DE1024510B - Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man das durch beidseitige Kondensation von Acetylen durch eine metallorganische Reaktion in an sich bekannter Weise mit einem C₁₉-Aldehyd der allgemeinen Formel

R-CH = C-CH = CH-CH = C-CHO

j j

CH₃ CH₃

in der R einen Kohlenwasserstoffrest mit dem Kohlenstoffgerüst von Cyclogeraniol bedeutet, erhaltene metallorganische Kondensationsprodukt nach der üblichen Hydrolyse zum entsprechenden C₄₀-Acetylendiol in Gegenwart eines organischen, tertiären Amins mit überschüssigem Lithiumaluminiumhydrid behandelt.

Der Aufbau der C₄₀-Acetylendiole erfolgt z. B. nach den in Liebigs Ann. d. Chem., Bd. 570, 1950, S. 54 bis 69, und Bd. 594, 1955, S. 165 bis 176, beschriebenen Verfahren. Es ist außerdem aus J. Chem. Soc, 1954, S. 4006 bis 4009, eine Reaktion bekannt, nach welcher 1,4-Acetylenglykole mittels Lithiumaluminiumhydrid in Dienverbindungen übergeführt werden können. Nach jenen Angaben wird bei der Durchführung in ätherischer Lösung jedoch nur eine Ausbeute von 35% erzielt. Im vorliegenden Verfahren wird diese Reaktionsmethode auf die bedeutend komplizierter aufgebauten C₄₀-Diole übertragen. Überraschenderweise wurde festgestellt, daß nur wenig unerwünschte Nebenreaktionen eintreten und diese Methode auch auf höhere, weniger stabile 1,4-Acetylendiole anwendbar ist. Zudem wurde festgestellt, daß die Ausbeute merklich gesteigert werden kann, wenn die Reaktion in einem tertiären Amin als Lösungsmittel durchgeführt wird.

Die zur Herstellung der C₄₀-Acetylendiole benötigten C₁₉-Aldehyde können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:

Verfahren zur Herstellung
von Carotinoiden

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co.
Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr, G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 20. Juli 1955

Dr. Otto Isler, Dr. Rudolf Rüegg,

Dr. Marc Montavon, Basel,

und Dr. Paul Zeller, Neuallschwil, Basel (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden

8-[2',6',6^/-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden]-

2,6-dimethyloctatrien-(2,4,6)-al-(l)
[abgekürzt: Dehydro-(retro)-C₁₉-aldehyd]
Es wird analog dem /3-C₁₉-Aldehyd, ausgehend vom 4- [2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen- (2') -yliden] -2-methylbuten-(2)-al-(l) [= Dehydro-(retro)-C₁₄-aldehyd], das man durch Behandlung von /?-C₁₄-Aldehyd mit N-Bromsuccinimid und anschließendes Erwärmen mit Chinolin gewinnen kann, hergestellt.

octatrien-(2,4,6)-al-(l)
[abgekürzt: /J-C₁₉-Aldehyd]

4-[2',6^/,6'-Trimethylcyclohexen-(l^/)-yl]-2-methylbuten-(2)-al-(l) [= /J-C^-Aldehyd] wird mit dem durch Kondensation von l,l-Diäthoxypropanon-(2) mit Lithiumacetylid erhältlichen 2-Methyl-2-hydroxybutin-(3)-al-(l)-diäthylacetal durch eine Grignardreaktion kondensiert, das gebildete Kondensationsprodukt wird mit überschüssigem Lithiumaluminiumhydrid erwärmt, und das gewonnene 8 - [2', 6', 6' - Trimethylcyclohexen - (1') - yl] -2,6 - dimethyloctatrien-(2,4,6)-al-(l)-diäthylacetal wird mit Säure hydrolysiert.

2,6-dimethyloctatrien-(2,4,6)-al-(l)
[abgekürzt: Dehydro-/?-C₁₉-aldehyd]

Es wird analog dem /3-C^-Aldehyd, ausgehend vom 4- [2', 6', o'-Trimethylcyclohexadien- (1', 3') -yl] -2-methylbuten-(2)-al-(l) [= Dehydro-/3-C₁₄-aldehyd), das man durch Behandeln des Dehydro-(retro)-C₁₄-aldehyds mit Isopropenylacetat und anschließende milde Verseifung des gebildeten 4-[2',6',6'-Trimethylcyclohexadien-(l^/,3')-yl]-2-methyl-l-acetoxybutadiens-(l,3) gewinnen kann, hergestellt.

octatrien-(2,4,6)-al-(l)
[abgekürzt: Iso-C₁₉-aldehyd]

Es wird analog dem /?-C₁₉-Aldehyd, ausgehend vom 4-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexyliden]-2-methylbuten-(2)-al-(l) [Iso-Cy-aldehyd], das man folgendermaßen gewinnen kann, hergestellt:

Das durch Kondensation von Äthoxyacetylen mit 2,6,6-Trimethylcyclohexanon-(l) erhaltene Äthoxyacetylencarbinol wird in an sich bekannter Weise an der

70,9 880/423

3 4

Dreifachbindung partiell hydriert und mit Säure behan- Hydroxylgruppe gebunden, während das zweite Mol mit delt. Der entstandene 2,6,6-Trimethylcyclohexyliden- der Acetylenbindung reagiert und dadurch das endacetaldehyd wird acetalisiert, das gebildete Acetal wird ständige Kohlenstoffatom kondensationsfähig macht, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels mit Die gebildete Dimagnesiumhalogenidverbindung setzt einem Propenyläther kondensiert, und das Kondensations- 5 man zweckmäßig im gleichen Lösungsmittel mit dem produkt wird mit Säure behandelt. C₁₉-Aldehyd um. Das Kondensationsprodukt wird am Bei der Kondensation von 1 Mol Acetylen durch eine besten ohne Reinigung in üblicher Weise hydrolysiert, metallorganische Reaktion mit 2 Mol des C₁₉-Aldehyds beispielsweise durch Eingießen in ein Gemisch von Eis kann man Acetylendimagnesiurnhalogenide durch eine und verdünnter Schwefelsäure. Verwendet man zur Grignardreaktion mit der doppelt molaren Menge des io Kondensation den gleichen C₁₉-Aldehyd wie bei der Her-C₁₉-Aldehyds kondensieren. Die Acetylendimagnesium- stellung des Ca-Acetylencarbinols, so entstehen die oben halogenide können in an sich bekannter Weise durch beschriebenen symmetrischen /?-, Bis-dehydro-/?-, IsoEinwirkung von Acetylen auf eine Lösung von Alkyl- und Bisdehydro-(retro)-C₄₀-acetylendiole. Kondensiert magnesiumhalogenid in einem inerten Lösungsmittel man das C₂₁-Acetylencarbinol mit einem anderen hergestellt werden. Zweckmäßig wird hierzu eine äthe- 15 C₁₉-Aldehyd, so erhält man asymmetrische C₄₀-Acetylenrische Lösung des Alkylmagnesiumhalogenids in einer diole, beispielsweise l-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(l')-Acetylenatmosphäre mehrere Stunden gerührt oder ge- yl]-18-[2',6',6^/-trimethylcyclohexadien-(r,3')-yl]-3,7,12, schüttelt. Als Alkylmagnesiumhalogenide eignen sich 16-tetramethyl-8,ll-dihydroxyoctadecahexaen-(2,4,6,12, beispielsweise Äthyl-, Butyl- und Hexylmagnesium- 14,16)-in-(9) [abgekürzt Dehydro-ß-Qg-acetylendiol gebromide bzw. -magnesiumchloride. Die Acetylendi- 20 nannt] aus /J-C₂₁-Acetylencarbinol und Dehydro-/?-C₁₉-magnesiumhalogenide scheiden sich dabei als schwere aldehyd bzw. aus Dehydro-/?-C₂₁-acetylencarbinol und Öle oder in fester Form ab. Man löst 2 Mol ß-, Dehydro-/?-, JS-C₁₉-Aldehyd.

Iso- bzw. Dehydro-(retro)-aldehyd in einem inerten Die so erhaltenen C₄₀-Acetylendiole weisen bei der Lösungsmittel, wie Diäthyläther, gibt die Lösung unter Zerewitinoffbestimmung 2 Mol aktive Wasserstoffatome kräftigem Rühren zur Suspension des Acetylendimagne- 25 auf und besitzen im Ultraviolettspektrum charaktesiumhalogenids und rührt die Mischung mehrere Stunden ristische Absorptionsmaxima. Sie können nun wie folgt bei Zimmertemperatur oder bei der Siedetemperatur des erfindungsgemäß genau weiterverarbeitet werden. Lösungsmittels. Durch Hydrolyse des Kondensations- Die C₁₀-Acetylendiole werden mit überschüssigem Produktes erhält man l,18-Di-[2',6',6'-trimethylcyclo- Lithiumaluminiumhydrid behandelt. Partialhydrierung hexen-(l')-yl]- bzw. l,18-Di-[2',6',6'-trimethylcyclohexa- 30 und Abspaltung der Hydroxylgruppen erfolgen gleichdien- (1',3')-yl]- bzw. l.lS-Di-P'.o^o'-trimethylcyclo- zeitig, wenn man das C₁₀-Acetylendiol in einem tertiären hexyüden]- bzw. !,lS-Di-^'.o'jö'-trimethylcyclohexen- Amin als Lösungsmittel mit überschüssigem Lithium-(2')-ylidenj- bzw. !,lS-S^.^.lo-tetramethyl-S.ll-dihy- aluminiumhydrid bei Raumtemperatur oder bei erhöhter droxyoctadecahexaen-(2,4,6,12,14,16)-in-(9) — im folgen- Temperatur behandelt. Als Lösungsmittel eignen sich den ß- bzw. Bisdehydro-/?- bzw. Iso- bzw. Bisdehydro- 35 tertiäre Amine, wie Ν,Ν-Diäthylanilin oder N-Äthyl-(retro)-C₄₀-acetylendiol genannt. morpholin. Um Verluste durch Oxydation zu vermeiden, Man kann auch den ß- bzw. Dehydro-/?- bzw. Iso- bzw". empfiehlt es sich, in inerter Atmosphäre zu arbeiten. Dehydro-(retro)-C₁₉-aldehydzuerstinflüssigemAmmoniak In der bevorzugten Ausführungsform verrührt man das mit einem Alkali- oder Erdalkaliacetylid umsetzen und C₄₀-Acetylendiol in Ν,Ν-Diäthylanilin mit 2 bis 4 Mol erst dann das gebildete Kondensationsprodukt, Vorzugs- 40 Lithiumaluminiumhydrid bei 50 bis 80° C in einer weise nach Hydrolyse zum entsprechenden Acetylen- Stickstoffatmosphäre. Man erhält aus /5-C₄₀-Acetylendiol carbinol, mit 1 Mol ß-, Dehydro-/?-, Iso- bzw. Dehydro- das 7,7'-Dihydro-/?-carotin, aus dem Bisdehydro-/?-C₄₀-(retro)-C₁₉-aldehyd mittels einer metallorganischen Reak- Acetylendiol das S^.S^'-Bisdehydro^J'-dihydro-jS-tion umsetzen. Die Kondensation des C₁₉-Aldehyds mit carotin, aus dem Iso-C₄₀-ketylendiol das 5,5'-Dihydrodem Metallacetylid in flüssigem Ammoniak kann man 45 ß-carotin und aus dem Bisdehydro-(retro)-C₄₀-Acetylenunter erhöhtem Druck bei Raumtemperatur oder unter dioldas4,4^/-Dehydro-/?-carotin. Aus den asymmetrischen Normaldruck bei der Siedetemperatur des Ammoniaks C₄₀-Diolen entstehen asymmetrische Carotinoidverbinausführen. Vorzugsweise verwendet man zur Konden- düngen, beispielsweise aus Dehydro-ß-C₄₀-diol das 3,4-sation LithiumacetyHd. Der C₁₉-Aldehyd kann in einem Dehydro-7,7'-dihydro-/3-carotin.

inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, zugefügt werden. 50 Die erhaltenen Carotinoide lassen sich durch Kristalli-

Das Kondensationsprodukt kann durch Zugabe eines sation, Verteilung zwischen Lösungsmitteln und Chro-

Ammoniumsalzes vor Entfernung des Ammoniaks oder matographie reinigen. Sie weisen im Ultraviolett-

durch Zugabe von Säure nach Entfernung des Ammoniaks spektrum charakteristische Absorptionsmaxima auf. Sie

hydrolysiert werden. Man erhält auf diese Weise können durch Zugabe von Antioxydantien, die auch

lO-P'jo'.o'-Trimethylcyclohexen-il^-ylj-bzw.lO-P'jo'.ö'- 55 während des Ablaufes der Synthese anwesend sein

Trimethylcyclohexadien-(l',3')-yl]- bzw. 10-[2',6',6'-Tn- können, stabilisiert werden. Die Verfahrensprodukte

methylcyclohexyliden]- bzw. 10-[2',6',6'-TrimethyIcyclo- stellen wertvolle Farbstoffe zum Färben von Lebens-

hexen-(2')-yliden]-4,8-dimethyldecatrien-(4,6,8)-in-(l)-ol-(3) mitteln dar.

[abgekürzt ß-, Dehydro-/?-, Iso- bzw. Dehydro-(retro)-C₂₁- Beispiel 1

acetylencarbinolgenannt]. Die C₂₁-Acetylencarbinolesind 60 __,_.,

dickflüssige Öle. Sie weisen bei der Zerewitinoffbestimmung 7,7 -Dihydro-^-carotm

in der Kälte 1 Mol und in der Wärme 2 MoI aktive Man suspendiert 5,6 Gewichtsteile l,18-Di-[2',6',6'-

Wasserstoffatome und im Ultraviolettspektrum charak- trimethylcyclohexen-il^-ylj-S^.^.lo-tetramethyl-S.li-

teristische Absorptionsmaxima auf. Die C_2x-Acetylen- dihydroxyoctadecahexaen-(2,4,6,12,14,16)-in-(9) in 140

carbinole werden dann durch eine metallorganische 65 Raumteilen Ν,Ν-Diäthylanilin, setzt der Suspension eine

Reaktion mit einem zweiten Mol ß-, Dehydro-/?-, Iso- Lösung von 1,2 Gewichtsteilen Lithiumaluminiumhydrid

bzw. Dehydro-(retro)-C₁₉-aldehyd kondensiert. Die bevor- in 30 Raumteilen absolutem Äther unter Rühren bei

zugte Ausführungsform besteht darin, daß man auf 10 bis 15° C allmählich zu und erwärmt die Mischung

das C₂₁-Acetylencarbinol 2 Mol Alkylmagnesiumhalogenid 3 Stunden auf 60° C in Stickstoff atmosphäre. Die

in Äther einwirken läßt. Das erste Mol wird von der 70 Reaktionsmischung wird dann auf ein Gemisch von

250 Raumteilen 3 η-Schwefelsäure und 200 Gewichtsteilen Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird nacheinander mit eiskalter 3 n-Schwefelsäure, Wasser und 5°/_oiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Kristallisation aus Methylenchlorid—Methanol gereinigt. Man erhält auf diese Weise 5 Gewichtsteile 7,7^/-Dihydro-/3-carotin als orangefarbige Kristalle. Schmp. 183 bis 184° C; UV-Absorptionsmaxima bei 382,5, 404 und 429 ΐημ in Petroläther.

Beispiel 2
7,7'-Dihydro-/?-carotin

Man löst 5,6 Gewichtsteile l,18-Di-[2',6',6'-trimethylcyclohexen-(l') -yl] -3,7,12,16 - tetramethyl - 8,11 - dihydroxyoctadecahexaen-(2,4,6,12,14,16)-in-(9) in 100 Raumteilen N-Äthylmorpholin, setzt der Lösung eine Lösung von 1,3 Gewichtsteilen Lithiumaluminiumhydrid in 30 Raumteilen absolutem Äther unter Rühren bei 10 bis 15° C allmählich zu, erwärmt die Reaktionslösung 5 Stunden bei 45° C und arbeitet das Reaktionsgemisch in der im Beispiel 1 angegebenen Weise auf. Man erhält das 7,7^/-Dihydro-/?-carotin vom Schmp. 183 bis 184° C. Ausbeute 4,5 Gewichtsteile.

Beispiel 3

4,4'-Dehydro-/3-carotin

Durch Behandlung von 16 Gewichtsteilen 1,18-Di-[2^/,6^/,6^/-trimethylcyclohexen-(2')-yliden]-3,7,12,16-tetramethyl-8,11 -dihydroxyoctadecahexaen- (2,4,6,12,14,16)-in-(9) mit Lithiumaluminiumhydrid und Aufarbeitung des Reaktionsproduktes in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise erhält man das 4,4^/-Dehydro-/?-carotin in Form violetter Kristalle aus Methylenchlorid—Methanol; Schmp. 191 bis 193° C; UV-Absorptionsmaxima bei 446, 472 und 503 ηιμ (in Petroläther).

Beispiel 4
S^-Dehydro-^'-dihydro-ß-carotin

Durch Behandlung von 6,2 Gewichtsteilen l-\2',&,&- Trimethylcyclohexen-(10-yl]-18-[2^6^6^rimethylcyclohexadien-(1^3>yl]-3,7,12,16-tetramethyl-8,ll-dihydroxyoctadecahexaen-(2,4,6,12,14,16)-in-(9) mit Lithiumaluminiumhydrid und Aufarbeitung des Reaktionsproduktes in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise erhält man 3,5 Gewichtsteile 3,4-Dehydro-7,7^/-dihydro-_J5-carotin als orangefarbige Kristalle aus Methylenchlorid—Methanol; Schmp. bis 179° C; UV-Absorptionsmaxima bei 384, 405 und πιμ in Petroläther.

Claims (2)

PATENTANSPRCCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden, dadurch gekennzeichnet, daß man die durch beidseitige Kondensation von Acetylen mit Hilfe einer metallorganischen Reaktion mit einem C₁₉-Aldehyd der allgemeinen Formel

R-CH = C-CH = CH-CH = C-CHO
CH₃ CH₃

in der R einen Kohlenwasserstoffrest mit dem Kohlenstoffgerüst von Cyclogeraniol bedeutet, erhaltenen metallorganischen Kondensationsprodukte und die daraus nach der üblichen Hydrolyse erhaltenen C₄₀-Diole mit überschüssigem Lithiumaluminiumhydrid in einem tertiären Amin als Lösungsmittel vorzugsweise bei 50 bis 80° C behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol des gebildeten C₄₀-Diols in Diäthylanilin mit 2 bis 4 Mol Lithiumaluminiumhydrid auf 60° C erwärmt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Schweizerische Patentschrift Nr. 299106;
Liebigs Ann. d. Chem., Bd. 570, 1950, S. 54 bis 72; Bd. 588, 1954, S. 117ff.; Bd. 594, 1955, S. 165 bis 176; J. Am. Chem. Soc, Bd. 77, 1955, S. 1053;
J. Chem. Soc, Bd. 1954, S. 4006 bis 4009.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.

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