendete Ester (Ethylacetat) auch als Lösungs
mittel eingesetzt. Bei Verwendung anderer Lösungsmittel bzw.
anderer Enzyme werden keine befriedigenden Ergebnisse erzielt.
Von Brieva et al. (J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1386-1387, 1990)
wird die enantioselektive Synthese von Amiden aus racemischen
primären Aminen durch Umsatz mit 2-Chlorpropionat unter Katalyse
von Subtilisin in Hexan oder Candida cylindracea Lipase in
3-Methyl-3-pentanol beschrieben.
Quiros et al. (Tetrahedron: Asymmetry 4, 1105-1112, 1993) be
schreiben die Lipase-katalysierte Synthese von optisch aktiven
Amiden aus racemischen α-Halogen-substituierten Propionsäure
ethylestern und primären Aminen. Die bei dieser Umsetzung er
reichte Enantioselektivität kann jedoch nicht zufriedenstellen.
Asensio et al. (Tetrahedron Letters 32, 4197-4198, 1991) be
schreiben die Lipase-katalysierte enantioselektive Acylierung von
sekundären Aminen. Diese Reaktion verläuft jedoch nur bei einem
Amin enantioselektiv und auch dort nur mit mäßigem Erfolg. Andere
Amine zeigen überhaupt keine Enantioselektivität.
Die bisher bekannten Verfahren zur enzymkatalysierten Racemat
trennung sind entweder zu wenig enantioselektiv oder können nur
unter ganz speziellen Bedingungen (Lösungsmittel, Enzym) durch
geführt werden. Außerdem benötigen sie für die Katalyse lange
Reaktionszeiten und enorm große Enzymmengen, so daß ein darauf
aufbauendes Verfahren nicht wirtschaftlich ist.
Es bestand daher die Aufgabe, ein Verfahren zur enzymkatalysier
ten Racematspaltung von primären und sekundären Aminen bereit
zustellen, das eine hohe Enantioselektivität gewährleistet, in
einem weiten Bereich von Reaktionsbedingungen eingesetzt werden
kann und dabei mit möglichst geringen Mengen an Katalysator aus
kommt.
Demgemäß wurde gefunden, daß ein Verfahren zur Racematspaltung
primärer und sekundärer Amine durch Umsetzung mit einem Ester
unter spezifischer Katalyse mit einer Hydrolase und anschließende
Trennung des einen, enantioselektiv acylierten Amins vom nicht
umgesetzten anderen Enantiomer des Amins dann besonders gut
funktioniert, wenn die Säurekomponente des Esters ein elektronen
reiches Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, die von Fluor-,
Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatomen gebildet wird, in
Nachbarschaft des Carbonylkohlenstoffatoms trägt.
Weiterhin wurde ein Verfahren zur Herstellung von acylierten
primären und sekundären Aminen durch Umsetzung der Amine mit
einem Ester unter spezifischer Katalyse mit einer Hydrolase
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Säurekomponente
des Esters ein Fluor-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom
in Nachbarschaft des Carbonylkohlenstoffatoms trägt.
Die für das erfindungsgemäße Verfahren geeigneten Ester sind
solche, die in der Säurekomponente des Esters ein elektronen
reiches Heteroatom in Nachbarschaft zum Carbonylkohlenstoff
tragen.
Das Heteroatom muß über mindestens ein freies Elektronenpaar
verfügen. Es kann ein Fluor-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder
Schwefelatom sein.
Es soll sich in der Nachbarschaft zum Carbonylkohlenstoff
befinden. Darunter ist die Bindung des Heteroatoms an ein Kohlen
stoffatom in alpha-, beta- oder gamma-Position zum Carbonyl
kohlenstoff gemeint. Bevorzugt sind solche Säurekomponenten des
Esters, bei denen das Heteroatom an das C-alpha Atom gebunden
ist. Als Heteroatom ist Sauerstoff bevorzugt.
Das Heteroatom kann gegebenenfalls mit weiteren Gruppen, z. B.
Alkylgruppen, verknüpft sein. Ist das Heteroatom beispielsweise
Sauerstoff, so liegt eine Ethergruppe vor.
Die Alkoholkomponente des Esters spielt für das erfindungsgemäße
Verfahren keine so entscheidende Rolle. Es können dafür ver
zweigte und unverzweigte C₁- bis C₁₀-Alkohole, die auch gegebenen
falls substituiert sein können, verwendet werden.
Besonders geeignete Ester sind solche mit der Struktur
worin
R¹ = C₁-C₁₀-Alkyl,
R² = C₁-C₁₀-Alkyl, H
R³ = H, C₁-C₁₀-Alkyl, gegebenenfalls durch NH₂, OH, C1-4-Alkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl,
X = O, S, NR⁴,
R⁴ = H, C₁-C₁₀-Alkyl, gegebenenfalls durch NH₂, OH, C1-4-Alkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl,
n = 0, 1 oder 2
bedeuten. Unter diesen sind die C1-4-Alkylester der C1-4-Alkoxy essigsäuren, wie der Methoxyessigsäureethylester, bevorzugt.
R¹ = C₁-C₁₀-Alkyl,
R² = C₁-C₁₀-Alkyl, H
R³ = H, C₁-C₁₀-Alkyl, gegebenenfalls durch NH₂, OH, C1-4-Alkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl,
X = O, S, NR⁴,
R⁴ = H, C₁-C₁₀-Alkyl, gegebenenfalls durch NH₂, OH, C1-4-Alkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl,
n = 0, 1 oder 2
bedeuten. Unter diesen sind die C1-4-Alkylester der C1-4-Alkoxy essigsäuren, wie der Methoxyessigsäureethylester, bevorzugt.
Als Hydrolasen können in dem erfindungsgemäßen Verfahren eine
Vielzahl von Enzymen eingesetzt werden. Bevorzugt werden
Proteasen und insbesondere Lipasen verwendet. Als Lipasen sind
vor allem mikrobielle Lipasen gut geeignet, die beispielsweise
aus Hefen oder Bakterien isolierbar sind. Besonders gut geeignet
sind Lipasen aus Pseudomonas, z. B. Amano P oder die Lipase aus
Pseudomonas spec. DSM 8246. Das verwendete Enzym kann in nativer
oder in unmobilisierter Form eingesetzt werden.
Als Lösungsmittel sind generell organische Lösungsmittel
geeignet. Besonders gut verläuft die Reaktion in Ethern,
beispielsweise in MTBE oder THF, oder in Kohlenwasserstoffen wie
Hexan, Cyclohexan, Toluol oder halogenierten Kohlenwasserstoffen
wie Methylenchlorid.
Die Umsetzung des Esters mit dem racemischen Amin unter Enzym
katalyse wird üblicherweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Die
Reaktionszeiten dafür betragen je nach Amin 1 bis 48 Stunden.
Sekundäre Amine benötigen in der Regel längere Reaktionszeiten
als primäre Amine. Die geringere Reaktivität sekundärer Amine
kann auch durch eine gegenüber primären Aminen erhöhte Menge an
Katalysator ausgeglichen werden.
Pro Mol umzusetzendes Amin wird 1,0 bis 1,1 Mol Ester zugesetzt.
Auch bei Verwendung racemischer Amine wird 1 Mol Ester zugesetzt.
Die zuzusetzende Menge an Enzym hängt von der Art der Hydrolase
und der Aktivität mittels Enzympräparation ab. Die für die Reak
tion optimale Enzymmenge kann leicht durch einfache Vorversuche
ermittelt werden. In der Regel werden 1000 Units Lipase pro mMol
Amin zugesetzt.
Der Reaktionsverlauf läßt sich leicht mit üblichen Methoden
beispielsweise mittels Gaschromatographie verfolgen. Im Falle
der Racematspaltung beendet man die Reaktion sinnvollerweise bei
einem Umsatz von 50% des racemischen Amins. Dies geschieht in
der Regel durch Entfernen des Katalysators aus dem Reaktionsraum,
beispielsweise durch Abfiltrieren des Enzyms.
Durch die enantioselektive Umsetzung des racemischen Amins mit
dem Ester entsteht aus dem einen Enantiomer das entsprechend
acylierte Produkt (Amid), während das andere Enantiomer unver
ändert bleibt. Das nun vorliegende Gemisch aus Amin und Amid läßt
sich mit üblichen Methoden leicht trennen. Gut geeignet zur
Trennung des Gemisches aus Amin und Amid sind beispielsweise
Extraktions- oder Destillationsverfahren.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich zur Acylierung von
allen primären und sekundären Aminen. Auch die Racematspaltung
von praktisch allen primären und sekundären Aminen ist damit
durchführbar. Besonders gut verläuft es bei primären Arylalkyl
aminen, beispielsweise solchen mit folgenden Strukturen:
wobei X für alle gängigen Aromatensubstituenten steht.
Die Erfindung eignet sich auch zur Herstellung von optisch
aktiven primären und sekundären Aminen aus racemischen Aminen
indem man
- a) ein racemisches Amin mit einem Ester, dessen Säurekomponente ein Fluor-, Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatom in Nachbarschaft des Carbonylkohlenstoffatoms trägt, in Gegen wart einer Hydrolase enantioselektiv acyliert,
- b) das Gemisch aus optisch aktivem Amin und optisch aktivem acylierten Amin trennt und somit ein Enantiomer des Amins erhält,
- c) gewünschtenfalls aus dem acylierten Amin das andere Enantiomere des Amins durch Amidspaltung gewinnt.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich noch ökonomischer
gestalten, wenn man nach Abtrennung des gewünschten Enantiomers
das verbliebene, nicht gewünschte Enantiomer racemisiert und
erneut in das Verfahren einsetzt. Durch diese Rückführung wird es
möglich, insgesamt mehr als 50% des gewünschten Enantiomers aus
dem racemischen Amin zu erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verfahren eignen sich nicht nur als
Herstellverfahren zur Produktion optisch aktiver primärer und
sekundärer Amine, sondern können auch Bestandteil von komplizier
ten chemischen Mehrstufensynthesen, beispielsweise bei der Her
stellung von Arzneiwirkstoffen oder Pflanzenschutzmitteln, sein.
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfin
dung.
10 mmol des primären oder sekundären Amins werden in MTBE
(= Methyl-tert.butylether) gelöst (ca. 10%ige Lösung). Die
Lösung wird mit 11 mmol Methoxyessigsäureethylester versetzt
und die Reaktion durch Zusatz von 100 mg Lipase (ca. 1000 U/mg,
Pseudomonas spec. DSM 8246) gestartet. Bei vollständigem Umsatz
(je nach Amin 12 bis 48 h) wird das Enzym abfiltriert und die
Lösung im Vakuum konzentriert. Man erhält die Methoxyacetamide
in einer Ausbeute von über 90 Prozent.
Eingesetzte Amine:
Das primäre oder sekundäre Amin wird in MTBE gelöst
(ca. 10 Gew.%). Nach Zusatz von 1 Mol Methoxyessigsäureethylester
pro 1 Mol racemisches Amin wird Pseudomonas-Lipase (DSM 8246)
zugesetzt und die Suspension bei Raumtemperatur gerührt. Pro
mMol Amin werden etwa 10 000 Units Lipase (10 mg) zugesetzt. Nach
Erreichen eines Umsatzes von 50% (Überprüfung mittels Gas
chromatographie), was je nach Amin nach 1-48 h erreicht ist, wird
das Enzym abfiltriert. Das Gemisch aus Amin und acyliertem Amin
(Amid) wird durch Destillation oder Extraktion getrennt.
Gemäß Beispiel 2 wurden 20 g (1) mit 1 Äquivalent (2) in Gegen
wart von 2 g Pseudomonas-Lipase in MTBE bei Raumtemperatur umge
setzt. Nach 22 h war ein Umsatz von 50% erreicht.
Die Ausbeute an (3) betrug 45% (ee < 99%),
die Ausbeute an (4) betrug 45% (ee < 90%).
die Ausbeute an (4) betrug 45% (ee < 90%).
Gemäß Beispiel 2 wurden verschiedene Racematspaltungen durchge
führt. Es wurden verschiedene Amine bei unterschiedlichen Reak
tionsbedingungen eingesetzt. Die Einzelheiten sind der Tabelle
zu entnehmen.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von acylierten primären und
sekundären Aminen durch Umsetzung der Amine mit einem Ester
in Gegenwart einer Hydrolase, dadurch gekennzeichnet, daß die
Säurekomponente des Esters ein Fluor-, Stickstoff-, Sauer
stoff- oder Schwefelatom in Nachbarschaft des Carbonylkohlen
stoffatoms trägt.
2. Verfahren zur Racematspaltung primärer und sekundärer Amine
durch Umsetzung mit einem Ester in Gegenwart einer Hydrolase
und anschließende Trennung des einen, enantioselektiv
acylierten Amins vom nicht umgesetzten anderen Enantiomer
des Amins, dadurch gekennzeichnet, daß die Säurekomponente
des Esters ein Fluor-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder
Schwefelatom in Nachbarschaft des Carbonylkohlenstoffatoms
trägt.
3. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven primären und
sekundären Aminen aus racemischen Aminen, dadurch gekenn
zeichnet, daß man
- a) ein racemisches Amin mit einem Ester, dessen Säure komponente ein Fluor-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom in Nachbarschaft des Carbonylkohlenstoff atoms trägt, in Gegenwart einer Hydrolase enantioselektiv acyliert,
- b) das Gemisch aus optisch aktivem Amin und optisch aktivem acylierten Amin trennt und somit ein Enantiomer des Amins erhält,
- c) gewünschtenfalls aus dem acylierten Amin das andere Enantiomere des Amins durch Amidspaltung gewinnt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man
in Anschluß an Schritt b) oder c) in einem weiteren Schritt
das nicht-gewünschte Enantiomer racemisiert und dieses
racemische Amin in das Verfahren der Racematspaltung
zurückführt.
5. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen,
dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens als Teilschritt ein
Verfahren nach Anspruch 2 bis 4 beinhaltet.
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