DE1029366B - Verfahren zur Herstellung von Axerophten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Axerophten Im Schrifttum sind verschiedene Versuche zur Synthese des Axerophtens (= Desoxy-Vitamin A) niedergelegt (vgl. 0. Isler, Chimia, Bd.4, 1950, S.107; J. G. Baxter, Fortschritte der Chemie Organischer Naturstoffe, Bd.9, 1952, S.78, sowie P. Karrer und J. Benz, Helv. Chim. Acta, Bd. 31, 1948, S. 1048, und Bd. 32, 1949, S. 232). Das in diesen Arbeiten als »Axerophten« angesprochene Produkt wird als hellgelbes Öl beschrieben, das Absorptionsmaxima bei 331, 346 und 364 m#t zeigt. Diese im Vergleich zum Vitamin-A-Alkohol unerwartet langwellige Absorption konnte erst später dahingehend aufgeklärt werden, daß das als »Axerophten« der Formel I angesehene Produkt in Wirklichkeit das isomere rRetro-Axerophten« der Formel II ist: Es war bei den erwähnten Syntheseversuchen also stets eine Verschiebung des konjugierten Systems von fünf Doppelbindungen erfolgt (vgl. P. Karrer und J. Kebrle, Helv. Chim. Acta, Bd.35, 1952, S.2570, sowie H. 0. H u i s m a n und Mitarbeiter, Rec. Travaux Chimiques Pays-Bas, Bd. 71, 1952, S. 911).
• Die Synthese von Axerophten der Formel I ist erstmals Gegenstand der Patentanmeldung B 32741 IVb/12o. Es zeigt, wie erwartet, ein im kürzeren Wellenbereich, nämlich bei etwa 320 m#L liegendes Absorptionsmaximum. Daraus folgt, daß es sich um cis-Isomere des Axerophtens handelt, da dem reinen all-trans-Isomeren, wie aus der Beschreibung des nachstehenden beanspruchten Verfahrens hervorgeht, eine Lichtabsorption von 325 m#t zuzuordnen ist. In der deutschen Patentschrift 950 552 wird die Synthese der Vitamin-A-Säure und ihrer Ester aus ß-Ionylidenacetaldehyd und in der deutschen Patentschrift 951212 neben einer Synthese der Vitamin-A-Säure auch die des Axerophtens aus ß-Cyclogeranyltriphenylphosphoniumbromid beschrieben. Gegenüber diesem Stand der Technik liegt der Vorteil des neuen Verfahrens in der leichteren Zugänglichkeit der Ausgangsstoffe und außerdem darin, daß nun reines all-trans-Axerophten in kristalliner Form und mit einem definierten Schmelzpunkt erhalten wird. Das all-trans-Axerophten ist insofern von Bedeutung, als es eine beträchtliche, bisher unbekannte Vitamin-A-Wirksamkeit zeigt; durch den Rattentest läßt sie sich als mindestens halb so groß wie die des reinen Vitamin-A-Alkohols nachweisen. Da Axerophten etwas beständiger als Vitamin-A-Alkohol ist, hat es diesem gegenüber Vorzüge. Eine einfache Herstellungsweise für all-trans-Axerophten, bei der auf verhältnismäßig leicht zugängliches Ausgangsmaterial zurückgegriffen und ein sehr reines Produkt erhalten wird, war daher als technischer Fortschritt sehr erwünscht.
• Es wurde nun gefunden, daß man das Axerophten der Formel I in einfacher Weise erhält, wenn man entweder ß-Jonon mit einem Phosphinylid der allgemeinen Formel oder Tiglinaldehyd mit einem Phosphinylid der allgemeinen Formel umsetzt, wobei R jeweils gleiche oder verschiedene aromatische Reste, vorzugsweise den Phenylrest, bedeutet, und das als Nebenprodukt entstandene Phosphinoxyd der allgemeinen Formel R, P 0 abtrennt.
• Die genannten Phosphinylide lassen sich gemäß den Angaben in - der deutschen -Patentschrift 943 648 oder nach Patent 1003 730 herstellen, indem man auf ein Phosphin der allgemeinen ; Formel R3 P, vorzugsweise Triphenylphosphin, das betreifende Alkylhalogenid einwirken läßt und das entstahdene quartäre Phosphoniumsalz mit halogenwassersi:offbindenden metallorganischen Verbindungen,, wie Phenyl- oder Butyllithium, Natriumacetylid oder Alkylmagnesiumhalogeniden, oder mit Alkaliamiden oder -alkoholaten, behandelt.
• Die erfindungsgemäßen Umsetzungen werden in indifferenten Lösungs- öder Verdünnungsmitteln ausgeführt. Genannt seien beispielsweise Äther, Tetrahydrofuran, Dimethyltetrahydröfurän, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Heptan, Isooktan, ferner Alkohole, Glykole, Acetonitril und Dimethylformamid. Die günstigsten Temperaturen sind von Fall zu Fall verschieden; oft verläuft die Umsetzung unter Abspaltung- des Phosphinoxyds der Formel R3 P O bereits bei tiefen Temperaturen, z. B. - 20° C, in anderen Fällen wird sie'- durch Erwärmen gefördert.
• Das in einem einzigen Schritt und ohne Retro-Umlagerung erhältliche Axerophten kann aus den vom Phosphinoxyd abgetrennten Lösungen in üblicher Weise, z. B. durch Verteilung zwischen verschiedenen Lösungsmitteln, chromatographisch oder durch Destillation unter vermindertem Druck, in reiner Form gewonnen werden. Es siedet bei Kp.a,ol = 140 bis 145° C. Man erhält es im allgemeinen als öliges Gemisch verschiedener stereoisomerer Formen, die sich nach den in der Vitamin-A-Chemie üblichen Methoden, z. B. durch Behandeln mit Jod oder Säuren und bzw. öder Belichten, in andere stereoisomere Formen bzw. Stereoisomerengemische umlagern lassen.
• Das reine all-trans-Axerophten bildet, aus Acetonitril umkristallisiert, gelbe Kristalle vom Schmp. 76° C und zeigt, in Tetrahydrofuran gelöst, eine intensive Ultraviolettabsorptionsbande bei 325 m#L (s = 50000). Die Kurve deckt sich praktisch vollständig mit der von Standard-Vitamin-A-Acetat. In Chloroformlösung gibt Axerophten mit Antimöntrichlorid eine blauviolette Farbreaktion.
• Das Axerophten ist eine biologisch hochwirksame Verbindung, die als Heilmittel dienen soll.
• Die in den Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile. Beispiel 1 Man stellt zunächst auf die folgende Weise eine Lösung des 1-(Triphenylphosphinyliden)-4-methylhexadiens-(2,4) her 110 Teile 1-Oxy-4-methylhexadien-(2,4) vom Kp." = 86 bis 87° C, das in guter Ausbeute durch Reduzieren von 4-Methylhexadien-(2,4)-al-(1) nach Meerwein-Ponndorf erhältlich ist, werden in 250 Teilen absolutem Äther gelöst und bei -5° C unter Rühren allmählich mit der Lösung von 110-Teilen Phosphortribromid in 150 Teilen absolutem Äther versetzt. Man gießt das Reaktionsgemisch nach 3stündigem Rühren auf Eis, wäscht und trocknet die Ätherschicht, verdampft den Äther und löst den Rückstand, der aus dem 1-Brom-4-methylhexadien-(2,4) besteht, in 400 Teilen trockenem Tetrahydrofuran. Nach Zugabe von 250 Teilen Triphenylphosphin rührt man die Mischung 12 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur und saugt dann das in einer Ausbeute von 340 Teilen auskristallisierte quartäre Phosphoniumsalz, Schmp. 174 bis 176° C, ab. 200 Teile dieses Salzes werden in 600 Teilen Dimethylformamid gelöst, worauf man unter Rühren 82 Teile einer 30°/oigen methanolischen Natriummethylatlösung hinzufügt. Dabei entsteht unter Temperaturabfall eine orangerote Lösung von 1-(Triphenylphosphinyliden)-4-methylhexadien-(2,4).
• Zu dieser Phosphinylidlösung gibt man 95 Teile ß-Jonon und rührt das Gemisch 16 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur. Die erhaltene gelbe Lösung wird mit Petroläther (Kp. = 50 bis 60° C) erschöpfend extrahiert (Kontrolle durch Farbreaktion nach Carr-Price mit Antimontrichlorid in Chloroform, blauviolette Färbung bei Anwesenheit von Axerophten). Dann wäscht man die Petrolätherlösung mehrfach mit Wasser, trocknet sie 12 Stunden bei -5° C mit Natriumsulfat und verdampft nach Filtration das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei 105 Teile Axerophten vom Kp.o,ol 138 bis 145° C erhalten werden. Beim Stehenlassen bei -5° C beginnt allmählich die all-trans-Form auszukristallisieren. Die gelben Kristalle werden nach Verreiben mit eiskaltem Methanol abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert. Diese Kristalle bestehen aus dem all-trans-Isomeren des Axerophtens und schmelzen bei 76° C; in Tetrahydrofuran zeigen sie ein Absorptionsmaximum bei 325 mp, und eine Extinktion e von 50000; die Ausbeute an all-trans-Axerophten beträgt 44 Teile. Die Mutterlaugen werden vereinigt und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Es wird ein Öl erhalten, das aus einem Isomerengemisch des Axerophtens, vorwiegend dem 9-cis-Isomeren besteht. Dieses Isomerengemisch zeigt im UV ein Maximum zwischen 323 und 325 mp., a = 38000. Beispiel 2 Man stellt zunächst eine ätherische Lösung von 1-(Triphenylphosphinyliden)-4-methylhexadien-(2,4) her, indem man eine Aufschlämmung von 44 Teilen des nach Beispiel 1, Absatz 1, hergestellten 4-Methylhexadien-(2,4)-yl-(1)-triphenylphosphoniumbromids in 300 Teilen absolutem Äther allmählich mit einer absolutätherischen Lösung von n-Butyllithium, die einem Lithiumgehalt von 0,69 Teilen entspricht, versetzt und das Gemisch 4 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur unter Luftabschluß rührt.
• Zu dieser Phosphinylidlösung läßt man allmählich eine Lösung von 19 Teilen ß-Jonon in 100 Teilen absolutem Äther fließen. Nach 2stündigem Rühren saugt man das ausgefallene Triphenylphosphinoxyd ab, verdampft den Äther und destilliert den Rückstand unter vermindertem Druck. Man erhält 22 Teile Axerophten, Kp.p,S = 145 bis 150°C mit einem UV-Absorptionsmaximum (in Tetrahydrofuran) von 323 bis 325 m#L, a = 43000. Beispiel 3 Man stellt zunächst eine benzolische Lösung von 1-(Triphenylphosphinyliden)-4-methylhexadien-(2,4) her, indem man in eine Suspension von 44 Teilen des nach Beispiel 1, Absatz 1, hergestellten 4-Methylhexadien-(2,4)-yl-(1)-triphenylphosphoniumbromids in 200 Teilen trockenem Benzol 40 Teile einer 30°/oigen benzolischen Suspension von feingepulvertem Natriumamid einträgt und das Gemisch 50 Stunden unter Luftausschluß bei gewöhnlicher Temperatur rührt.
• In die unter Feuchtigkeitsausschluß filtrierte orangerote Lösung des Phosphinylids gibt man 19 Teile ß-Jonon, worauf man das Gemisch 20 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur rührt. Dann wird das Benzol unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Petroläther ausgezogen, wobei das Triphenylphosphinoxyd ungelöst bleibt. Die gelbe petrolätherische Lösung wird 8 Stunden bei -5° C mit Natriumsulfat getrocknet. Man erhält 13 Teile Axerophten, Kp.o,ol = 140 bis 143° C, mit einem UV-Absorptionsmaximum (in Tetrahydrofuran) von 324.bis 325 mt., s -- 42000.
• Beispiel 4 Man stellt zunächst eine Lösung des ß-Jonylidenäthyliden-triphenylphosphins her, indem man 44 Teile ß-Jonylidenäthanol mit der berechneten Menge Phosphortribromid in absolutem Äther bei -5° C umsetzt, das erhaltene ß-Jonylidenäthylbromid in 150 Teilen Dimethylformamid mit einer Lösung von 40 Teilen Triphenylphosphin in 150 Teilen Dimethylformamid 48 Stunden rührt, dann bei vermindertem Druck ungefähr 100 Teile Dimethylforrnamid abdestilliert und schließlich zu der braungelben Lösung von ß- Jonylidenäthyltriphenylphosphoniumbromid 20 Teile einer 30°/@gen methanolischen Natriummethylatlösung hinzufügt.
• Zu der braunroten Lösung des Phosphinyhds gibt man 10 Teile Tiglinaldehyd und rührt das Gemisch 8 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur. Dann arbeitet man wie im Beispiel 1 auf. Die Ausbeute an Axerophten beträgt 9 Teile, Kp.o,ol = 139 bis 144° C. Das Destillat erstarrt nach kurzem Stehen zu einem Kristallbrei, und es werden nach entsprechender Aufarbeitung, wie im Beispiel 1 beschrieben, 7 Teile all-trans-Axerophten vom F. 76° C, 2""x (Tetrahydrofuran) 325 m#t, s = 50000 erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Axerophten, dadurch gekennzeichnet, daß man ß-Jonon mit einem Phosphinylid der allgemeinen Formel oder Tiglinaldehyd mit einem Phosphinylid der allgemeinen Formel in denen R jeweils gleiche oder verschiedene aromatische Reste, vorzugsweise den Phenylrest, bedeutet, in bekannter Weise umsetzt und das als Nebenprodukt entstandene Phosphinoxyd der allgemeinen Formel R3 P O in üblicher Weise abtrennt. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschriften B 33052 IVb/12o (bekanntgemacht am 12.4.56), B 34276 IVb/12o (bekanntgemacht am 12.4. 56).