CN1242010A

CN1242010A - 作为减肥药的取代苯并[1,4]二噁烷

Info

Publication number: CN1242010A
Application number: CN 97181064
Authority: CN
Inventors: A·M·温卡特桑
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1996-12-30
Filing date: 1997-12-18
Publication date: 2000-01-19

Abstract

本发明涉及具有抗糖尿病、抗高血糖和减肥性质的新的取代的1,4－苯并二噁烷化合物,其由式Ⅱ所代表,及其药学上可接受的盐,其盐类;其对映体,其外消旋混合物,以及其非对映体混合物,其中R¹和R⁶独立是氢、C₁－C₆烷基、三氟甲基、氰基、C₁－C₆烷氧基、或卤素;R²是氢或C₁－C₆三烷基甲硅烷基;R³是氢或C₁－C₆烷氧基羰基;或R²和R³相连形成噁唑烷酮环(Ⅲ);R⁴和R⁵独立是氢或C₁－C₆烷基;R⁷和R⁸独立是OR⁹或NR¹⁰R¹¹;R⁹是氢、C₁－C₁₂烷基、C₁－C₁₂环烷基、C₁－C₁₂甲硅烷基烷基、苯基、萘基、苯基C₁－C₆烷基、C₁－C₆烷氧基C₁－C₆烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、－CHR¹²COOR¹³、－CHR¹²C(O)R¹³、－CHR¹²CONR¹⁰R¹¹、－CHR¹²OCOOR¹³或－CHR¹²OC(O)R¹³;R¹⁰和R¹¹独立是氢、C₁－C₁₂烷基、苯基、萘基、苯基－C₁－C₆烷基、呋喃基烷基或烷氧羰基烷基;R¹²和R¹³独立是氢、C₁－C₁₂烷基、苯基、萘基或苯基－C₁－C₆烷基。

Description

作为减肥药的取代苯并[1，4]二噁烷

本发明涉及具有抗糖尿病、抗高血糖和减肥性质的新的取代的1，4-苯并二噁烷化合物。本发明还涉及含有这些化合物的药用组合物、这些化合物的制备方法、以及使用这些化合物治疗哺乳动物糖尿病和/或高血糖病和/或肥胖病的方法。还发现这些减肥化合物可用于降低可食家畜的脂肪含量。本发明背景

众所周知，可用药物治疗患有糖尿病、高血糖病及肥胖症的病人。本发明化合物通过作为选择性β₃肾上腺素能受体激动剂而达到抗糖尿病、抗高血糖和减肥的作用。对这些在白脂肪细胞和棕脂肪细胞上的受体的刺激作用启动脂解作用(脂肪分解)和消耗能量。对β₃肾上腺素能受体的选择性刺激作用对慢性治疗是重要的。其它β-受体的刺激作用可引起副作用如心率增加(β₁作用)和/或肌肉震颤(β₂作用)。本发明化合物显示出对β₃肾上腺素能受体的高度选择性。

Bloom等在美国专利5,061,727中公开了具有抗高血糖和减肥活性的通式(I)的5-(2-((2-芳基-2-羟乙基)氨基)丙基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯：

其中R¹和R⁴可以是一或多个相同或不同的基团，选自：氢、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、羧基、羟基烷基、烷氧基羰基、C₁-C₄硫烷基、磺酰基和亚磺酰基；X是二价基团，为：

或其中R’选自：氢、C₁-C₄烷基和C₁-C₄酰基，Y选自羰基和硫代羰基；R²和R³可以相同或不同，选自：氢和C₁-C₄烷基；R⁵和R⁶选自：氢、羧基、烷氧基羰基、羟甲基、-CH₂OCH₂COOR₇和-CH₂OCH₂CH₂OR₇，其中R⁷是氢或C₁-C₄烷基；条件是R⁵和R⁶不都是氢。

(R，R)-5-[2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟乙基]氨基]丙基]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，2-二甲酸酯的合成、抗糖尿病作用及减肥作用由Bloom等在美国专利5,061,727中公开，并在Bloom等，J.Med.Chem.，1992，35，3081和Largis等，Drug Dev.Res.，1994，32，69及Bloom等，Drugs of the Future，1994，19，23中详述。

本发明化合物含有1，4-苯并二噁烷环，而在Bloom等的美国专利5,061,727中的化合物含有1，3-苯并间二氧杂环戊烯。它们保有对β₃受体的高选择性，在动物模型中显示出高得多的减肥和抗高血糖的活性。因此当将本发明化合物制成药用组合物时，其可用于治疗人和动物的糖尿病、高血糖病和肥胖症，而显示出最小的副作用如心率增加和/或肌肉震颤。现在具有健康意识的人们正通过锻炼和低脂肪的饮食努力降低身体脂肪。本发明化合物可帮助人们减少脂肪，并且通过处理可食家畜，如牛、猪、羊、山羊、火鸡和鸡，而为人们消费提供瘦肉。

本发明概述

本发明提供新的式(II)化合物及其药学上可接受的盐，其盐类；其对映体，其外消旋混合物，以及其非对映体混合物：

其中R¹和R⁶独立是氢、C₁-C₆烷基、三氟甲基、氰基、C₁-C₆烷氧基或卤素；

R²是氢或C₁-C₆三烷基甲硅烷基；R³是氢或C₁-C₆烷氧基羰基；或

R²和R³相连形成噁唑烷酮环；

R⁴和R⁵独立是氢或C₁-C₆烷基；

R⁷和R⁸独立是OR⁹或NR¹⁰R¹¹；

R⁹是氢、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂环烷基、C₁-C₁₂甲硅烷基烷基、苯基、

萘基、苯基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、吡啶基、噻吩

基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、-CHR¹²COOR¹³、-CHR¹²C(O)R¹³、

-CHR¹²CONR¹⁰R¹¹、-CHR¹²OCOOR¹³或-CHR¹²OC(O)R¹³；

R¹⁰和R¹¹独立是氢、C₁-C₁₂烷基、苯基、萘基、苯基-C₁-C₆烷基、

呋喃基烷基或烷氧基羰基烷基；

R¹²和R¹³独立是氢、C₁-C₁₂烷基、苯基、萘基或苯基-C₁-C₆烷基。

R¹优选是卤素，更优选是氯，而且优选在苯环的间位上。R²和R³各自独立优选是氢或相连形成噁唑烷酮环。R⁴和R⁵各自独立优选是氢或C₁-C₆烷基；更优选是氢或甲基。在特别优选的实施方案中，R⁴和R⁵其中之一是氢而另一个是甲基。R⁶优选是氢。R⁹优选是氢、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂环烷基、苯基、苯基C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基；更优选是氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、辛基、环丙基、环己基、苄基或2-乙氧基乙基。

此处用作定义或部分定义的术语“烷基”包括直链和支链的烷基基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基和己基。此处用作定义或部分定义的术语“卤素”包括氯、溴、氟和碘。此处用作定义或部分定义的术语“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

存在碱性氮的本发明化合物的酸加成盐可用药学上可接受的无机或有机酸制备，如，但不限于此，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苯甲酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。具有羧酸基团的本发明化合物的碱加成盐可由碱金属的氧化物或氢氧化物或碱土金属的氧化物或氢氧化物制备，如NaOH、KOH、Ca(OH)₂。

本发明的β₃选择性化合物用于治疗哺乳动物的非胰岛素依赖型的糖尿病、高血糖症和肥胖症。β肾上腺素能受体可分为β₁、β₂和β₃亚型。β₁受体的激活使心率加快，而β₂受体刺激肌肉中的糖原分解，因此抑制糖原的合成。β₃受体的激活刺激棕色脂肪组织的甘油三酯脂解或分解生成甘油和游离脂肪酸，从而促进脂肪物质的损失。刺激β₃受体的化合物具有减肥作用。棕色脂肪组织在葡萄糖体内稳态上也起作用，因此β₃肾上腺素能激动剂也具有降低血糖或抗糖尿病的活性。

除提供刺激β₃受体的化合物外，本发明还提供治疗哺乳动物肥胖症、高血糖症及糖尿病的方法以及药用组合物。除为人体健康利益治疗肥胖症外，本发明化合物还可通过减少供人们消费所饲养的动物如牛、家禽、猪、羊、山羊肉中的脂肪，而为人们提供更多的健康利益。本发明详述

本发明化合物可根据以下所列的通法之一来制备。

按方案I所示，将邻苯二酚1用碱和二溴琥珀酸酯2处理得到噁唑烷酮3，将其水解得到1，4-苯并二噁烷二甲酸4，其中R¹、R⁴、R⁵和R⁶定义同上。起始原料邻苯二酚1的合成在美国专利5,061,727和5,420,291中说明。

方案I

按以下方案II所示，将羧酸二钠4转化成羧酸的二银盐，再用碘代衍生物5处理得到二酯化合物6，其中R¹、R⁴、R⁵、R⁶、R¹²和R¹³定义同上。

方案II

以下方案III说明制备二酯的另一方法，其中将二羧酸4用醇R⁹OH和酸性催化剂处理得到二酯化合物7，其中R¹、R⁴、R⁵、R⁶和R⁹定义同上。

方案III

如以下方案IV所示，将二酯化合物7在碱性条件下水解成单酯8a和/或8b，其中R¹、R⁴、R⁵、R⁶和R⁹定义同上。区域异构体8a和8b之一或二者可由水解反应制备。

方案IV

如以下方案V所示，使二酯化合物7与胺HNR¹⁰R¹¹反应得到二酰胺化合物9，其中R¹、R⁴、R⁵、R⁶、R⁹、R¹⁰和R¹¹定义同上。

方案V

如以下方案VI所示，可将单酯化合物8a或8b适当转化成单酯/单酰卤衍生物，如转化成对应的酰氯可用在二甲基甲酰胺和二氯甲烷中的草酰氯方便地完成。然后可将该单酯/单酰卤衍生物10a或10b转化成对应的式II的单酯/单酰胺，如通过与式HNR¹⁰R¹¹的胺反应。

方案VI

以下包括的具体的实施例用于说明制备方法，并不对本公开内容作任何限制。所用试剂及中间体或者可由商业提供，或者可由有机合成领域那些技术熟练人员根据标准文献方法容易地制备。本领域那些技术熟练人员可知还有其它制备本发明化合物的方法。实施例16-{(2R)-2-[(5R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二甲酯

将(R，R)-(±)-5-(3-氯苯基)-3-(2-(3，4-二羟基苯基)-1-(甲基乙基)-2-噁唑酮(3.47g，10mmol)、内消旋1，2-二溴琥珀酸二甲酯(3.06g，10mmol)和无水K₂CO₃的混合物在丙酮中回流6小时。然后过滤反应混合液，残留物用丙酮洗涤。将合并的丙酮滤液浓缩，得到的粗品经硅胶柱层析纯化，用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱得到浅黄色液体。产量2.8g(57％)M⁺H。实施例26-{2-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸3-甲酯

在搅拌的6-{(2R)-2-[(5R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二甲酯(2.4g，5mmol)的乙醇溶液中加入氢氧化钠(1.0g，25mmol)。将反应混合液室温下搅拌8小时。然后浓缩反应混合液，用水(100ml)溶解。加入浓盐酸，用氯仿提取分离的化合物；用水充分洗涤，用无水硫酸镁干燥；过滤，浓缩。将产物经硅胶柱层析纯化，用氯仿洗脱。产量：2.0g固体；mp 198℃；M⁺H 476。实施例3(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸

将6-{(2R)-2-[(5R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二甲酯(2.4g，5mmol)和氢氧化钠(1.0g，25mmol)在乙醇∶水(9∶1，50ml)中回流72小时。浓缩反应混合液，将残留物用水(50ml)溶解。用1N HCl中和，过滤析出的固体；用水充分洗涤，空气干燥。其纯度足以进行进一步转化。产量：2.0g；220℃；M⁺H 436。实施例4(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二异丙酯实施例5(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸3-异丙酯

将氯化氢气体通入0℃的异丙醇(100ml)中15分钟，加入(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸(2.15g，5mmol)。将反应混合液回流24小时，浓缩。将得到的残留物用碳酸氢钠溶液中和，用氯仿提取。用无水硫酸钠干燥；过滤，浓缩。将得到的产物通过硅胶柱层析纯化，先用氯仿再用氯仿∶甲醇(9∶1)洗脱。先洗脱出二酯，然后是单酯。(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二异丙酯非晶形；产量850mg(32％)；M⁺H 520。(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸-3-异丙酯非晶形；产量700mg(29％)；M⁺H 478。制备(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸烷基酯和环烷基酯的通法

将氯化氢气体通入0℃的适当的醇(100ml)中15分钟，加入(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸(2.15g，5mmol)。将反应混合液加热至100℃ 48小时。然后，减压除去过量的醇，残留物用碳酸氢钠溶液中和。将得到的产物用氯仿提取；用水充分洗涤；用无水硫酸镁干燥；过滤，浓缩。将得到的产物通过硅胶柱层析纯化。将柱先用氯仿再用氯仿∶甲醇(9∶1)洗脱。实施例6(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二丁酯

根据以上通法，由(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸(2.15g，5mmol)和正丁醇制备标题化合物得到棕色油状物：1.1g(40％)；M⁺H 548。实施例7(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二-(2-乙氧基-乙基)酯

由(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸(2.15g，5mmol)和2-乙氧基乙醇制备标题化合物。得到两个非对映体，为非晶形固体：对映体1：产量800mg(33％)M⁺H 480。对映体2：产量600mg(25％)M⁺H 480。实施例8(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二乙酯

根据以上通法，由(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸(2.15g，5mmol)和乙醇制备标题化合物得到棕色油状物：600mg(24％)；M⁺H 492。实施例9(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二环己基酯

根据以上通法，由(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸(2.15g，5mmol)和环己醇制备标题化合物得到棕色泡沫状物：750mg(40％)；M⁺H 600。实施例10(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二环戊基酯

根据以上通法，由(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸(2.15g，5mmol)和环戊醇制备标题化合物得到非晶形固体：1.4g(49％)；M⁺H 572。实施例11(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二辛基酯

根据以上通法，由(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸(2.15g，5mmol)和1-辛醇制备标题化合物得到棕色泡沫状物：1.3g(39％)；M⁺H 660。实施例12(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二苄基酯

根据以上通法，由(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸(2.15g，5mmol)和苄醇制备标题化合物得到棕色油状物：1.0g(32％)；M⁺H 616。人的β肾上腺素能受体的选择性

待测化合物在人的β-肾上腺素能受体上的活性用经人的β₃、β₂、或β₁肾上腺素能受体转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞测定。这些细胞的制备在Emorine，L.J.，Marullo，S.，Briend-Sutren，M.，Patey，G.，Tate，K.，Delavier-Klutchko，C.，Strosberg，A.D.人的β3-肾上腺素能受体的分子特性Science 1989，245(8)，1118-1121以及在Muzzin，P.，Revelli，J.-P.，Kuhne，F.，Gocayne，J.D.，McCombie，W.R.，Venter，J.C.，Giacobino，J.-P.，Fraser，C.M.脂肪组织-特异β3-肾上腺素能受体，肥胖症的分子克隆和减量调节J.Biol.Chem.1991，226，24053-24058中说明。激动剂的活性通过CHO细胞中cAMP水平的增加来表示。待测化合物对于β₃受体的选择性通过与β₂和β₁肾上腺素能受体转染细胞的结果的对比而评价。方法：1).实验中使用被人的β₃、β₂或β₁肾上腺素能受体转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。2).将细胞在24孔平板中培养到融合状态。3).将药物溶于DMSO中，浓度为10μM。4).将细胞与药物在10nM的浓度下，于37℃培养10分钟。用异丙基肾上腺素(标准1)作为标准化合物，在能使所有3种细胞中cAMP最大提高的10μM浓度下进行测定。5).细胞cAMP浓度用Amersham公司(Chicago，IL)的闪烁亲近测定法测定。6).待测化合物的活性用异丙基肾上腺素响应的百分数表示。

对大鼠游离脂肪酸水平的影响

大鼠通过响应脂肪细胞质膜上β₃受体刺激的血浆游离脂肪酸(FFA)的增加来表现对单-口服剂量的β₃拮抗剂的反应。用5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2，2-二甲酸二异丙酯(标准2)作为标准化合物。所有待测化合物以0.1mg/kg剂量给药，与标准2的响应对比。

方法：1).将药物溶于DMSO中，浓度10mg/mL。2).将20μl DMSO-药物溶液加入到10mL甲基纤维素∶吐温-80(0.5％∶0.1％)，最终浓度为20μg/mL。3).将甲基纤维素：吐温-80药物混悬液通过管饲法(1mL/200g体重；或0.1mg/kg)给大鼠服用，50分钟后收集血液。4).用由Biochemical Diagnostics Inc.(Brentwood，N.Y.)提供的试剂盒分析血浆的游离脂肪酸。5).药物的响应由下式计算。

对小鼠高血糖的影响

在第一天早上(基线)，将35只小鼠(雄性，db/db(C57BL/KsJ)，Jackson Laboratories，2-7个月大，35-60g)禁食4小时，称重，非麻醉下从每只鼠的尾尖收集基线血液样本，直接放在含氟化物的试管中，混合，冰中保存。然后给小鼠恢复进食。分离血浆，用Abbot VP分析仪测定血浆中葡萄糖的水平。由于db/db小鼠血浆葡萄糖水平的易变性，因此除去5只具有极值(如最大或最小)血浆葡萄糖水平的小鼠，将剩余30只小鼠随机分成血浆葡萄糖水平平均值相等的7组(溶媒对照，Ciglitazone(标准3)，5个待测化合物组)。在第一、二及三天下午，给随意喂食的小鼠服用(P.O.)溶媒(0.2mL的2％吐温80/盐水w/v)或待测化合物。第四天早上，将食物从笼中取出3小时，收集血液样本，然后给小鼠第四次服用待测化合物或溶媒。服用待测化合物后2和4小时再收集血液样本。测定血浆葡萄糖水平。为评定待测化合物活性，动物从服用待测化合物前(第一天基线样本)到第四天(2和4小时的平均值)血浆葡萄糖水平变化的百分数按以下确定：高血糖db/db小鼠血浆葡萄糖水平降低50-60％代表葡萄糖水平正常化。表I

化合物(实施例)	β₂ ^a	β₃ ^a	大鼠游离脂肪酸^b
化合物(实施例)	β₂ ^a	β₃ ^a	大鼠游离脂肪酸^b	4	9％	4％	32％
5	11％	50％	6％	4	9％	4％	32％
5	11％	50％	6％	6	16％	51％	0％
7	33％	40％	7％	6	16％	51％	0％
7	33％	40％	7％	8	-	-	19％
9	1％	3％	3％	8	-	-	19％
9	1％	3％	3％	10	4％	3％	20％
11	38％	97％	5％	10	4％	3％	20％
11	38％	97％	5％	12	11％	27％	11％

^a中国仓鼠卵巢细胞中表达的人β受体，10nM的待测化合物，表达为10μM下异丙基肾上腺素活性(在cAMP上的增加)的％的结果。^b大鼠血浆游离脂肪酸的升高，0.1mg/kg待测化合物，表达为0.1mg/kg下5-{2-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2，2-二甲酸二异丙酯响应(78％增加)的％的结果。

药用组合物

可将本发明化合物单独或与药用载体一起给予所需其的患者。药用载体可以是固体或液体。

所用的固体载体可包括一种或多种物质，其也可用作香味剂、润滑剂、加溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压片辅助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包制胶囊材料。粉末剂中，载体是分散充分的固体，其与分散充分的活性组分混合。片剂中，活性组分与适当比例的具有必要压制性质的载体混合，按所要求的形状和尺寸压紧。粉末剂和片剂优选含有高达99％的活性组分。适当的固体载体包括，如，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。

液体载体可用在制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂中。可将本发明的活性组分溶解或混悬于药学上可接受的液体载体如水、有机溶剂、二者混合物或药学上可接受的油类或油脂中。液体载体可含有其它适当的药用添加剂如加溶剂、乳化剂、缓冲剂、保存剂、甜味剂、香味剂、混悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。口服及非肠道给药的适当的液体载体的实例包括水(尤其含有以上的添加剂，如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇及多元醇，如二元醇)和其衍生物及油类(如精馏的椰子油和花生油)。对非肠道给药而言，其载体也可以是油酯如油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。无菌液体载体可用于非肠道给药的无菌液体形式的组合物中。

可利用为无菌溶液或混悬液的液体药用组合物进行如肌内、腹膜内或皮下注射。也可用无菌溶液进行静脉内给药。口服给药可用液体或固体组合物的形式。

本发明的化合物也可以以常用的栓剂形式直肠给药。对于鼻腔内或支气管内吸入或吹入给药，可将本发明化合物制成水或部分水溶液，然后以气雾剂的形式使用。也可将本发明化合物通过利用含有活性化合物和载体的透皮贴片透皮给药，该载体对活性化合物为惰性，对皮肤无毒，且可通过皮肤将药剂转运入血供全身吸收。该载体可采用各种形式如乳油和软膏剂、糊剂、凝胶剂及包藏装置。乳油和软膏剂可以是水包油或油包水类型的粘性液体或半固体乳剂。由分散在含有活性组分的石油或亲水性石油中的吸附粉末组成的糊剂也是适合的。可用各种包藏装置将活性组分释放至血流中，如覆有半透膜的含活性组分及载体或无载体储库，或含有活性组分的基质。其它包藏装置在文献中所熟知。另外，可将本发明化合物掺合到控释皮下植入物中而在一段时间内逐渐释放，避免频繁服药。也可将本发明的减肥化合物掺合到动物饲料中，作为一种口服的方式用于家畜。

治疗患有肥胖症和/或糖尿病和/或高血糖病的具体患者所用的剂量必须由主治医生主观决定。可变因素包括患者的机能障碍的严重性、身材、年龄、反应方式。治疗一般从小于该化合物最适剂量的小剂量开始。然后增加剂量直至达到最佳效果。口服、非肠道、鼻腔或支气管内给药的准确剂量将由主治医生根据对所治疗的个体的经验及标准医疗原则来决定。

药用组合物优选单位剂量形式，如片剂或胶囊。再这些形式中，组合物被再分为含有适量活性组分的单位剂量形式；该单位剂量形式可被包装成组合物，如包装的粉末、管制瓶、安瓿、预充满的注射器或含有液体的小药囊。单位剂量形式可以是，如胶囊或片剂本身，或是适当数量的任何这些组合物的包装形式。

Claims

1.具有下式的化合物及其药学上可接受的盐、其对映体或非对映体，或其药学上可接受的盐：

其中R¹和R⁶独立是氢、C₁-C₆烷基、三氟甲基、氰基、C₁-C₆烷氧基、或卤素；R²是氢或C₁-C₆三烷基甲硅烷基；R³是氢或C₁-C₆烷氧基羰基；或R²和R³相连形成噁唑烷酮环；R⁴和R⁵独立是氢或C₁-C₆烷基；R⁷和R⁸独立是OR⁹或NR¹⁰R¹¹；R⁹是氢、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂环烷基、C₁-C₁₂甲硅烷基烷基、苯基、萘基、苯基C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、-CHR¹²COOR¹³、-CHR¹²C(O)R¹³、-CHR¹²CONR¹⁰R¹¹、-CHR¹²OCOOR¹³或-CHR¹²OC(O)R¹³；R¹⁰和R¹¹独立是氢、C₁-C₁₂烷基、苯基、萘基、苯基-C₁-C₆烷基、呋喃基烷基或烷氧羰基烷基；R¹²和R¹³独立是氢、C₁-C₁₂烷基、苯基、萘基或苯基-C₁-C₆烷基。

2.根据权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其选自：6-{(2R)-2-[(5R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二甲酯；6-{2-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸3-甲酯；(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸；(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二异丙酯；(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸3-异丙酯；(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二丁酯；(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二-(2-乙氧基-乙基)酯；(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二乙酯；(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二环己基酯；(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二环戊基酯；(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二辛基酯；(2，3-顺)-6-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙氨基]-丙基}-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷-2，3-二甲酸二苄基酯。

3.治疗肥胖的哺乳动物的肥胖症的方法或治疗患有糖尿病或高血糖病的哺乳动物的糖尿病和/或高血糖病的方法，其包括给予该哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1或2的化合物。

4.增加供人们消费所饲养的家畜的瘦肉量的方法，其包括给予该可食用动物有效量的根据权利要求1或2的化合物。

5.药用组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的根据权利要求1或2的化合物。

6.根据权利要求1或2的化合物作为药物的用途。

7.根据权利要求1或2的化合物在制备用于治疗肥胖的哺乳动物的肥胖症或治疗患有糖尿病或高血糖病的哺乳动物的糖尿病和/或高血糖病的药物中的用途。

8.制备根据权利要求1或2的化合物的方法，其包括：a)使式1的邻苯二酚与式2的溴代琥珀酸酯反应

其中R¹⁴是C₁-C₁₂烷基，得到式II化合物其中R⁷和R⁸都是OR⁹，R⁹是C₁-C₁₂烷基；b)将式II化合物水解，其中R⁷和R⁸都是OR⁹而R⁹是C₁-C₁₂烷基，得到式II化合物，其中R⁷和R⁸都是OR⁹而R⁹是氢；c)使所述适当的二羧酸或其盐与式R⁹OH的醇反应，其中R⁹如同权利要求1中定义，得到式II化合物其中R⁷和R⁸都是OR⁹；d)将式II化合物水解，其中R⁷和R⁸都是OR⁹，得到区域异构体8a或8b其中之一或两者e)使式II化合物其中R⁷和R⁸都是OR⁹与式NR¹¹R¹²的胺反应，其中R¹¹和R¹²如同权利要求1中定义，得到式II化合物其中R⁷和R⁸都是NR¹⁰R¹¹；或g)使式10a或10b的酰卤

其中X是卤素，与式HNR¹⁰R¹¹的胺反应得到式II化合物，其中R⁷和R⁸之一是OR⁹，另一个是-NR¹⁰R¹¹。