CZ286816B6

CZ286816B6 - Benzimidazole derivatives, and pharmaceutical preparations in which they are comprised and their use for preparing medicaments

Info

Publication number: CZ286816B6
Application number: CZ19961751A
Authority: CZ
Inventors: Thomas Lee Cupps; Sophie Eva Bogdan
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1993-12-17
Filing date: 1994-12-15
Publication date: 2000-07-12
Also published as: DE69433181D1; DE69433181T2; NO309325B1; FI962494L; BR9408343A; US5691370A; EP0736022A1; CZ175196A3; NZ333371A; JPH09507216A; HU9601663D0; TW393469B; CN1137794A; FI962494A0; US5541210A; WO1995016685A1; PL315059A1; EP0736022B1; ATE250598T1; CA2179008A1

Description

Vynález se týká derivátů benzimidazolu, zejména 5-(2-imidazolinylamino)benzimidazolových derivátů. Tyto sloučeniny jsou agonisty alfa adrenoceptoru a mají četná použití v medicíně.

Vynález se dále týká farmaceutických přípravků s obsahem těchto látek, jakož i jejich použití k výrobě léčiv.

Dosavadní stav techniky

Informace, týkající se alfa adrenergických receptorů, agonistů a antagonistů obecně a sloučenin příbuzných sloučeninám podle vynálezu, jsou popsány v následujících odkazech: Timmermans, P.B.M.W.M., A. T. Chiu & M.J.M.C. Thoolen, „12.1-a-Adrenergic Receptors“, Comprehensive Medicinal Chemistry, svazek 3, Membranes & Receptors, P.G. Sammes & J. B. Taylor, editor, Pergamon Press (1990), str. 133-185; Timmermans, P.B.M.W.M & P.A van Zwieten, „aAdrenoceptor Agonists and Antagonists“, Drugs of the Future. svazek 9, č. 1, (leden, 1984), str. 41-55; Megens, A.A.H.P., J. E. Leysen, F.H.L. Awouters & C.J.E. Niemegeers, „Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assesing the a₂-Selectivity of Test Compounds: (2) α-Adrenoceptor Agonists“, European Joumal of Pharmacology, svazek 129 (1986), str, 57-74; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink & P.A. van Zwieten, „Quantitative Relationship between α-Andrenergic Activity and Binding Affínity of α-Andrenoceptor Agonists and Antagonists“, Joumal of Medicinal Chemistry, svazek 27 (1984) str. 495-503; van Meel, J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans & P. A. van Zwieten, „Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat“, The Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, svazek 219, č. 3 (1981), str. 760-767; Chapleo, C.B., J.C. Doxex, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith & M. R. Stillings, „Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution of the Adrenergic Activity of Some Standard α-Adrenoreceptor Agents“, Europan Joumal of Medicinal Chemistry. svazek 24 (1989), str. 619-622; Chapleo, C.B., R.C.M. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stillings & I.F1. Tulloch, „Heteroaromatic Analogues of the a₂-Adrenoreceptor Partial Agonist Clondine“, J. Med. Chem., svazek 32 (1989), str. 1627-1630; Clare, K.A., M.C. Strutton & N.T. Thompson, „Effects of 0C2Adrenocetor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets“, Br. J. Pharmac., svazek 82 (1984), str. 467-476; U.S. patent č. 3 890 319, Danielewicz, Snarey & Thomas, 17. 6. 1975 a US patent č. 5 091 528, Gluchowski, 25. 2. 1992. Nicméně, řada sloučenin, příbuzných struktuře podle vynálezu, nevykazuje účinek, požadovaný pro léčbu respiračních, zrakových a gastroitestinálních nemocí.

Zvlášť závažná je skutečnost, že dosud známé sloučeniny, snižující nazální překrvení, mají často nežádoucí vedlejší účinky, například vyvolávají hypertenzi a nespavost.

Uvedené nedostatky jsou z převážné části odstraněny u sloučenin podle tohoto vynálezu.

-1 CZ 286816 B6

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou deriváty benzimidazolu obecného vzorce I

R
		A	---NH	(I)
	0
	1 R	T R*
v němž

R je alkyl nebo alkenyl s 1 až 3 atomy uhlíku,

R' je vodík, alkyl nebo alkenyl s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyl, merkaptoskupina, kyanoskupina nebo halogen, a

R je vodík, methyl, ethyl nebo izopropyl.

Jednu výhodnou skupinou derivátů podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, v němž R je methyl a ostatní substituenty se míní tak, že mají shora uvedené významy.

Druhou výhodnou skupinou jsou deriváty podle obecného vzorce I, v němž R je ethyl.

Třetí výhodnou skupinou jsou deriváty obecného vzorce I, v němž R je methyl a kterákoliv alkylová část ve významu R je methyl.

Čtvrtou výhodnou skupinou jsou deriváty obecného vzorce I, v němž R je ethyl a kterákoli alkylová část ve významu R' je methyl.

Pátou výhodnou skupinu tvoří deriváty obecného vzorce I, v němž R je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku.

Šestou výhodnou skupinou jsou deriváty obecného vzorce I, v němž R'je vodík nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku.

Sedmou výhodnou skupinu tvoří deriváty obecného vzorce I, v němž R' je vodík, kyanoskupina, methyl, ethyl, methoxyskupina, fluor, chlor nebo brom.

Osmou výhodnou skupinu představují deriváty podle obecného vzorce I, v němž R je methyl.

Devátá výhodná skupina zahrnuje deriváty obecného vzorce I, v němž R je ethyl.

Desátá výhodná skupina představuje deriváty obecného vzorce I, v němž R je vodík.

Jedenáctou výhodnou skupinu tvoří deriváty obecného vzorce I, v němž R je vodík.

Dvanáctou výhodnou skupinou jsou deriváty podle obecného vzorce I, v němž R' je vodík nebo fluor.

Třináctou výhodnou skupinou jsou deriváty obecného vzorce I, v němž R' je vodík, fluor nebo kyanoskupina a R je vodík nebo methyl.

Čtrnáctou výhodnou skupinou jsou deriváty obecného vzorce I, v němž R' je vodík, fluor nebo kyanoskupina a R je vodík nebo methyl.

Patnáctou výhodnou skupinou jsou deriváty obecného vzorce I, v němž R je vodík.

A konečně šestnáctou výhodnou skupinu tvoří deriváty obecného vzorce I, v němž R je vodík.

Předmětem tohoto vynálezu jsou rovněž farmaceutické přípravky, které jako účinné látky obsahují bezpečné a účinné množství derivátů benzimidazolu podle vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelnými nosiči.

Dalším předmětem vynálezu je použití derivátů podle vynálezu pro přípravu léčiv k prevenci nebo léčbě nazálního překrvení, glaukomu, průjmu nebo astmatu.

V popise používané termíny mají následující významy.

„Alkyl“ značí nasycený uhlovodíkový substituent s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který je popřípadě substituovaný.

„Alkenyl“ je uhlovodíkový substituent s jednou dvojnou vazbou a přímým nebo rozvětveným řetězcem, kterýje popřípadě substituovaný.

„Alkylthioskupina“ je substituent, mající strukturu alkyl-S-.

A „alkoxyskupina“ je substituent, mající strukturu alkyl-O-.

Výhodné jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, v němž R, R' a R mají následující významy:

Sloučenina č.	R	R'	R
1	ch₃	H	H
2	ch₂ch₃	H	H
3	ch₃	ch₃	H
4	ch₃	H	CH;
5	ch₃	F	H

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zvlášť užitečné pro léčení nazálního překrvení, spojeného s alergiemi, kašlem a ostatními nazálními nemocemi se spojeným nazálním překrvením, a dále jako jejich následné nemoci (například sinusitida a otitida). Ve stejnou dobu bylo zjištěno, že nedochází k nežádoucím postranním účinkům, jako je hypotenze, ospalost, hypertenze nebo nespavost. Vzhledem k tomu, že není nijak zvlášť omezen mechanismus působení, má se za to, že sloučeniny podle vynálezu mají výhody v léčbě nazálního překrvení před známými sloučeninami vzhledem ke schopnosti interakce s alfa-2 adrenoceptory. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také agonisty alfa-2 adrenoceptoru, který způsobuje zúžení periferních vaskulámích lůžek ve spirálách.

Bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu mají pouze slabou alfa-1 agonistovou účinnost a že má malý nebo žádný účinek na centrální nervovou soustavu, dokonce i když jsou podávány opakovaně.

-3CZ 286816 B6

Sloučeniny podle vynálezu jako také užitečné pro léčbu zrakových nemocí, spojených se zvýšeným nitroočním tlakem, jako je glaukom. Sloučeniny jsou podávány perorálně, místně jako kapky, gely nebo krémy přímo na povrch oka savce.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné pro regulaci nemocí gastrointestinální motility, jako je průjem, antimotilitním a antisekrečním působením na gastrointestinální trakt.

Farmakologická účinnost a selektivita sloučenin podle vynálezu se stanoví za použití následujících publikovaných testovacích postupů. Selektivita alfa-2 sloučenin podle vynálezu se stanoví měřením afinit k vazbě na receptor a in vitro funkčních sil v různých tkáních, o kterých je známo, že mají receptory alfa-2 a/nebo alfa-1 (viz. např. The Alpha-2 Adrenergic Receptors, L.E. Limbird, vyd. Humana Press, Clifton, NJ). Následující in vivo zkoušky jsou obvykle prováděny u hlodavců nebo ostatních druhů. Účinek na centrální nervový systém se stanoví mřením pohybové aktivity jako index klidu, (viz například Spyraki. C. & H. Fibiger, „Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors“, J. Neural. Trans:, svazek 54 (1982), str. 153-163). Účinnost na snížení nazálního překrvení se měří použitím rinomanometru, odhadem odporu nazálních dýchacích cest (viz. Například Sálem, S. & E. Clemente, „A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity“, Arch. Otolarynng, svazek 96 (1972) str. 524-529). Účinnost proti glaukomu se stanoví měřením nitroočního tlaku (viz. například Potter, D. „Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics“, Pharmacol. Rev., svazek 13 (1981), str. 133-153). Účinnost proti průjmu se stanoví měřením schopnosti sloučenin inhibovat průjem, způsobený prostaglandiny (viz. například Thollander, Μ., P. Hellstrom & T. Svensson, „Suppresion of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists“, Aliment. Pharmacol. Therap., svazek 5 (1991), str. 255-262). Účinnost vůči astmatu se stanoví měřením účinku sloučeniny na bronchokonstrikci, spojenou s pulmonámími expozicemi na inhalované antigeny (viz. Například Chang, J.J. Musser & J. Hind, „Effects of a Novel Leukotriene D₄ Antagonist with 5-Lipoxygenese and Cycklooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45,911 on Leukotriene-D₄- and Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig“, Int. Arch. Allergy Appl. Immun. svazek 86 (1988), str. 48-54; a Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stvenson & W. Abraham, „The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxid in the Latě Bronchial Response After Antigen Challenge in Alergie Sheep“, Am. Rew, Respir. Dis., svazek 130 (1984), str. 748-754). Účinnost vůči kašli se stanoví měřením čísla a latence kašle na pulmonámí expozici na inhalovanou kyselinu citrónovou (viz. Například Callaway, J. & R. King, „Effects of Inhaled Alpha-2Adrenoceptor and GABA_B Receptor Agonists on Citrid Acid-Induces Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs“, Eur. J. Pharmacol.. svazek 220 (1992), str. 187-195).

Sloučeniny podle vynálezu se připraví za použití následujících obecných postupů:

-4CZ 286816 B6

Schéma I

h₂s

1,2-ethylendiamin i

-5CZ 286816 B6

Schéma 2

-6CZ 286816 B6

Schéma 3

HCO2NH4. Pd/C

CHC—HN I

R· (Pro R'=methyi)

9H3-Me₂S

R'

fr R·

DPT, DMAP

R

Ve výše uvedeném schématu, kde R' znamená alkoxy nebo alkylthio, jsou odpovídající hydroxy 10 nebo merkaptosloučeniny odvozeny od finálních sloučenin za použití standardního dealkylačního postupu (Bhatt a kol. „Cleavage of Ethers“, Synthesis, 1983, str. 249-281).

Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci přípravy 5-imidazolinylaminobenzimidazolů podle vynálezu, v žádném případě však rozsah vynálezu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava dihydrobromidu 4-methyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazolu

•2Η0Γ

2,3-Diamino-6-nitrotoluen. K roztoku 3-methyl-2,4-dinitroanilinu (30 g) ve vroucím ethanolu (750 ml) se po kapkách během 90 minut přidá roztok nonahydrátu sulfidu sodného (109,6 g) ve vodě (750 ml). Ke konci přidávání se směs reflexuje 30 minut a potom se vlije do ledu (2 000 g) a nechá se stát, dokud se led neroztaví. Směs se potom extrahuje methylenchloridem a organická vrstva se suší přes síran sodný a rotačně se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografíi na silikagelu a eluováním methylenchloridem se získá 2,3-diamino-6-nitrotoluen jako oranžová pevná látka.

4- Methyl-5-nitrobenzimidazol. Směs 2,3-diamino-6-nitrotoluenu (11,81 g), kyseliny mravenčí (88 %, 390 ml) a 12N HC1 (38 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 1 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a rotačně se odpaří. Zbytek se zředí vodou (200 ml) a alkalizuje se hydroxidem amonným (28-30%). Suspenze se extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml). Spojené extrakty se suší přes síran hořečnatý (MgSO₄) a odpařením se získá 4-methyl-5-nitrobenzimidazol jako oranžová pevná látka.

l-terc.butoxykarbonyl-4-methyl-5-nitrobenzimidazol. Suspenze 4-methyl-5-nitrobenzimidazolu (11,25 g), di-terc.butyldikarbonátu (21,58 g) triethylaminu (11,7 ml) a 4-dimethylaminopyridinu (DMPA) (0,1 g) ve směsi methanolu (800 ml) a ethylacetátu (400 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se rotačně odpaří a zbytek se čistí mžikovou chromatografíi na silikagelu eluováním 10% ethylacetátem v hexanu. Produkt obsahující frakce se spojí a rotačně se odpaří a získá se pevná látka, znečištěná žlutým olejem. Pevná látka se rozpustí v methylenchloridu (CH₂C1₂) a přidá se dostatečné množství hexanu, čímž se vysráží. Pevná látka se odfiltruje a promyje se 50% směsí methylenchloridu a hexanu. Filtrát se rotačně odpaří a postup se opakuje, dokud se nesráží žádná pevná bílá látka. Spojené pevné frakce se suší ve vakuu a získá se l-terc.butoxykarbonyl-4-methyl-5-nitrobenzimidazol jako bílá pevné látka.

5- Amino-l-terc.butoxykarbonyl-4-methylbenzimidazol. K roztoku l-terc.butoxykarbonyl-4methyl-5-nitrobenzimidazolu (8 g) v methanolu (40 ml) a ethylacetátu (400 ml) se přidá palladium na aktivním uhlí (Pd/C) (10%, 0,5 g) a mravenčan amonný (7,27 g). Směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin a potom se filtruje na Celitu a pevná látka se promyje methanolem. Filtrát se rotačně odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje nasyceným chloridem amonným, suší přes síran hořečnatý, filtruje a rotačním odpařením se získá čistý 5-amino-l-terc.butoxykarbonyI-4-methylbenzimidazol jako ne zcela bílá pevná látka.

l-terc.butoxykarbonyl-4-methyl-5-benzimidazolylizothiokyanát. K roztoku di-2-pyridylthionokarbonátu (DPT) (14,3 g) a 4-dimethylaminopyridinu (0,1 g) v CH2CI2 (500 ml) se přidá po kapkách během 30 minut roztok 5-amino-l-terc.butoxykarbonyl-4-methylbenzimidazolu (7,82 g) vCH₂Cl₂ (250 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut a potom se rotačně

-8CZ 286816 B6 odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu, eluuje se 10% ethylacetátem v hexanu a získá se l-terc.butoxykarbonyl—4-methyl-5-benzimidazolylizothiokyanát jako bílá pevná látka.

N-(l-terc.butoxykarbonyl-4-methyl-5-benzimidazolyl)-N'-2-aminoethylthiomočovina. Roztok l-terc.butoxykarbonyl-4-methyl-5-benzimidazolylizothiokyanátu (7,0 g) v CH2CI2 (600 ml) se po kapkách přidá během 45 minut k ethylendiaminu (8 ml) v roztoku v CH₂C1₂ (200 ml). Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. K suspenzi se přidá ether (150 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 10 minut. Filtrát se rotačně odpaří, zbytek se zředí CH₂C1₂ a znovu se srazí etherem. Spojené pevné látky se suší přes noc ve vakuu a získá se N-( 1-terč.butoxykarbony 1-4methyl-5-benzimidazolyl)-N'-2-aminoethylthiomočovina jako bílá pevná látka.

l-terc.butoxykarbonyl-4-methyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol. Směs N-( 1-terc.butoxykarbonyl-4-methyl-5-benzimidazoIyl)-N'-2-aminoethylthiomočoviny (2,89 g) a octanu rtuťnatého (3,32 g) ve směsi methanol (200 ml)/chloroform (100 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Vzniklá tmavá směs se filtruje na Celitu a filtrát se rotačně odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu eluováním 10% methanolem v chloroformu, obsahujícím 1 % hydroxidu amonného. Frakce obsahující produkt se seberou a rotačním odpařením se získá l-terc.butoxykarbonyl-4-methyl-5-(2-imidazolynylamino)benzimidazol jako bílá pevná látka.

Dihydrobromid 4-methyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazolu. K roztoku 1-terc.butoxykarbonyl—4-methyl-5(2-imidazolinylamino)benzimidazolu (2,40 g) v ledové kyselině octové (50 ml) se přidá roztok kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové (30%, 6 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti a vyvíjející se plyn se pozoruje. Po skončení vyvíjení plynu (okolo 1 hodiny) se sraženina odfiltruje a promyje se etherem. Pevná látka se rekrystaluje ze směsi methanolu a etheru a sušením ve vakuu se získá dihydrobromid 4-methyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazolu jako světlá růžová pevná látka.

Příklad 2

Příprava dihydrobromidu 4-ethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazolu

Dihydrobromid 4-ethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazolu se připraví stejným způsobem jako dihydrobromid 4-methyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazolu (viz příklad 1) stím, že se použije 2-amino-3-ethyl—4-nitroanilin místo 2,3-diamino-6-nitrotoluenu.

-9CZ 286816 B6

Příklad 3

Příprava seskvifumarátu 4,7-dimethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazolu

•1 I/2C4H4O4

4,7-Dimethylbenzimidazol. Směs 2,3-diamino-p-xylenu (5,1 g), kyseliny mravenčí (88%, 200 ml) a 12N HC1 (20 ml) se zahřívá k refluxu po dobu 3 hodin. Vzniklá směs se ochladí na teplotu místnosti a rotačně se odpaří. Zbytek se zředí vodou (100 ml) a potom se alkalizuje hydroxidem amonným (28-30%). Suspenze se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené extrakty se suší přes MgSO₄ a rotačním odpařením se získá 4,7-dimethylbenzimidazol jako žlutá pevná látka.

4.7- Dimethyl-5-nitrobenzimidazol. K chladnému (ledová lázeň) roztoku 4,7-dimethylbenzimidazolu (1 g) v koncentrované kyselině sírové (8 ml) se přidá po kapkách během 50 minut koncentrovaná kyselina dusičná (0,37 ml). Směs se míchá dalších 30 minut v ledové lázni a potom se vlije do směsi drceného ledu (30 ml) a hydroxidu amonného (30 ml). Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší přes MgSO₄ a rotačním odpařením se získá 4,7dimethyl-5-nitrobenzimidazol jako tmavě hnědá pevná látka.

5-Amino-4,7-dimethylbenzimidazol. K roztoku 4,7-dimethyl-5-nitrobenzimidazolu (1,17 g) methanolu (150 ml) se přidá Pd/C (10%, 0,16 g) a mravenčan amonný (1,31 g). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom se filtruje na Celitu a pevná látka se promyje methanolem. Filtrát se rotačně odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje nasyceným chloridem amonným, suší se přes síran hořečnatý, filtruje se a rotačním odpařením se získá 5-amino-4,7-dimethylbenzimidazol jako pěnová načervenalá pevná látka.

4.7- Dimethyl-5-benzimidazolylizothiokyanát. K roztoku di-2-pyridylthionokarbonátu (2,29 g) a 4-dimethylaminopyridinu (0,03 g) v CH2CI2 (150 ml) se po kapkách přidá během 30 minut roztok 5-amino-4,7-dimethylbenzimidazolu (0,816 g) v methanolu (50 ml). Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a potom se rotačně odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním s gradientem 50% až 80% ethylacetátem v hexanu a získá se 4,7dimethyl-5-benzimidazolylizothiokyanát jako bílá pevná látka.

N-(4,7-Dimethyl-5-benzimidazolyl)-N'-2-aminoethylthiomočovina. Roztok 4,7-dimethyl-5benzimidazolylizothiokyanátu (0,59 g) v CH₂C1₂ (50 ml)/methanol (5 ml) se přidá po kapkách během 20 minut k ethylendiaminu (1 ml) v roztoku CH2CI2 (150 ml). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Vzniklá suspenze se filtruje a pevná látka se suší přes noc ve vakuu a získá se N-(4,7-dimethyl-5-benzimidazolyl)-N'-2-aminoethylthiomočovina jako bílá pevná látka.

Seskvifumarát 4,7-dimethyl-5-(2-imidazolynylamino)benzimidazolu. Směs N-(4,7-dimethyl5-benzimidazolyl)-N'-2-aminoethylthiomočoviny (0,77 g) a octanu měďnatého (0,81 g) v methanolu (100 ml) se míchá při teplotě 65 až 70 °C po dobu 40 minut. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se NaHS.xH₂O a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 minut. Směs se okyselí IN HC1 na pH=3 a filtruje se na Celitu. Filtrát se alkalizuje 50% hydroxidem sodným na pH=9 a rotačně se odpaří. Sirupovitý zbytek se zředí vodou (20 ml) alyofilizuje se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním nejprve 10%

-10CZ 286816 B6 methanolem v chloroformu, obsahujícím 0,1 % hydroxidu amonného, potom 30% methanolem v chloroformu obsahujícím 1 % hydroxidu amonného. Frakce obsahující produkt se seberou a rotačně se odpaří. Zbytek se zředí vodou (5 ml) a lyofílizací se získá 4,7-dimethyl-5-(2imidazolinylamino)benzimidazol jako žlutá, sklovitá pevná látka. Fumarátová sůl se získá zpracováním roztoku 4,7-dimethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazolu v methanolu (20 ml) s kyselinou fumarovou (0,278 g). Směs se zahřívá k solubilizaci a potom se ochladí na teplotu místnosti. Sraženina se filtruje a rekrystaluje se dvakrát ze směsi methanol/voda a získá se seskviterpen 4,7-dimethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazolu.

Příklad 4

Příprava 1,4-dimethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazolu.HOAc

•HOAc

2.4- Dinitro-3-methylformamilid. K roztoku 2,4-dinitro-3-methylanilinu (2 g) v kyselině mravenčí (99%, 10 ml), zahřátém na 55 °C, se přidá po kapkách během 15 minut anhydrid kyseliny octové (2,5 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 55 °C, potom se ochladí na teplotu místnosti a rotačně se odpaří. Zbytek se zředí ethylacetátem (100 ml), promyje se nasyceným roztokem NaHCCh, suší se přes síran hořečnatý a rotačně se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu eluováním chloroformem a získá se 2,4-dinitro-3-methylformanilid jako bílá pevná látka.

N,3-Dimethyl-2,4-dinitroanilin. K roztoku 2,4-dinitro-3-methylformanilidu (1,15 g) v suchém tetrahydrofuranu (40 ml) se přidá komplex boranu a dimethylsulfidu (1,21 ml). Směs se refluxuje 2 hodiny, ochladí se na ledové lázni, přidá se methanol (30 ml) a potom se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C. Směs se okyselí na pH = 2 přidáním koncentrované HC1 a zahřívá se krefluxu po dobu 1 hodiny, zředí se methanolem (70 ml) a rotačně se odpaří. Pevný zbytek se suspenduje ve vodě (150 ml) a alkalizuje se na pH = 12 přidáním koncentrovaného NaOH. Směs se extrahuje chloroformem a organická vrstva se suší přes uhličitan draselný a rotačně se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním 25% ethylacetátem v hexanu a získá se N,3-dimethyl-2,4-dinitroanilin jako oranžová pevná látka.

N,3-Dimethyl-2,4-dinitroformanilid. K roztoku N,3-dimethyl-2,4-dinitroanilinu (0,45 g) v kyselině mravenčí (99%, 10 ml) a chloroformu (4 ml), zahřátému na 55 °C, se po kapkách přidá anhydrid kyseliny octové (1 ml), rozdělený do dvou částí, v intervalu 1 hodiny. Směs se míchá 5 hodin při teplotě 55 °C, potom se ochladí na teplotu místnosti, vlije se do IN NaOH (50 ml) a alkalizuje se na pH = 12 přidáním koncentrovaného NaOH. Směs se extrahuje methylenchloridem a organická vrstva se suší přes síran hořečnatý a rotačně se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním chloroformem a získá se N,3-dimethyl-

2.4- dinitroformanilid jako bílá pevná látka.

2.4- Diamino-N,3-dimethyIformaniIid. K roztoku N,3-dimethyl-2,4-dinitroformanilidu (0,44 g) ve směsi methanolu (30 ml) a ethylacetátu (10 ml) se přidá palladium na uhlí (10%, 95 mg) a mravenčan amonný (0,93 g) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Směs se filtruje na Celitu, pevná látka se promyje methanolem a filtrát se rotačně odpaří. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Vodná fáze se 4x extrahuje methylenchloridem. Spojené

-11CZ 286816 B6 extrakty se suší přes síran hořečnatý a rotačně se odpaří a získá se 2,4-diamino-N,3-dimethylformanilid jako hnědá pevná látka.

5-Amino-l,4-dimethylbenzimidazol. Suspenze 2,4-diamino-N,3-dimethylformanilidu (0,24 g) v 2N HC1 (10 ml) se zahřívá krefluxu po dobu 1,5 hodiny. Směs se zředí vodou (50 ml), zalkalizuje se IN NaOH a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se suší přes síran hořečnatý a rotačně se odpaří a získá se 5-amino-l,4-dimethylbenzimidazol.

1.4- Dimethyl-5-benzimidazolylizothiokyanát. K roztoku 2-pyridylthionokarbonátu (494 mg) a 4-dimethylaminopyridinu (0,01 g) v methylenchloridu (40 ml) se po kapkách přidá během 30 minut roztok 5-amino-l,4-dimethylbenzimidazolu (176 mg) v methylenchloridu (20 ml). Zbytek se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a potom se rotačně odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním 50% ethylacetátem v hexanu a získá se 1,4— dimethyl-5-benzimidazolylizothiokyanát jako bílá pevná látka.

1.4- Dimethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol.HOAc. Roztok 1,4-dimethyl-5-benzimidazolylizothiokyanátu (210 mg) v methylenchloridu (40 ml) se přidá po kapkách během 20 minut k ethylendiaminu (0,35 ml) v roztoku methylenchloridu (100 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a potom se rotačně odpaří. Zbytek se rozpustí v methanolu (70 ml), přidá se octan rtuťnatý (395 mg) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Vzniklá tmavá suspenze se filtruje na Celitu a methanolem se promyje pevná látka. Filtrát se rotačně odpaří a zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním 10% methanolem v chloroformu, obsahujícím 0,1 % hydroxidu amonného. Frakce obsahující produkt se spojí a rotačně se odpaří a získá se l,4-dimethyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol.HOAc.

Příklad 5

Příprava 7-fluor-4-methyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazolu

CH

2.3- Dinitro-4-fluortoluen. Dýmavá kyselina sírová (180 ml) se přidá po kapkách k 4-fluor-2nitrotoluenu (50,21 g) pod atmosférou argonu. Vnitřní teplota směsi se udržuje za použití lázně ledu a chloridu sodného na teplotě 0 až 5 °C. Potom se přidá po kapkách během 3 hodin směs dýmavé kyseliny dusičné (30 ml) a dýmavé kyseliny sírové (90 ml), ochlazené v ledové lázni. Reakce se nechá zahřát na teplotu místnosti. Potom se reakční směs míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a směs se pomalu vlije do ledu a produkty se extrahují methylenchloridem (4 x 500 ml). Spojené extrakty se suší přes síran hořečnatý, filtrují se a rotačně se odpaří. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním 5% ethylacetátem v hexanu a získá se

2.3- dinitro-4-fluortoIuenu jako světle žlutá pevná látka.

4-Fluor-7-methylbenzimidazol. Suspenze 2,3-dimethyl-4-fluortoluenu (1 g), železnatého prášku (1,95 g) a palladia na uhlí (10%, 150 mg) v kyselině mravenčí (99%, 25 ml) se zahřívá k refluxu 2,5 hodin. Vzniklá směs se filtruje přes Celit a pevné látky se promyjí methanolem. Filtrát se rotačně odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se suší přes síran sodný, filtruje a rotačně se odpaří a získá se 4-fluor-7-methylbenzimidazol jako ne zcela bílá pevná látka.

-12CZ 286816 Β6

7-Fluor-4-methyl-5-nitrobenzimidazol. K chladnému (ledová lázeň) roztoku 4-fluor-7methylbenzimidazolu (734 mg) v koncentrované kyselině sírové (10 ml) se po kapkách přidá během 1 hodiny koncentrovaná kyselina dusičná (0,22 ml). Směs se míchá dalších 15 minut v ledové lázni a potom se vlije do směsi drceného ledu (20 ml) a hydroxidu amonného (20 ml). Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší přes síran hořečnatý, filtruje se a rotačně se odpaří a získá se 7-fluor-4-methyl-4-nitrobenzimidazol jako světle žlutá pevná látka.

l-terc.butoxykarbonyl-7-fluor-4-methyl-5-nitrobenzimidazol. Suspenze 7-fluor-4-methyl-5nitrobenzimidazolu (0,556 g), di-terc.butyldikarbonátu (0,870 g), triethylaminu (0,475 ml) a 4dimethylaminopyridinu (0,01 g) v ethylacetátu (100 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se rotačně odpaří a zbytek se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu eluováním 10% ethylacetátem v hexanu a získá se l-terc.butoxykarbonyl-7-fluor-4-methyl-5-nitrobenzimidazol jako ne zcela bílá pevná látka.

5~Amino-l-terc.butoxykarbonyl-7-fluor-4-methylbenzimidazol. K roztoku 1-terc.butoxykarbonyl-7-fluor—4-methyl-5-nitrobenzimidazolu (0,776 g) ve směsi methanolu (100 ml) a ethylacetátu (50 ml) se přidá palladium na uhlí (10%, 0,1 g) a mravenčan amonný (0,663 g). Směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin a potom se filtruje na celitu a pevné látky se promyjí methanolem. Filtrát se rotačně odpaří a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se suší přes síran hořečnatý, filtruje se a rotačně se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu eluováním 25% ethylacetátem v hexanu a získá se 5-amino-lterc.butoxykarbonyl-7-fluor-4-methylbenzimidazol jako žlutý olej.

l-terc.butoxykarbonyl-7-fluor-4-methyl-5-benzimidazolylizothiokyanát. K roztoku di—2— pyridylthionokarbonátu (0,393 mg) a 4-dimethylaminopyridinu (0,01 g) v methylenchloridu (100 ml) se přidá po kapkách během 30 minut roztok 5-amino-l-terc.butoxykarbonyl-7-fluor4-methylbenzimidazolu (0,409 g) v methylenchloridu (70 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a potom se rotačně odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografii na silikagelu eluováním 10% ethylacetátem v hexanu a získá se l-terc.butoxykarbonyl-7-fluor-4methyl-5-benzimidazolylizothiokyanát jako bílá pevná látka.

N-(l.terc.butoxykarbonyl-7-fluor—4-methyl-5-benzimidazolyl)-N'-2-aminoethylthiomočovina. Roztok l-terc.butoxykarbonyl-7-fluor-4-methyl-5-benzimidazolylizothiokynátu (0,42 g) v methylenchloridu (50 ml) se přidá po kapkách během 15 minut k 1,2-ethylendiaminu (0,45 ml) v roztoku v methylenchloridu (100 ml). Směs se míchá 10 minut při teplotě místnosti a potom se rotačně odpaří. Zbytek se roztírá 30 minut v etheru (100 ml). Vzniklá bílá suspenze se filtruje a pevná látka se suší přes noc ve vakuu.

7-Fluor-4-methyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol. Směs N-(l-terc.butoxykarbonyl-7fluor-4-methyl-5-benzimidazolyl)-N'-2-aminoethylthiomočoviny (0,5 g) a octanu rtuťnatého (0,52 g) v methanolu (150 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Vzniklá tmavá směs se filtruje na Celitu a pevné látky se promyjí methanolem. Filtrát se rotačně odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu eluováním 25% methanolem v chloroformu, obsahujícím 1 % hydroxidu amonného. Frakce obsahující produkt se rotačně odpaří, zbytek se zředí vodou (15 ml), filtruje se přes skelnou vatu a lyofilizuje se a získá se 7-fluor-4-methyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol jako světle žlutá pevná látka.

Dalším aspektem vynálezu je přípravek, který obsahuje bezpečné a účinné množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky použitelné soli a farmaceuticky použitelný nosič. Fráze „bezpečné a efektivní množství“, jak se zde používá, znamená množství sloučeniny podle vynálezu dostatečně velké k tomu, aby významně pozitivně změnilo stav, který je léčen, ale

-13CZ 286816 B6 dostatečně malé, aby se zabránilo vážným vedlejším účinkům (v rozumném poměru prospěch/riziko) v rozsahu zdravého lékařského úsudku. Bezpečné a účinné množství sloučeniny podle vynálezu závisí na věku a fyzickém stavu léčeného pacienta, vážnosti stavu, trvání léčby, povahy další souběžné léčby, použitém farmaceuticky přijatelném nosiči a podobným faktorem v oblasti znalosti a odbornosti ošetřujícího lékaře.

Přípravek podle vynálezu výhodně obsahuje 0,0001 % až 99 % hmotn. sloučeniny podle vynálezu, výhodněji 0,01 % až 90 %; ještě výhodněji 10 % až 50 %, ještě výhodněji 5 až 10 %, ještě výhodněji 1 až 5 % a ještě výhodněji 0,1 až 1 %.

Přípravek obsahuje také farmaceuticky použitelný nosič. Fráze „farmaceuticky použitelný nosič“, jak se zde používá, znamená jeden nebo více kompatibilních pevných nebo kapalných pojivových ředidel nebo opouzdřujících látek, které jsou vhodné pro podání člověku nebo nižšímu živočichovi. Termín „kompatibilní“, jak se zde používá, znamená, že složky přípravku jsou mísitelné se sloučeninou podle vynálezu a navzájem tak, že nedochází k interakci, která by mohla podstatně snížit farmaceutickou účinnost kompozice při obvyklých podmínkách. Farmaceuticky použitelné nosiče musí být také přiměřeně čisté s přiměřeně nízkou toxicitou, aby byly vhodné pro podání člověku nebo nižšímu živočichovi, kteří mají být léčeni.

Jako příklady látek, které se používají jako farmaceuticky použitelné nosiče jsou uvedeny cukry, jako je laktóza, glukóza a sacharóza, škroby, jako je kukuřičný škrob nebo bramborový škrob, celulóza a její deriváty, jako je karboxymethylcelulóza sodná, ethylcelulóza a methylcelulóza, práškový tragakant, slad, želatina, talek, pevná mazadla, jako je kyselina stearová a stearát hořečnatý, síran vápenatý, rostlinné oleje, jako je podzemnicový olej, bavlníkový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a kakaové máslo, polyoly, jako je propylenglykol, glycerin, sorbitol, mannitol a polyethylenglykol, kyselina alginová, emulgátory, např. Tweens^R, smáčedla, jako je laurylsíran sodný, barviva, aromatizační prostředky, tabletovací činidla, stabilizátory, antioxidanty, ochranná činidla, voda neobsahující pyrogen, izotonický fyziologický roztok a fosfátové pufry.

Výběr farmaceuticky použitelného nosiče, kteiý má být použit ve spojení se sloučeninou podle vynálezu, je závislý na způsobu podání sloučeniny.

Jestliže se má sloučenina podle vynálezu použít ve formě injekce, výhodný nosič je sterilní fyziologický roztok se suspenzačním činidlem, kompatibilním s krví, jehož pH bylo upraveno do hodnoty 7,4.

Výhodný způsob podání sloučeniny podle vynálezu je perorální podání. Výhodné dávkové formy jsou tablety, kapsle, pastilky, žvýkací tablety apod. Tyto dávkové formy obsahují bezpečné a účinné množství sloučeniny podle vynálezu, které je výhodně 0,01 mg až 200 mg, výhodněji od 0,1 mg do 50 mg, ještě výhodněji od 0,5 mg do 25 mg a ještě výhodněji od 1 mg do 10 mg. Farmaceuticky použitelné nosiče, vhodné pro přípravu jednotkových dávkových forem pro perorální podání jsou velmi dobře známé ve stavu techniky. Tablety obvykle obsahují konvenční farmaceuticky kompatibilní adjuvanty, jako inertní ředidla, jako jsou uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, mannitol, laktóza a celulóza, pojivá, jako je škrob, želatina a sacharóza, dezintegrační činidla, jako je škrob, kyselina alginová a croscarmelóza, mazadla, jako je stearát hořečnatý, kyselina stearová a talek. Glidanty, jako je oxid křemičitý, se přidávají ke zlepšení tokových charakteristik práškové směsi. Barviva, jako je FD&C, se přidávají pro vzhled. Sladidla a aromatizační prostředky, jako je aspartam, sacharin, mentol, máta pepmá a ovocná příchuť jsou užitečné adjuvanty pro žvýkací tablety. Kapsle typicky obsahují jedno nebo více ředidel uvedených výše. Výběr nosičových složek závisí na sekundárních úvahách, jako je chuť, náklady, stabilita, které však nejsou kritické pro účely tohoto vynálezu a které mohou být rychle vyřešeny odborníkem.

-14CZ 286816 B6

Perorální přípravky také obsahují kapalné roztoky, emulze, suspenze apod. farmaceuticky použitelné nosiče, vhodné pro přípravu takových přípravků, které jsou dobře známé ve stavu vynálezu, výhodněji 0,01 % až 0,5 %. Typické složky nosičů pro sirupy, elixíry, emulze a suspenze zahrnují ethanol, glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol, kapalnou sacharózu, sorbitol a vodu. Typická suspenzační činidla pro suspenze zahrnují methylcelulózu, karboxymethylcelulózu sodnou, Avicel^R RC-591, tragakant a alginát sodný, typická smáčedla zahrnují lecitin a polysorbát 80 a typická ochranná činidla zahrnují methylparaen a benzoát sodný. Perorální kapalné přípravky mohou také obsahovat jednu nebo více složek, jako jsou sladidla, aromatizační činidla a barviva, uvedená výše.

Ostatní přípravky, vhodné pro dosažení systémového dodání sloučenin podle vynálezu, zahrnují sublingvální a bukální dávkové formy. Takové dávkové formy typicky obsahují jednu nebo více pojivových látek, jako je sacharóza, sorbitol a mannitol, a pojivá, jako je akácie, mikrokiystalická celulóza, karboxymethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza. Glidanty, mazadla, sladidla, barviva, antioxidanty a aromatizační činidla uvedená výše mohou být rovněž použity.

Výhodný způsob podání sloučeniny podle vynálezu je místní, tj. na místě, kde je žádaná aktivita příslušné sloučeniny: intranazální dávky pro nazální překrvení, inhalační prostředky pro astma, oční kapky, gely nebo krémy pro oční nemoci a perorální dávky pro gastrointestinální nemoci.

Výhodné přípravky podle vynálezu zahrnují vodné roztoky, obsahující účinné a bezpečné množství sloučeniny podle vynálezu, určené pro místní intranazální podání. Takové přípravky výhodně obsahují 0,001 % až 5 % sloučeniny podle vynálezu, výhodněji 0,01 % až 0,5 %. Takové přípravky rovněž typicky obsahují účinné a bezpečné množství ochranných činidel, jako je benzalkoniumchlorid a thimerosal, pufrů, jako je fosfát a acetát, tonicitních činidel, jako je chlorid sodný, antioxidantů, jako je kyselina askorbová, vonných činidel a kyselin a bází k úpravě pH těchto vodných přípravků.

Výhodné přípravky podle vynálezu zahrnuj vodné roztoky, suspenze a prášky, obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny podle vynálezu, určené pro atomizaci a místní inhalaci. Takové přípravky výhodně obsahují 0,1 % až 50 % sloučeniny podle vynálezu, výhodněji 1 % až 20 %. Tyto přípravky jsou typicky obsaženy v zásobníku s připojenými atomizačními prostředky. Takové přípravky také typicky zahrnují hnací činidlo, jako je chlorbutan 12/11 a 12/114, rozpouštědla, jako je voda, glycerol a ethanol, stabilizátory, jako je kyselina askorbová, disiřičitan sodný, ochranná činidla, jako je cetylpyridiniumchlorid a benzalkoniumchlorid, upravovače tonicity, jako je chlorid sodný a ochucovadla, jako je sacharin sodný.

Výhodné přípravky podle vynálezu zahrnují vodné roztoky, obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny podle vynálezu, určené pro místní intraokulámí podání. Takové přípravky výhodně obsahují 0,001 % až 5 % sloučeniny podle vynálezu, výhodněji 0,01 % až 0,5%. Takové přípravky také typicky obsahují jedno nebo více ochranných činidel, jako je benzalkoniumchlorid, thimerosal. Fenylmerkariacetát, vehikuly, jako poloxamery, modifikované celulózy, povidon a čištěná voda, upravovače tonicity, jako je chlorid sodný, mannitol a glycerin, pufry, jako je acetát, citrát, fosforečnan a borát, antioxidanty, jako je disiřičitan sodný, butylovaný hydroxytoluen a acetylcystein. Kyseliny a báze se mohou použít pro úpravu pH.

Výhodné přípravky podle vynálezu zahrnují pevné formy, jako jsou tablety a kapsle, a kapalné formy, jako jsou roztoky, suspenze a emulze (výhodně v měkkých želatinových kapslích), obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny podle vynálezu, určené pro místní podání do gastrointestinálního traktu perorálním podáním. Takové přípravky výhodně obsahují 0,01 mg až 100 mg na dávku, výhodněji 0,1 mg až 5 mg na dávku. Takové přípravky mohou být povlečeny konvenčními způsoby, typicky povlaky, závislými na pH nebo na čase, tak, že sloučenina podle

-15CZ 286816 B6 vynálezu je uvolněna v gastrointestinálním traktu v blízkosti žádané místní aplikace nebo v různých časech, aby se zvýšil požadovaný účinek. Takové dávkové formy typicky obsahují nikoliv však s omezením, jednu nebo více látek ze souboru, zahrnujícího acetátofitalát celulózy, polyvinylacetátftalát, fitalát hydroxypropylmethylcelulózy, ethylcelulózu, povlaky Eudragit^, vosky a šelak.

Přípravky podle vynálezu mohou případně obsahovat další léčiva. Neomezující příklady léčiv, které mohou být přidány do přípravku podle vynálezu a jejich typické dávkové množství zahrnují: respirační léčiva: klasické antihistaminy, například chlorfeniramin v množství 1 mg až 4 mg na dávku, difenhydramin v množství 10 mg až 50 mg na dávku, neuklidňující antihistaminy, například terfenadin v množství 30 mg až 60 mg na dávku, loratadin v množství 5 mg až 10 mg na dávku a cetirizin v množství 5 mg až 10 mg na dávku; léčiva, usnadňující vykašlávání, např. guaifenesin v množství 100 mg až 200 mg na dávku, léčiva proti kašli, například dextrometrofan v množství 5 mg až 30 mg na dávku; analgetika, například ibuprofen v množství 100 mg až 800 mg na dávku a acetaminofen v množství 80 mg až 1 000 mg na dávku; oční léčiva: inhibitory acetylcholinesterázy, například echothiopát v množství 0,03 % až 0,25 % vtopickém roztoku, a gastrointestinální léčiva: léčiva proti průjmům, například loperamid v množství 0,1 mg až 1,0 mg na dávku a subsalicylát bismutitý v množství 25 mg až 300 mg na dávku.

Další aspekt vynálezu zahrnuje způsoby prevence nebo léčení nazálního překrvení podáním bezpečného a účinného množství sloučeniny podle vynálezu člověku nebo nižšímu živočichovi, kteří prodělávají nebo jsou ohroženi nazálním překrvením. Takové nazální překrvení může být spojeno s jinými nemocemi, které zahrnují, nikoliv však s omezením, sezónní alergickou rýmu, akutní dýchací virové infekce, sinusitidu, celoroční rýmu a vazomotorickou rýmu. Sloučenina podle vynálezu se výhodně podává v dávkách, obsahujících 0,001 mg/kg sloučeniny, výhodněji 0,01 mg/kg až 5 mg/kg, ještě výhodněji 0,1 mg/kg až 1 mg/kg. Perorální podání těchto dávek je výhodné. Frekvence podání sloučeniny podle vynálezu je výhodně jednou až šestkrát denně, výhodněji dvakrát až čtyřikrát denně. Tyto dávky a frekvence jsou rovněž vhodné pro léčbu jiných dýchacích potíží, jako je zánět středního ucha, kašel, COPD a astma.

Další aspekt vynálezu zahrnuje způsoby prevence nebo léčení glaukomu podáním bezpečného a účinného množství sloučeniny podle vynálezu člověku nebo nižšímu živočichovi, kteří prodělávají nebojsou ohroženi glaukomem. Sloučenina podle vynálezu se výhodně podává v dávkách, obsahujících 0,01 pg/kg až 10 mg/kg sloučeniny, výhodněji 0,001 mg/kg až 1 mg/kg, ještě výhodněji 0,01 mg/kg až 0,1 mg/kg. Intraokulámí podání takových dávek je výhodné. Frekvence podání sloučeniny podle vynálezu je výhodně jednou až šestkrát denně, výhodněji dvakrát až čtyřikrát denně.

Další aspekt vynálezu zahrnuje způsoby prevence nebo léčení funkční nemoci střev, jako je průjem, podáním bezpečného a účinného množství sloučeniny podle vynálezu člověku nebo menšímu živočichovi, kteří prodělávají nebojsou ohroženi průjmem. Sloučenina podle vynálezu se výhodně podává v dávkách, obsahujících 0,001 mg/kg až 10 mg/kg sloučeniny, výhodněji 0,01 mg/kg až 5 mg/kg, ještě výhodněji 0,1 mg/kg až 1 mg/kg. Perorální podání těchto dávek je výhodné. Frekvence podání sloučeniny podle vynálezu je výhodně jednou až šestkrát denně, výhodněji dvakrát až čtyřikrát denně.

Další aspekt vynálezu zahrnuje způsoby prevence nebo léčení funkční nemoci střev, jako je průjem, podáním bezpečného a účinného množství sloučeniny podle vynálezu člověku nebo menšímu živočichovi, kteří prodělávají nebojsou ohroženi průjmem. Sloučenina podle vynálezu se výhodně podává v dávkách, obsahujících 0,001 mg/kg až 10 mg/kg sloučeniny, výhodněji 0,01 mg/kg až 5 mg/kg, ještě výhodněji 0,1 mg/kg až 1 mg/kg. Perorální podání těchto dávek je

-16CZ 286816 B6 výhodné. Frekvence podání sloučeniny podle vynálezu je výhodně jednou až šestkrát denně, výhodněji dvakrát až čtyřikrát denně.

Přípravky a způsoby podle uvedeného vynálezu jsou v dalším ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů, které rozsah vynálezu nijak neomezují, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter.

Příklad A

Kompozice pro orální podání

Složka Množství na tabletu (mg)

Sloučenina 4	20,0
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 102^R)	80,0
Hydrogenfosforečnan draselný	96,0
Pyrogenní oxid křemičitý (Cab-O-Sil^R)	1,0
Stearát hořečnatý	3J)
Celkem	200,0

Pacient s nazálním překrvením spolkne jednu tabletu a překrvení se podstatně zmenší.

Příklad B

Kompozice pro žvýkací tabletu

Složka Množství na tabletu (mg)

Sloučenina 1	15,0
Mannitol	255,6
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101^R)	100,8
Dextrinovaná sacharóza (Di-Pac^R)	199,5
Imitace pomerančové příchuti	4,2
Sacharin sodný	1,2
Kyselina stearová	15,0
Stearát hořečnatý	3,0
FD&C žluť #6	3,0
Pyrogenní oxid křemičitý (Cab-0-Sil^R)	22
Celkem	600,0

Pacient s nazálním překrvením rozžvýká a spolkne jednu tabletu a překrvení se podstatně zmenší.

-17CZ 286816 B6

Příklad C

Kompozice pro tabletu pod jazyk

Složka__________________________________

Sloučenina 5

Mannitol

Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 101^R)

Mátová příchuť

Sacharin sodný

Celkem

Množství na tabletu (mg)

2,00

29,0

0,25

0,08

33,33

Pacient snazálním překrvením umístí jednu tabletu pod jazyk a nechá ji rozpustit. Překrvení se rychle a podstatně zmenší.

Příklad D

Kompozice pro intranazální roztok

Složka_______________

Sloučenina 3 Benzalkoniumchlorid Thimerosal d-Sorbitol

Glycin

Aromatické sloučeniny

Purifikovaná voda Celkem

Složení (% hmot./obj.)

0,20

0,02

0,002

5,00

0,35

0,075 zbytek 100,00

Pacientovi s nazálním překrvením se nastříká do každé nosní dírky 1/10 ml kompozice. Překrvení se podstatně zmenší.

Příklad E

Kompozice pro intranazální gel

Složka Složení (% hmot./obj.)

Sloučenina 1	0,10
Benzalkoniumchlorid	0,02
Thimerosal	0,002
Hydroxypropylmethylcelulóza (Metolose 65SH4000^R)	1,00
Aromatické sloučeniny	0,06
Chlorid sodný (0,65%)	zbytek
Celkem	100,00

Pacientovi s nazálním překrvením se nakape do každé nosní dírky 1/5 ml kompozice. Překrvení se podstatně zmenší.

-18CZ 286816 B6

Příklad F

Kompozice pro inhalační aerosol

Složka_________________

Sloučenina 2

Alkohol

Kyselina askorbová

Mentol

Sacharin sodný

Hnací činidlo (F12, F14)

Celkem

Složení (% hmot-Zobj.) 5,0 33,0 0,1

0,1

0,2 zbytek

100,0

Pacient s astmatem inhaluje aerosolovou kompozici z odměmé dózy inhalátoru ve dvou nadýchnutích. Astmatický stav se podstatně zlepší.

Příklad G

Topická oční kompozice

Složka____________________________

Sloučenina 5 Benzalkoniumchlorid EDTA

Hydroxyethylcelulóza (Natrosol M^R)

Disiřičitan sodný

Chlorid sodný (0,9 %)

Celkem

Složení (% hmot./obj.)

0,10

0,01

0,05

0,50

0,10 zbytek 100,00

Pacientovi s glaukomem se nakape přímo do každého oka 1/10 ml kompozice. Nitrooční tlak se podstatně sníží.

Příklad H

Orální kapalná kompozice

Složka	Množství/15 ml dávku
Sloučenina 4	15,0 mg
Chlorfeniraminmaleát	4,0 mg
Propylenglykol	1,8 mg
Ethanol (95%)	1,5 ml
Methanol	12,5 mg
Eukalyptový olej	7,55 mg
Ochucovadla	0,05 ml
Sacharóza	7,65 g
Karboxymethylcelulóza (CMC)	7,5 mg
Mikrokrystalická celulóza a sodná CMC (Avicel RC 591^R)	187,5 mg
Polysorbát 80	3,0 mg
Glycerin	300,0 mg
Sorbitol	3,0 mg

-19CZ 286816 B6

Množství/15 ml dávku

Pokračování

Složka

FD&C červeň #40

Sacharin sodný

Jednosytný fosforečnan sodný Monohydrát citrátu sodného Purifikovaná voda

Celkem

3,0 mg

22,5 mg 44,0 mg mg zbytek ml

Pacient s nazálním překrvením a s nosem, z kterého teče v důsledku alergické rhinitidy, spolkne jednu 15 ml dávku kompozice. Problémy pacienta se podstatně zmenší.

Příklad J

Orální kapalná kompozice

Složka

Množství

Sloučenina 2 Sacharóza Glycerin Sorbitol Methylparaben Propylparaben Mentol Eukalyptový olej Ochucovadla FD&D červeň #40 Sacharin sodný Purifikovaná voda Celkem mg

8,16 g

300 mg

19.5mg

4.5mg

22.5mg

7.5mg

0,07 ml

3,0 mg mg zbytek mg

Pacient s nazálním překrvením spolkne jednu 15 ml dávku. Překrvení se podstatně zmenší.

Byly provedeny následující farmakologické testy účinnosti chinolinových derivátů podle tohoto vynálezu, obecného vzorce I, s dále uváděnými substitucemi R, R' a R.

V následující tabulce je hodnota D40 NAR (napsal airway resistance/mini-pig, tj. nazální vzdušná rezistence pro malé prase) měrou účinnosti prostředku proti překrvení. Je to dávka, potřebná k dosažení 40%ního snížení nazální vzdušné rezistence. Tudíž, čím nižší je číslo, tím účinnější je sloučenina. Pro účely srovnání jsou uvedené údaje (podle NAR modelu) pro pseudoefedrin a fenylpropanolamin, jež jsou široce používané nazální protipřekrvovací prostředky.

-20CZ 286816 B6

Test č.	R	R'	R	D40 NAR (pg/kg)
1	ch₃	H	H	0,032
2	ch₃ch₃	H	H	0,21
3	ch₃	H	ch₃	0,43
4	ch₃	F	H	0,04
5	ch₂ch₂ch₃	H	H	1,28
6	ch₃	CN	H	0,40
7	ch₂ch₃	ch₃	H	1,8
fenylpropanolamin pseudoefedrin			76,6 3000^x)

^x) Pseudoefedrin nevyvolal 40% snížení NAR. Vyvolal 24% maximální snížení NAR při dávce 3 mg/kg (= 3000 pg/kg).

V další tabulce níže jsou uvedeny údaje dokládající, že benzimidazolové deriváty podle vynálezu jsou vhodné pro jiné indikace, v nichž jsou nemoci modulovány alfa-2 adrenoceptory, jako je astma a průjem.

ίο V tabulce jsou uvedeny vazební afinity a agonistové odpovědi na alfa-2 adrenergickém receptoru. Pro vazební pokus byly použity jako zdroj alfa-2 receptorů prasečí nazální turbiny. Uváděné hodnoty Ki značí množství sloučeniny, potřebné k odstranění známého radioligandu (triciovaného rauwolscinu nebo RX-821002). Pro agnistovou odpověď se měří schopnost sloučenin inhibovat elektricky indukované kontrakce v ileu morčat. Hodnota EC50 znamená koncentraci 15 potřebnou k vyvolání 50% maximální odpovědi.

Test č.	R	R'	R	a₂Ki (nM)	a₂EC50 (nM)
1	ch₃	H	H	60	5
2	ch₂ch₃	H	H	56	54
3	ch₃	ch₃	H	21	7
4	ch₃	H	ch₃	51	25
5	ch₃	F	H	52	2,5
6	ch₂ch₂ch₃	H	H	128	158
7	ch₃	Br	H	23	4
8	ch₃	Cl	H	30	0,6
9	ch₃	CN	H	549	147
10	ch₃	Cl	ch₃	5	1,2
11	ch₂ch₃	ch₃	H	38	20
12	ch₂ch₃	F	H	14	43

V další následující tabulce jsou uvedeny testy sloučenin podle tohoto vynálezu, dokládající jejich periferální selektivnost. V tabulce je D50 (zkouška lokomotomí aktivity myši) měrou CNS 20 aktivity. Je to dávka, která vyvolává 50% snížení lokomotomí aktivity u myši. CNS TI je údaj separace mezi křivkou dávkové odpovědi pro jednotlivý účinek (v tomto případě NAR) a křivkou CNS dávkové odpovědi. Hodnota TI je vyjádřena jako poměr CNS D50/NAR D40. Tudíž, čímž vyšší je číslo, tím větší je separace mezi křivkami dávkových odpovědí a tím menší jsou centrálně zprostředkované vedlejší účinky při terapeutické dávce. Pro srovnání jsou uvedeny 25 údaje pro klonidin. Klonidin je klinicky používaný centrálně působící alfa-2 agonist (používaný k léčení hypertenze), o němž je známo, že vyvolává sedativní účinek u 50 % populace pacientů při terapeutické dávce.

-21CZ 286816 B6

Test č.	R	R'	R	D50, pg/kg	D40 NAR, pg/kg	CNS TI
1	ch₃	H	H	280	0,032	8750
2	ch₂ch₃	H	H	1477	0,21	7033
3	ch₃	H	ch₃	162	0,43	376
4	ch₃	F	H	66	0,04	1650
5	ch₂ch₂ch₃	H	H	7574	1,28	5917
6	ch₃	CN	H	3000	0,40	7500
7	ch₂ch₃	ch₃	H	> 10 000^x	1,8	>5555
klonidin				18	0,28	66
klonidin				17,6^X	0,28	63

^x Údaje z pokusu mydriázy (rozšíření zorničky) u krysy (jiná míra CNS aktivity). D50 je dávka, potřebná k dosažení 50% maximální mydriázové odpovědi.

Claims

1. Deriváty benzimidazolu obecného vzorce I v němž

R je alkyl nebo alkenyl s 1 až 3 atomy uhlíku,

R' je vodík, alkyl nebo alkenyl s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyl, merkaptoskupina, kyanoskupina nebo halogen, a

R je vodík, methyl, ethyl nebo izopropyl.

2. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R je alkyl nebo alkenyl s 1 až 3 atomy uhlíku,

R' je vodík, alkyl nebo alkenyl s 1 až 3 atomy uhlíku atomy uhlíku, alkylthioskupina nebo alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyl, merkaptoskupina nebo halogen, a

R je vodík, methyl, ethyl nebo izopropyl.

3. Deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, v němž R je methyl.

4. Deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, v němž R je ethyl.

-22CZ 286816 B6

5. Deriváty podle nároku 3, obecného vzorce I, v němž R je methyl a R' je methyl.

6. Deriváty podle nároku 4, obecného vzorce I, v němž R je ethyl a R' je methyl.

7. Deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, v němž R je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku.

8. Deriváty podle nároku 7, obecného vzorce I, v němž R' je vodík nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku.

9. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R' je vodík, kyanoskupina, methyl, ethyl, methoxyskupina, fluor, chlor nebo brom.

10. Deriváty podle nároku 9, obecného vzorce I, v němž R je methyl.

11. Deriváty podle nároku 9, obecného vzorce I, v němž R je ethyl.

12. Deriváty podle nároku 3, obecného vzorce I, v němž R je vodík.

13. Deriváty podle nároku 4, obecného vzorce I, v němž R je vodík.

14. Deriváty podle nároku 7, obecného vzorce I, v němž R' je vodík nebo fluor.

15. Deriváty podle nároku 10, obecného vzorce I, v němž R' je vodík, fluor nebo kyanoskupina a R je vodík nebo methyl.

16. Deriváty podle nároku 11, obecného vzorce I, v němž R' je vodík, fluor nebo kyanoskupina a R je vodík nebo methyl.

17. Deriváty podle nároku 9, obecného vzorce I, v němž R” je vodík.

18. Deriváty podle nároku 14, obecného vzorce I, v němž R je vodík.

19. Farmaceutické přípravky, vyznačující se tím, že jako účinné látky obsahují bezpečné a účinné množství derivátů benzimidazolu podle kteréhokoliv z nároků 1, 9, 15 nebo 16 ve spojení s farmaceuticky přijatelnými nosiči.

20. Deriváty podle nároků 2 až 8, 12 až 14 a nazálního překrvení.

21. Deriváty podle nároků 1, 9 až 11 a 15 až nazálního překrvení.

22. Deriváty podle nároků 2 až 8, 12 až 14 a glaukomu.

18 pro přípravu léčiv k prevenci nebo léčbě

17 pro přípravu léčiv k prevenci nebo léčbě

18 pro přípravu léčiv k prevenci nebo léčbě

23. Deriváty podle nároků I,9ažllal5ažl7 pro přípravu léčiv k prevenci nebo léčbě glaukomu.

24. Deriváty podle nároků 2 až 8, 12 až 14 a 18 pro přípravu léčiv k prevenci nebo léčbě průjmu.

-23CZ 286816 B6

25. Deriváty podle nároků I,9ažllal5ažl7 pro přípravu léčiv k prevenci nebo léčbě průjmu.

26. Deriváty podle nároků 2až8al2ažl4 pro přípravu léčiv k prevenci nebo léčbě astmatu.

27. Deriváty podle nároků I,9ažllal5ažl7 pro přípravu léčiv k prevenci nebo léčbě astmatu.