DE1418126C - Glucofuranoside, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Description

sind bereits bekannt. So erhielten C, T. B i s h ο ρ et al, Can, J. Chem. 34, 845 (1956), durch Behandlung von 3-Benzyl-5,6-dimethyl-D-glucofuianose mit Methanol in Gegenwart von Chlorwasserstoff das Methyl-S-benzyl-S.o-dimethyl-D-glucofuranosid und daraus durch Methylierung in 2-Stellung und Debenzylierung das Methyl-2,5,6-trimethyl-D-glucofuranosid, das als Ausgangsstoff für die Synthese der 2,5,6-Trimethyl-D-glucofuranose verwendet wurde. Ferner stellten P. S h y 1 u k et al., Can. J. Chem. 34, 575 (1956), aus Methyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranosid das 2-Carboxymethyl-derivat her, das sie zur 2-Carboxymethyl-D-glucose weiterverarbeiteten. Bereits früher hatten W e y g a η d et al., Ber. 85, 57 (1952), l^-Isopropyliden^S^-tribenzyl-D-glucose mit methanolischer Salzsäure zum Methyl - 3,5,6 - tribenzyl -D-glucof uranosid umgesetzt, dieses in 2-Stellung methyliert und daraus über das Methyl-2-methyl-D-glucofuranosid die 2-Methyl-glucose erhalten. Über biologische Eigenschaften dieser als Zwischenprodukte erhaltenen D-Glucofuranoside wird in diesen Arbeiten nichts berichtet.

Gegenstand der Erfindung sind die Glucofuranoside der allgemeinen Formel

R_nOCH₉ 6

worin X eine Methylengruppe, vorzugsweise die Isopropylidengruppe darstellt, mit Alkoholen der Formel R₁-OH in Gegenwart von Säuren behandelt, oder

b) l-Halogen-glucofuranoside der Formel
R₆OCH₂

R.OCH

hc;

: CH — Hai

CHOR, — CHOH

R₅OCH

HC

\ 3
CHOR₃

XHOR₁
CHOH

worin R₁ einen Äthyl-, Propyl- oder Butylrest, einen Oxyäthyl- oder /J.y-Dioxypropylrest, einen Allylrest, einen Cyclopentylrest, Cyclohexylrest oder einen Benzylrest bedeutet und R₃, R₅ und R₆ niedrigmolekulare Alkylreste, Allylreste oder gegebenenfalls im aromatischen Kern durch Methyl oder Chlor substituierte Benzylreste bedeuten.

Niedrigmolekulare Alkylreste sind z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl.

Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische und biologische Eigenschaften. So erhöhen sie die Resistenz tierischer Organismen gegenüber bakteriellen und Virus-Infektionen und steigern die Heilwirkung von Chemotherapeutika, z. B. Sulfonamiden, gegenüber Infektionen. Sie können daher allein oder in Kombination mit anderen Heilmitteln, wie Sulfonamiden, zur Prophylaxe bzw. Therapie bei Infektionen verwendet werden. Ferner zeigen sie Antiendotoxin-Wirkung. Sie hemmen den anaphylaktischen Schock sowie entzündliche Prozesse und können dementsprechend als Medikamente Verwendung finden.

Besonders bevorzugt ist das Äthyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranosid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in jeweils an sich bekannter Weise

a) Glucofuranosen der Formel

R_nOCH₂

R_KOCH

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit Alkoholen der Formel R₁-OH umsetzt.

Die Verätherung wird in der in der Zuckerchemie üblichen Weise durchgeführt, wobei als Säuren Lewissäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Eisessig, gegebenenfalls im Gemisch mit Salzsäure, Toluolsulfonsäure oder Salze, die den Charakter von Lewis-Säure tragen, verwendet werden.

Geeignete l-Halogen-glucofuranoside sind z. B. die 1-Chlor- oder 1-Brom-, aber auch die 1-Jod-glucofuranoside. Die Umsetzung geschieht in an sich bekannter Weise, vorteilhaft durch Reaktion mit dem Alkohol, zweckmäßig in Gegenwart von Kondensationsmitteln, insbesondere säurebindender Mittel, wie Silber-, Blei- oder Quecksilbersalzen oder -oxyden oder tertiären Basen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Sie können gegebenenfalls auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, topikale oder parenteral Applikation geeigneten phamazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Sie können z. B. als Tabletten, Dragees oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verabreicht werden, die gegebenenfalls auch sterilisiert sein können.

Die antiallergische Wirkung dieser Verbindungen kann z. B. tierexperimentell beim systemischen anaphylaktischen Schock des aktiv sensibilisierten Meerschweinchens oder beim Arthus-Phaenomen am aktiv sensibilisierten Kaninchen nachgewiesen werden.
So kann man z. B. durch abgestufte Gaben von Äthyl-S^.o-tribenzyl-D-glucofuranosid (LD₅₀ 225 mg/ kg i. v. Maus, etwa 800 mg/kg i. v. Meerschweinchen) bei mit Ovalbumin sensibilisierten Meerschweinchen den durch intravenöse Injektion von Ovalbumin ausgelösten und bei 16 von 18 Kontrolltieren tödlich verlaufenden anaphylaktischen Schock im Sinne einer Schutzwirkung deutlich beeinflussen. Dieser Schutzeffekt tritt bereits bei einer Gabe von 10 mg/kg p. o. auf. Bei 30 mg/kg p. o. dauert die Schutzwirkung etwa 3 Stunden, bei 50 mg/kg p. o. etwa 5 Stunden. Einstündige Schutzwirkung läßt sich z. B. auch mit 30 mg/kg i. p. von Cyclohexyl-S^.o-tribenzyl-D-glucofuranosid, ß-OxyäthyW^.o-tribenzyl-D-glucofuranosid oder ß-Oxyäthyl-S^o-triallyl-D-glucofuranosid und schließlich mit 50 mg 1,3,5,6-Tetrabenzyl-D-glucofuranosid erreichen.

Ebenso hemmen Gaben von 30 mg/kg i. v. Äthyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranosid das an der enthaarten Bauchhaut bei sensibilisierten Kaninchen mit intra-

3 4

cutaner Injektion von Pferdeserum ausgelöste Arthus- Durch fraktionierte Destillation läßt sich eine Fraktion

Phänomen während 6 Stunden deutlich. mit angereicherter α-Form {[<x]²o = 38,2° in Chloro-

Die antiinflammatorische Wirkung von Verbindun- form) und /J-Form ([a]f = — 7,7° in Chloroform)

gen der vorliegenden Erfindung kann mit Hilfe des gewinnen.

Terpentinpleuritis-Tests in Anlehnung an die von 5 Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:

Spector, J. Path. Bact., Bd. 72 S. 367 (1956), aus- 33 g Monoacetonglucose, 120 cm³ Tetrachlorkohlen-

gearbeitete Methode an Ratten bei intrapentonealer stoff und 57 cm³ Dimethylsulfat werden tropfenweise

Verabreichung geprüft werden. Dabei wurde für das unter Rühren mit 127,8 cm³ 9,4-n Natronlauge ver-

Äthyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranosid bei einer Dosis setzt. Die Temperatur steigt im Laufe 1 Stunde von

von 0,1 g eine 33prozentige und bei einer Dosis von io 26 auf 60°. Dann wird Tetrachlorkohlenstoff abdestil-

0,3 g eine 38prozentige antiinflammatorische Wirkung liert. Jetzt werden 127,8 cm³ 9,4-n. Natronlauge zuge-

festgestellt. . geben und tropfenweise während 1 Stunde unter

Daß solche antiallergische und antiinflammatorische Rühren 57 cm³ Dimethylsulfat zugegeben. Dann wird

Wirkungen mit sehr wenig toxischen Zuckerderivaten die Mischung unter Rühren 45 Minuten auf 80 bis

erreicht werden können, ist überraschend und stellt 15 90° erwärmt. Nun wird mit Chloroform extrahiert,

eine wesentliche Bereicherung der Technik dar. das Chloroform im Vakuum entfernt und der Rück-

Die Herstellung der erfmdungsgemäßen Verbindun- stand nochmals in der zuletzt angegebenen Weise me-

gen wird durch die nachfolgenden Beispiele näher er- thyliert. Isolierung des Reaktionsproduktes durch

läutert. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden ange- Chloroformextraktion und Hochvakuumdestillation

geben. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird 20 führt zu 29 g der S^.o-Trimethyl-l^-isopropyliden-

hier Schutz nicht begehrt. D-glucofuranose mit Kp._0>03 = 102 bis 110°.

Beispiell Beispiel4

9,8g3,5,6-Tribenzyl-l,2-isopropyliden-glucofuranose 9,8 g S^o-Tribenzyl-l^-isopropyliden-D-glucofu-

werden mit 200 cm³ 1-n. äthanolischer Salzsäure über 25 ranose werden mit 200 cm³ 1-n benzylalkoholischer

Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Hierauf wird im Salzsäure 24 Stunden geschüttelt. Dann wird wie im

Vakuum unter 50° eingedampft und der Rückstand in Beispiel 3 aufgearbeitet. Man erhält so das 1,3,5,6-Te-

300 cm³ Chloroform aufgenommen. Die Chloroform- trabenzyl-D-glucofuranosid vom Kp.₀,₂ = 250 bis 260°

lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung gründlich als Öl.

gewaschen, mit geglühtem Natriumsulfat getrocknet 30 B e i s d i e 1 5
und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand

wird nun mit offener Flamme im Vakuum destilliert. 9,8 g S^o-Tribenzyl-l^-isopropyliden-D-glucofu-Man erhält so das Äthyl-3,5,6-tribenzyl-D-gluco- ranose werden 24 Stunden mit 200 cm³. 1-n cyclofuranosid vom Kp._1>2 = 270 bis 280° und [oc\f in hexanolischer Salzsäure geschüttelt und das Reaktions-Chloroform = + 8°. 35 produkt in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise auf-

Die als Ausgangsstoff verwendete Glucofuranose gearbeitet. Man erhält so das Cyclohexyl-S^o-tri-

wurde wie folgt erhalten: benzyl-D-glucofuranosid vom Kp.₀₄ = 240 bis 260°

8,8 g 1,2-Isopropyliden-D-glucofuranose und 50,6 g als Öl; [*]?? = 18° ± 1° (in Chloroform).
Benzylchlorid werden unter Kühlen und Rühren

portionsweise mit insgesamt 28g Kaliumhydroxyd 40 Beispiele
versetzt. Hierauf wird die Mischung 3 Stunden bei

80 bis 90° gerührt. Aufarbeitung aus Chloroform und 6,8 g S^o-TriaUyl-l^-isopropyliden-D-glucofura-

Destillation bei 0,1 Torr und 250 bis 260° ergeben nose werden mit 200 cm³ 1-n äthanolischer Salzsäure

S^gl^-Isopropyliden-S^o-tribenzyl-D-glucofuranose 24 Stunden geschüttelt. Nach Aufarbeitung gemäß Bei-

([«]? in Chloroform = — 28°). 45 spiel 3 erhält man das ÄthyW^o-triallyl-D-gluco-

_D . -,ο furanosid als dünnflüssiges Öl vom Kp._{o 06} = 180

B e 1 s ρ 1 e 1 2 _{bis 19Qa}

9,8 g S^ö-Tribenzyl-l^-isopropyliden-D-glucofura- Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt gewonnen:

nose werden in 200 cm³ 1-n propanolischer Salzsäure 11 g Monoacetonglucose, 50 cm³ Dioxan und

24 Stunden geschüttelt, dann wird im Vakuum einge- 50 16,8 Kaliumhydroxyd werden tropfenweise mit 25,1 cm³

dampft und der Rückstand in Chloroform aufgenom- Allylbromid versetzt. Dann wird I¹I₂ Stunden bei 90°

men. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter gerührt, die Mischung abgekühlt und erneut mit

Natrium-bicarbonatlösung gewaschen und mit Na- 25,1 cm³ Allylbromid versetzt, 16,8 g Kaliumhydroxyd

triumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird nun portionsweise zugefügt und die Mischung unter am Wasserstrahlvakuum entfernt und der Rückstand 55 Rühren 2 Stunden bei 80 bis 90° gehalten. Isolierung

im Hochvakuum destilliert. Man erhält so das Propyl- durch Chloroformextraktion und Hochvakuumdestil-

3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranodid als ein Öl mit Kp._0>2 lation gibt 10,8 g der S^o-TriallyJ-l^-isopropyliden-

= 270 - 280°; [λ]² ₀° = — 24° (in Chloroform). ' D-glucofuranose als dünnflüssiges Öl vom Kp._{o 4} = 165

υ . . , , . bis 180°.
B e1s ρ 1 el 3 _fi

⁶⁰ Beispiel7
10,5 g S^o-Trimethyl-l^-isopropyliden-D-gluco-

furanose werden mit 105 cm³ 1-n äthanolischer Salz- 9,8 g S.S^-Tribenzyl-l^-isopropyliden-D-glucofurasäure über Nacht geschüttelt. Dann wird im Vakuum nose werden mit 200 cm³ einer Lösung von 1-n Salzeingedampft und das Produkt durch Chloroform- säure in Äthylenglykol 24 Stunden geschüttelt. Nach extraktion und Hochvakuumdestillation gereinigt. 65 Aufarbeitung analog Beispiel 3 erhält man das Oxy-Man erhält so das ÄthyMAo-trimethyl-D-gluco- äthyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucofuranosid als Öl vom furanosid in Form eines dünnflüssigen Öls mit Kp._{o 1} = 240 bis 260°; [oc]%° = — 18° ± l°(inChloro-Kp.o 05 = 98 bis 105°, [<x]f = + 3,0° (in Chloroform). form).

Beispiel 8

13,6 g S^jö-Triallyl-l^-isopropyliden-D-glucofuranose werden mit 400 cm³ einer Lösung von Salzsäure in Athylenglykoi 24 Stunden geschüttelt. Nach Aufarbeiten gemäß Beispiel 3 erhält man das Oxyäthyl-3,4,6-triallyl-D-glucofuranosid als dünnflüssiges öl vom Kp._0>04 = 190 bis 205°.

Beispiel 9

9,8 g l^-Isopropyliden-S^.o-tribenzyl-D-glucofuranose werden mit 60 cm³ mit Chlorwasserstoff gesättigtem Glycerin und 60 cm³ Eisessig IV₂ Stunden geschüttelt. Hierauf wird die Lösung in Eiswasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Es resultiert /?,y-Dioxypropyl-3,5,6-tribenzyl-D-glucouranosid, Kp._oo3 = 260 bis 280°.

B e i s ρ i e 1 10

9,8 g S.Sjo-Triallyl-l^-isopropyliden-D-glucofuranose werden mit 60 cm³ Glycerin, das mit Salzsäuregas gesättigt wurde, und mit 60 cm³ Eisessig 2 Stunden geschüttelt. Hierauf wird aus Chloroform wie im Beispiel 10 aufgearbeitet. Man erhält so das ß,y-Dioxypropyl-S^o-triallyl-D-glucofuranosid vom Kp._{o 05} = 200 bis 220°.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Glucofuranoside der allgemeinen Formel
R_ROCH„ 6

R₅OCH

HC

30

35

CHOR₁

CHOR, — CHOH

worin R₁ einen Äthyl-, Propyl- oder Butylrest, einen Oxyäthyl- oder ^,y-Dioxypropylrest, einen

40 Allylrest, einen Cyclopentylrest, Cyclohexylrest oder einen Benzylrest bedeutet und R₃, R₅ und R₆ niedere Alkylreste, Allylreste oder gegebenenfalls im aromatischen Kern durch Methyl oder Chlor substituierte Benzylreste bedeuten.

2. ÄthyW.S.oj-tribenzyl-D-glucofuranosid.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel gemäß Anspruch 1, worin R₁, R₃, R₅ und R₈ die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise

a) Glucofuranosen der Formel

R„OCH„

R₅OCH

-O-

HC;

:ch — ο

CHOR,—CH

-X

worin X eine Methylgruppe, vorzugsweise die Isopropylidengruppe darstellt, mit Alkoholen der Formel R₁-OH in Gegenwart von Säuren behandelt, oder

b) 1-Halogen-glucofuranoside der Formel

R₆OCH,

R₅OCH

CH — Hai

CHOR₃ — CHOH

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mitAlkoholen der Formel R₁-OH umsetzt.

4. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer im Anspruch 1 genannten Verbindung.

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