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Verfahren zur Herstellung neuer Chinazolinderivate Die Erfindung betrifft
die Herstellung neuer Chinazolinderivate der Strukturformel
in der R1, R2 und X Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, Y Wasserstoff, Halogen
oder einen niederen Alkylrest und Z eine N H R3 Gruppe bedeuten, in der R3 Wasserstoff
oder ein Acylrest ist und die sich in der 7- oder 8-Stellung des Chinazolinringsystems
befindet.
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Es wurde gefunden, daß Stoffe dieser Struktur, z. B. 4, 7- und 4,
8-Diaminochinazolin, eine starke harntreibende Wirkung mit sehr geringer Giftigkeit
verbinden und den bekannten, diuretisch wirksamen Verbindungen überlegen sind.
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Als neue Chinazolinderivate seien beispielsweise erwähnt: 4, 7-Diaminochinazolin,
4-Amino-7-acetamidochinazolin, 4-Methylamino-7-aminochinazolin, 4-Dimethylamino-7-aminochinazolin,
4-Äthylamino-7-aminochinazolin, 4-Isopropylamino-7-aminochinazolin, 4-n-Butylamino-7-aminochinazolin,
4-n-Butylamino-7-acetamidochinazolin, 4, 8-Diaminochinazolin, 4, 8-Diamino-6-chlorchinazolin,
4, 7-Diamino-2-methylchinazolin, 4, 7-Diamino-6-methylchinazolin, 4-Amino-7-butyramidochinazolin.
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Chinazolinderivate
besteht in der Reduktion von Verbindungen der Strukturformel
in der R1, R2, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und die Nitrogruppe in
der 7- oder 8-Stellung des Chinazolinringsystems steht, im Bedarfsfalle mit anschließender
Acylierung des Reduktionsproduktes.
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Die Reduktion kann mit Reduktionsmitteln, wie z. B. Zinnchlorür oder
mit Metallpulvern, z. B. Eisenpulver, in einem wäßrigen, sauren Medium, wie wäßriger
Salzsäure, ausgeführt werden.
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Wie erwähnt, kann das Reduktionsprodukt anschließend, falls erforderlich,
auf an sich bekannte Weise acyliert werden. Hierzu kann z. B. ein Gemisch einer
geeigneten Säure mit ihrem Anhydrid, z. B. ein Gemisch von Essigsäure mit Essigsäureanhydrid,
Verwendung finden.
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Die folgenden Beispiele, in denen die Teile sich auf Gewichtsmengen
beziehen, dienen zur Erläuterung der Erfindung, sollen sie jedoch nicht beschränken.
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Beispiel i Eine Mischung von 2o Teilen Eisenpulver, io Teilen konzentrierter
wäßriger Salzsäure und 5oo Teilen Wasser wird unter Rühren 15 Minuten lang auf 95°
erhitzt. Dann werden i9 Teile 4-Amino-7-nitrochinazolin zugesetzt, und die Mischung
wird unter Rühren 5 Stunden lang auf 95° gehalten. Dann wird sie bis zur alkalischen
Reaktion gegen Brillantgelb mit Natriumcarbonat versetzt und heiß filtriert. Der
feste Rückstand wird mit ioo Teilen heißem Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit
den Waschflüssigkeiten vereinigt, gekühlt und filtriert und der feste Rückstand
aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 4, 7-Diaminochinazolin als farblose Nadeln
vom Schmelzpunkt 253 bis 254°.
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2,6 Teile Essigsäureanhydrid werden zu einer Lösung von 4 Teilen 4,
7-Diaminochinazolin in 26 Teilen Eisessig zugesetzt, und die Mischung wird io Minuten
lang auf ioo° erhitzt, dann auf 2o° abgekühlt und zu 25o Teilen Wasser und ioo Teilen
Eis zugegeben. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat durch Zusatz von konzentriertem
wäßrigem Ammoniak gegen Brillantgelb alkalisch gemacht. Die Mischung wird filtriert
und der feste Rückstand aus Wasser umkristallisiert, wobei man 7-Acetamido-4-aminochinazolin
als farblose, feste, kristalline
Masse vom Schmelzpunkt 349 bis
35o° (unter Zersetzung) erhält.
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Beispiel 2 Eine Mischung von 5 Teilen Eisenpulver, 2 Teilen konzentrierter
wäßriger Salzsäure und Zoo Teilen Wasser wird unter Rühren 15 Minuten lang auf 95
bis ioo° erhitzt. Nach Zusatz von 5 Teilen 4-Methylamino-7-nitrochinazolin zur Mischung
wird diese weitere 6 Stunden lang bei 95 bis ioo° gerührt. Dann wird filtriert
und das Filtrat durch Zusatz von Natriumcarbonat gegen Brillantgelb alkalisch gemacht
und wieder filtriert. Zu dem Filtrat werden 72 Teile 4o°/oige wäßrige Natronlauge
zugegeben, und die Mischung wird filtriert. Der feste Rückstand -wird aus Wasser
umkristallisiert, und man erhält 7-Amino-4-methylaminochinazolin als blaßcremefarbenen
festen Stoff; Schmelzpunkt 221°.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-Methylamino-7-nitrochinazolin
kann durch Zugabe von 2o Teilen 4-Chlor-7-nitrochinazolin unter Rühren im Verlaufe
von 3o Minuten zu Zoo Teilen einer 23°/oigen wäßrigen Lösung von Methylamin bei
45 bis 5o° dargestellt werden. Die Mischung wird dann weitere 15 Minuten lang bei
45 bis 5o° gerührt, abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird zweimal mit
je 5o Teilen Wasser gewaschen und dann aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 4-Methylamino-7-nitrochinazolin
in Form gelber Nadeln; Fp. 245 bis 246°. Beispiel 3 Eine Mischung von io Teilen
Eisenpulver, 5 Teilen konzentrierter wäßriger Salzsäure und ioo Teilen Wasser wird
unter Rühren 15 Minuten lang auf 95 bis ioo° erhitzt. Dann werden 6 Teile
4-Dimethylamino-7-nitrochinazolin zugesetzt, und die Mischung wird 6 Stunden lang
unter Rühren auf 95 bis ioo° gehalten. Dann filtriert man, stellt das Filtrat durch
Zusatz von Natriumcarbonat auf ein p$ von 8 ein, kocht auf und filtriert heiß. Das
Filtrat wird abgekühlt, stehengelassen und dann wieder filtriert. Der feste Rückstand
wird aus Wasser umkristallisiert, wobei man 7-Amino-4-dimethylaminochinazolin als
farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 89 bis gi° erhält.
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Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Dimethylamino-7-nitrochinazolin
kann dargestellt werden, indem man 2o Teile 4-Chlor-7-nitrochinolin unter Rühren
zu Zoo Teilen einer 24o/oigen wäßrigen Lösung von Dimethylamin bei 45 bis 50° zusetzt.
Die Mischung wird dann io Minuten lang auf 7o° erhitzt und darauf auf 2o° abkühlen
gelassen, worauf man sie 16 Stunden stehenläßt. Dann filtriert man, wäscht den festen
Rückstand mit kaltem Wasser und kristallisiert ihn aus 15o Teilen Äthanol um. Man
erhält 4-Dirnethylamino-7-nitrochinazolin als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 171
bis 173°. Beispiel 4 Eine Mischung von io Teilen Eisenpulver, 5 Teilen konzentrierter
wäßriger Salzsäure und ioo Teilen Wasser wird unter Rühren io Minuten lang auf 95
bis ioo° erhitzt. Dann werden 5,3 Teile 4-Äthylamino-7-nitrochinazolin zugesetzt,
und die Mischung wird unter Rühren 5 Stunden lang auf 95 bis ioo° gehalten.
Die Mischung wird durch Zugabe von Natriumcarbonat gegen Brillantgelb alkalisch
gemacht und filtriert. Der feste Rückstand wird mit 2o Teilen heißem Wasser gewaschen.
Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wird abgekühlt und filtriert,
und der feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 7-Amino-4-äthylaminochinazolin
in kristallwasserhaltiger Form als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 99 bis
ioo°. Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Äthylamino-7-nitrochinazolin kann dargestellt
werden, indem man 2o Teile 4-Chlor-7-nitrochinazolin schnell unter Rühren zu 8o
Teilen einer 24°/oigen Lösung von Äthylamin bei 2o° zusetzt. Dann wird die Mischung
15 Minuten lang auf 6o bis 7o° gehalten und darauf auf 2o° abgekühlt. Dann wird
die Mischung mit Zoo Teilen Wasser verdünnt und filtriert. Der feste Rückstand wird
mit kaltem Wasser gewaschen und aus 7o Teilen Äthanol umkristallisiert. Man erhält
4-Äthylamino-7-nitrochinazolin als gelbe, kristalline, feste Masse; Fp. 195 bis
i97°. Beispiel 5 Eine Mischung von io Teilen Eisenpulver, io Teilen konzentrierter
wäßriger Salzsäure und ioo Teilen Wasser wird unter Rühren auf 95 bis ioo°
erhitzt, bis sie nicht mehr sauer gegen Kongorot reagiert. Dann werden 8 Teile 4-Isopropylamino-7-nitrochinazolin
zugesetzt, und die Mischung wird 6 Stunden lang unter Rühren auf 95 bis ioo°
gehalten. Dann wird sie durch Zugabe von Natriumcarbonat gegen Brillantgelb alkalisch
gemacht und filtriert. Der feste Rückstand wird mit 2o Teilen heißem Wasser gewaschen,
das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wird mit 25 Teilen 4o°/oiger Natronlauge
alkalisch gemacht, und die so erhaltene Mischung wird mit 2io Teilen Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird getrocknet, dann mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt
und filtriert. Der feste Rückstand wird in 24 Teilen Methanol gelöst und durch Zusatz
von 135 Teilen Äthylacetat ausgefällt. Man erhält 7-Amino-4-isopropylaminochinazolin-dihydrochlorid
als farblose, feste, kristalline Masse; Fp. 239 bis 24o°.
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Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Isopropylamino-7-nitrochinazolin
kann dargestellt werden, indem man 2o Teile 4-Chlor-7-nitrochinazolin zu 35 Teilen
Isopropylamin bei 2o° unter Rühren hinzufügt. Man läßt das Gemisch i Stunde stehen,
verdünnt dann mit 5oo Teilen kaltem Wasser und filtriert. Der feste Rückstand wird
mit kaltem Wasser gewaschen und aus Zoo Teilen 5o°/oigem wäßrigem Methanol umkristallisiert.
Man erhält 4-Isopropylamino-7-nitrochinazolin als gelbe, feste, kristalline Masse;
Fp. i61 bis 163°. . Beispiel 6 Eine Mischung von 5 Teilen konzentrierter wäßriger
Salzsäure, io Teilen Eisenpulver und 25o Teilen Wasser wird unter Rühren
30 Minuten lang auf 95 bis ioo° erhitzt. Dann werden im Verlaufe einer
Stunde bei 95 bis ioo° io Teile 4-n-Butylamino-7-nitrochinazolin zugesetzt,
und die Mischung wird weitere 6 Stunden lang unter Rühren auf 95 bis ioo°
gehalten und dann heiß filtriert. Das heiße Filtrat wird durch Zusatz von Natriumcarbonat
auf ein pH von 8 eingestellt und filtriert. Dieses Filtrat wird mit 2o Teilen 4o°/oiger
Natronlauge alkalisch gemacht und die so erhaltene Mischung mit 28o Teilen Äther
bei 30° extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet, auf etwa 15o Teile konzentriert,
gekühlt und filtriert. Man erhält 7-Amino-4-n-butylaminochinazolin als farblose,
feste, kristalline Masse; Fp. 15o bis 152°.
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Das als Ausgangsstoff verwendete 4-n-Butylamino-7-nitrochinazolin
kann dargestellt werden, indem man 2o Teile 4-Chlor-7-nitrochinazolin unter Rühren
allmählich bei 20° zu 38 Teilen n-Butylamin zugibt. Die Mischung wird dann 15 Minuten
lang auf 8o° gehalten, gekühlt, in 2ooo Teile kaltes Wasser gegossen und filtriert.
Der feste Rückstand wird mit kaltem Wasser gewaschen, zu einer Mischung von 95o
Teilen Wasser und 45 Teilen konzentrierter wäßriger Salzsäure zugegeben und filtriert.
Das Filtrat wird mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak
alkalisch
gemacht, und man erhält 4-n-Butylamino-7-nitrochinazolin; Fp. i42 bis 144°.
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Eine Mischung von i,i Teilen 7-Amino-4-n-butylaminochinazolin, io,5
Teilen Eisessig und o,65 Teilen Essigsäureanhydrid wird zum Sieden erhitzt. Dann
läßt man die Mischung auf 2o° abkühlen, gießt sie in ioo Teile kaltes Wasser, macht
sie mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak alkalisch und filtriert. Der feste Rückstand
wird mit kaltem Wasser gewaschen und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man
erhält 7-Acetamido-4-n-butylaminochinazolin; Fp. 303 bis 3o4° (unter Zersetzung).
Beispiel 7 Eine Mischung von io Teilen Eisenpulver, 5 Teilen konzentrierter wäßriger
Salzsäure und ioo Teile Wasser wird unter Rühren auf 95 bis ioo° erhitzt, bis sie
gegen Kongorot nicht mehr sauer reagiert. Dann werden 5 Teile 4-Amino-8-nitrochinazolin
zugesetzt, die Mischung wird unter Rühren 6 Stunden lang auf 95 bis ioo° gehalten
und dann filtriert. Das Filtrat wird durch Zusatz von konzentriertem wäßrigem Ammoniak
alkalisch gemacht, filtriert und der feste Rückstand mit ioo Teilen Äthanol extrahiert.
Der Äthanolextrakt wird auf etwa 2o Teile konzentriert, gekühlt und filtriert. Der
feste Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert; man erhält 4, 8-Diaminochinazolin
als farblose, feste, kristalline Masse; Fp. 2io bis 2i2°.
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Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-8-nitrochinazolin kann dargestellt
werden, indem man 11,3 Teile 4-Chlor-8-nitrochinazolin im Verlaufe von io Minuten
allmählich unter Rühren zu einer Mischung von 5o Teilen Phenol und z5 Teilen Ammoniumcarbonat
bei 9o bis 95° zugibt. Die Mischung wird i Stunde lang unter Rühren auf 9o bis 95°
gehalten, wobei erforderlichenfalls die alkalische Reaktion gegen Brillantgelb durch
Zusatz von Ammoniumcarbonat aufrechterhalten wird. Dann wird die Mischung gekühlt
und in iooo Teile kaltes Wasser gegossen, worauf man 4o°/oige wäßrige Natronlauge
zusetzt, bis die Mischung stark alkalisch reagiert. Man filtriert, wäscht den festen
Rückstand mit kaltem Wasser, trocknet ihn und setzt ihn unter Rühren im Verlaufe
von io Minuten zu Zoo Teilen Ammoniumacetat bei 14o bis 15o° zu. Die Mischung wird
30 Minuten lang auf 14o bis 15o° gehalten, abgekühlt, mit i5o Teilen Wasser
verdünnt und filtriert. Der feste Rückstand wird mit kaltem Wasser ausgewaschen
und zu einer Mischung von 5 Teilen konzentrierter wäßriger Salzsäure und ioo Teilen
Wasser bei 95° zugesetzt, worauf man filtriert. Das Filtrat wird mit konzentriertem
wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und wieder filtiiert, und der feste Rückstand
wird mit kaltem Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 4-Amino-8-nitrochinazolin
als gelbe, feste, kristalline Masse; Fp. 284 bis 286° (unter Zersetzung).
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Beispiel 8 io Teile Zinnchlorür werden unter Rühren zu einer Suspension
von 2 Teilen 4-Amino-6-chlor-8-nitrochinazolin in 6o Teilen konzentrierter wäßriger
Salzsäure bei 20° zugesetzt. Dann wird die Mischung 3 Minuten am Rückflußkühler
erhitzt, gekühlt, durch Zusatz von 4o°/oiger wäßriger Natronlauge stark alkalisch
gemacht und darauf filtriert. Der feste Rückstand wird zweimal mit je 5o Teilen
kaltem Wasser gewaschen, dann zu 4o Teilen Äthanol zugesetzt und filtriert. Das
Filtrat wird eingedampft; man erhält 6-Chlor-4, 8-diaminochinazolin als kristalline
feste Masse. Fp. 258 bis 259°.
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Das als Ausgangsstoff verwendete 4-Amino-6-chlor-8-nitrochinazolin
kann folgendermaßen hergestellt werden: Eine Mischung von io Teilen 3-Nitro-5-chloranthranilsäure
und 22,5 Teilen Formamid wird 12 Stunden lang auf 155 bis 16o° erhitzt. Die Mischung
wird gekühlt und zweimal mit je Zoo Teilen einer 50/,igen wäßrigen Lösung von Bicarbonat
extrahiert. Der feste Rückstand wird mit kaltem Wasser gewaschen, getrocknet und
aus Nitrobenzol umkristallisiert, wobei man 6-Chlor-4-oxy-8-nitrochinazolin als
gelbe, kristalline, feste Masse vom Schmelzpunkt 245 bis 246° erhält.
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Eine Mischung von 3,1 Teilen 6-Chlor-4-oxy-8-nitrochinazolin, 3 Teilen
Phosphorpentachlorid und 42 Teilen Phosphoroxychlorid wird i Stunde lang am Rückflußkühler
erhitzt. Dann wird die Lösung abgekühlt, es werden 8o Teile Petroläther (4o bis
6o°) zugesetzt, und die Mischung wird filtriert. Der feste Rückstand wird mit Petroläther
(KP- 4o bis 6o°) gewaschen, und man erhält 4, 6-Dichlor-8-nitrochinazolin; Fp. 152
bis i53°.
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25,2 Teile 4, 6-Dichlor-8-nitrochinazolin werden im Verlaufe von
30 Minuten unter Rühren zu einer Mischung von Zoo Teilen Phenol und ioo Teilen
Ammoniumcarbonat bei 9o bis 95° zugesetzt. Die Mischung wird eine weitere Stunde
lang auf 9o bis 95° gehalten, dann abgekühlt und in 2ooo Teile kaltes Wasser gegossen.
Die Mischung wird mit 4o°/oiger wäßriger Natronlauge gegen Claytongelb alkalisch
gemacht und filtriert. Der feste Rückstand wird mit kaltem Wasser gewaschen und
getrocknet, und das so erhaltene 6-Chlor-8-nitro-4-phenoxychinazolin (Fp. 3oo bis
302°) wird im Verlaufe von 5 Minuten zu Zoo Teilen Ammoniumacetat bei 14o bis 15o°
zugesetzt. Die Mischung wird i Stunde lang auf 14o bis 15o° gehalten, dann abgekühlt
und in 5oo Teile kaltes Wasser gegossen und filtriert.
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Der feste Rückstand wird mit kaltem Wasser gewaschen, dann zu einer
Mischung von 24 Teilen konzentrierter wäßriger Salzsäure und 28o Teilen Wasser bei
95 bis ioo° zugegeben und filtriert. Das Filtrat wird mit konzentriertem wäßrigem
Ammoniak alkalisch gemacht, und man erhält 4-Amino-6-chlor-8-nitrocbinazolin ; Fp.
284 bis 285°.