CN107536817A - 一种盐酸达泊西汀药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸达泊西汀药物组合物，具体地为一种盐酸达泊西汀口腔崩解片及其制备方法，本发明药物包含盐酸达泊西汀主要成分和崩解剂、填充剂、矫味剂等辅助成分。盐酸达泊西汀口腔崩解片剂型的优点是在口腔内不需要水即能崩解或溶解，将片剂置于舌面，无需咀嚼，遇唾液即能崩解或溶解，然后借吞咽动力入胃的新型片剂具有服用方便、吸收快、生物利用度高的特点，能够提高患者用药的依从性。

Description

一种盐酸达泊西汀药物组合物

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种盐酸达泊西汀药物组合物，具体地为一种盐酸达泊西汀口腔崩解片及其制备方法， 本发明还涉及使用盐酸达泊西汀这种化合物的组合物治疗18至64岁男性早泄（PE）患者的应用。

背景技术

盐酸达泊西汀，由Eli Lilly制药公司原研，PPD GenuPro公司于1998年从EliLilly公司获得了盐酸达泊西汀的特许权，其后，在2001年又将其转让给了强生公司Janssen-Cilag公司，该药在欧洲7国于2008年12月进行的集中审批中获得认可，并首先获得了芬兰和瑞典的正式批准，用于治疗早泄，适用人群为18-64岁男性，商品名为PRILIGY。目前已在全球32个国家和地区上市。盐酸达泊西汀化学名：(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)--1-苯基丙-1-胺盐酸盐

盐酸达泊西汀适用于治疗符合下列所有条件：1.阴茎在插入阴道之前、过程当中或者插入后不久，以及未获性满足之前仅仅由于极小的性刺激即发生持续的或反复的射精；2.因早泄（PE）而导致的显著性个人苦恼或人际交往障碍；3.射精控制能力不佳。

盐酸达泊西汀治疗早泄的作用机制可能与其抑制神经元对5-羟色胺的再吸收，从而影响神经递质作用于细胞突触前后受体的电位差有关。人类的射精主要由交感神经系统介导。射精的反射通路来源于脊髓反射中心，该通路由脑干介导，而该反射中心初会受到许多脑核（内侧视前核和下脑室旁核）的影响。在大鼠中，达泊西汀通过作用于脊椎上水平抑制射精驱动反射，这其中外侧巨细胞旁核是一个必要的脑部结构。支配精囊、输精管、前列腺、尿道球部肌肉和膀胱颈的神经节后交感神经纤维可使上述器官协同收缩以实现射精。达泊西汀可以调节大鼠的这种射精反射，从而延长阴部运动神经元反射放电（PMRD）的潜伏期，并减少PMRD的持续时间。

盐酸达泊西汀的药代动力学 1.吸收口服后，达泊西汀被迅速吸收，大约在1-2小时后达到血浆浓度（Cmax）。生物利用度为42（范围为15-76）。空腹状态下单次口服30mg和60mg达泊西汀后，分别在1.01和1.27小时后达到血浆峰值浓度（分别为297ng/ml和498ng/ml）。摄入高脂饮食可以适度降低达泊西汀的Cmax并适度增加AUC，同时，还可以轻度延迟达泊西汀达到峰值浓度的时间；然而，摄入高脂饮食不会影响吸收的程度。这些变化均不具有临床意义。盐酸达泊西汀可与餐同服，也可以不用。2.分布在体外，99以上的达泊西汀可与人血清蛋白相结合。活性代谢产物去甲基达泊西汀的蛋白结合率为98.5。达泊西汀可分布，平均稳态分布容积为162L。人体经静脉注射给药后，所估计的达泊西汀的平均早、中、终末期半衰期分别为0.10、2.19和19.3小时。3.代谢体外研究表明，达泊西汀可被肝脏和肾脏中的多个酶系统清除，主要是细胞色素P4502D6、细胞色素P4503A4和含黄素单加氧酶1（FMO1）。在一项观察14C-达泊西汀代谢的临床研究中，达泊西汀经口服后被广泛代谢成多种代谢产物，其中主要通过下列生物转化途径：N端氧化，N端去甲基化，萘基羟基化，葡萄苷酸化和硫酸化。有证据表明在口服后吸收进入血液前存在首过代谢。完整的达泊西汀和达泊西汀-N-氧化物是血浆中主要的循环形式。其他代谢产物包括去甲基达泊西汀，它具有和达泊西汀相等的活力，双去甲基达泊西汀的活力大约为达泊西汀的50。考虑到活力和血浆非结合浓度，在体内只有去甲基达泊西汀可以增加达泊西汀的活性。4.排泄达泊西汀的代谢产物主要以轭合物形势由尿液清除。尿中未检测到原形活性物质。达泊西汀能够清除，证据就是给药后24小时血药浓度低。每日服用达泊西汀药物蓄积很小。口服给药的终末半衰期大约为19小时。去甲基达泊西汀的半衰期和达泊西汀相似。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸达泊西汀口腔崩解片及其制备方法。

本发明盐酸达泊西汀口腔崩解片由如下重量份的原辅料药制成：达泊西汀30、 乳糖20-70、甘露醇40-120、微晶纤维素30-70、 低取代羟丙纤维素 5-20、 糖精钠0.4-1.0、硬脂酸镁 1-4。

优选地，本发明药物是由如下重量份比例的原辅料药制成：所述盐酸达泊西汀口腔崩解片1000重量份: 盐酸达泊西汀（以达泊西汀计）30、乳糖30、 甘露醇78、 微晶纤维素45、 低取代羟丙纤维素10、 糖精钠0.5、 硬脂酸镁 2。

本发明的另外一个目的是提供该盐酸达泊西汀口腔崩解片的制备方法， 制备方法如：

1)按所述组分的重量份数称取超微粉化的盐酸达泊西汀、过100目筛的甘露醇、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、糖精钠，备用；配制50%的乙醇溶液备；

2)按比例称取盐酸达泊西汀、甘露醇、乳糖、糖精钠、1/2量的低取代羟丙纤维素、1/4量的微晶纤维素混合，得混合物料 ；

3）在步骤（2）所得混合物料中加入50%乙醇溶液，制成适宜软材，以20目筛制粒，湿粒于60±2°C干燥，以20目筛整粒 ；

4）将步骤（3）所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、 比例量的硬脂酸镁混合均匀；半成品化验，压片即得。

本发明所述盐酸达泊西汀药物组合物主要应用于男性早泄（PE）患者。

本发明所述的盐酸达泊西汀口腔崩解片的原辅料重量比例及制备方法是经过大量严格筛选试验，工艺验证，稳定性研究后得到的，经过筛选试验，工艺验证，稳定性研究证实本发明原辅料比例合理，制备工艺稳定，成品制剂稳定， 符合制剂学以及国家食品药品监督管理局对于口腔崩解片的制剂指导原则要求。

本发明盐酸达泊西汀口腔崩解片制剂完成以后，进行了质量研究，制订了各项指标的检验方法，并按照中国药典和新药研究的指导原则进行了各指标检测方法的方法学验证，所有方法均符合制剂分析要求，依照这些方法对研制的盐酸达泊西汀口腔崩解片进行了检测和研究。

具体实施方式

以下实施例只为进一步说明本发明，不以任何形式限制本发明范围。

实施例 1

原辅料重量份比例为：盐酸达泊西汀（以达泊西汀计）30、乳糖68、甘露醇40、微晶纤维素47、低取代羟丙纤维素8、糖精钠0.4、硬脂酸镁2。

制备方法 ：

1)按所述组分的重量份数称取超微粉化（600目）的盐酸达泊西汀、过100目筛的甘露醇、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、糖精钠，备用；配制50%的乙醇溶液备用；

2)按比例称取盐酸达泊西汀、甘露醇、乳糖、糖精钠、1/2量的低取代羟丙纤维素、1/4量的微晶纤维素混合，得混合物料 ；

3）在步骤（2） 所得混合物料中加入 50% 乙醇溶液， 制成适宜软材， 以 20目筛制粒，湿粒于60±2°C干燥，以 20目筛整粒 ；

4）将步骤（3）所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、 比例量的硬脂酸镁混合均匀；半成品化验，压片即得。

检验结果：外观：白色片；片重差异：符合规定；崩解时限和溶散力度：符合规定；溶出度：99.00%；有关物质：0.17% ；含量：99.63%。

实施例 2

原辅料重量份比例为：盐酸达泊西汀（以达泊西汀计）30、乳糖30、甘露醇85、微晶纤维素30、低取代羟丙纤维素8、糖精钠0.4、硬脂酸镁2。

制备方法 ：

1)按所述组分的重量份数称取超微粉化（600目）的盐酸达泊西汀、过100目筛的甘露醇、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、糖精钠，备用；配制50%的乙醇溶液备用；

2)按比例称取盐酸达泊西汀、甘露醇、乳糖、糖精钠、1/2量的低取代羟丙纤维素、1/4量的微晶纤维素混合，得混合物料 ；

3）在步骤 （2） 所得混合物料中加入 50% 乙醇溶液， 制成适宜软材， 以 20目筛制粒， 湿粒于60±2°C干燥，以 20目筛整粒 ；

4）将步骤（3）所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、 比例量的硬脂酸镁混合均匀；半成品化验，压片即得。

检验结果：外观：白色片；片重差异：符合规定；崩解时限和溶散力度：符合规定；溶出度：98.71%；有关物质：0.18% ；含量：99.41%。

实施例 3

原辅料重量份比例为：盐酸达泊西汀（以达泊西汀计）30、乳糖30、甘露醇78、微晶纤维素45、低取代羟丙纤维素10、糖精钠0.4、硬脂酸镁2。

制备方法 ：

1)按所述组分的重量份数称取超微粉化（600目）的盐酸达泊西汀、过100目筛的甘露醇、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、糖精钠，备用；配制50%的乙醇溶液备用；

2)按比例称取盐酸达泊西汀、甘露醇、乳糖、糖精钠、1/2量的低取代羟丙纤维素、1/4量的微晶纤维素混合，得混合物料 ；

3）在步骤 （2） 所得混合物料中加入 50% 乙醇溶液， 制成适宜软材， 以 20目筛制粒， 湿粒于60±2°C干燥，以 20目筛整粒 ；

4）将步骤（3）所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、 比例量的硬脂酸镁混合均匀；半成品化验，压片即得。

检验结果：外观：白色片；片重差异：符合规定；崩解时限和溶散力度：符合规定；溶出度：99.21%；有关物质：0.18%；含量：99.39%。

实施例 4

原辅料重量份比例为：盐酸达泊西汀（以达泊西汀计）30、乳糖30、甘露醇78、微晶纤维素45、低取代羟丙纤维素10、糖精钠0.5、硬脂酸镁2。

制备方法 ：

1)按所述组分的重量份数称取超微粉化（600目）的盐酸达泊西汀、过100目筛的甘露醇、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、糖精钠，备用；配制50%的乙醇溶液备用；

2)按比例称取盐酸达泊西汀、甘露醇、乳糖、糖精钠、1/2量的低取代羟丙纤维素、1/4量的微晶纤维素混合，得混合物料 ；

3）在步骤（2）所得混合物料中加入 50% 乙醇溶液，制成适宜软材，以 20目筛制粒，湿粒于60±2°C干燥，以20目筛整粒 ；

4）将步骤（3）所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、 比例量的硬脂酸镁混合均匀；半成品化验，压片即得。

检验结果：外观：白色片；片重差异：符合规定；崩解时限和溶散力度：符合规定；溶出度：99.03%；有关物质：0.18%；含量：99.68%。

重复小样检验结果：按照实施例4 的原辅料配方及制备方法，小量重复制备三批样品，对其质量指标进行检验，结果均符合规定， 检验详细结果见表 1。

表1重复小样检验结果

说明：表1重复小样检验结果证实，该处方合理，工艺较稳定，可以制备出符合质量要求的口腔崩解片，可以对该工艺进行放大，进一步考察稳定性和处方。

影响因素试验：以140101批为供试品进行影响因素试验，试验条件为60℃高温，高湿75%±5％、光照4500lx±500lx，分别于0天、5天、10天去测定，试验结果见表2。

表2影响因素试验结果

结论：影响因素试验结果表明，该样品对高温、高湿较稳定，对光不稳定，操作时注意避光。本品符合口腔崩解片标准。

取三批样品进行加速试验6个月，试验条件为40℃±2℃温度和相对湿度75%±5%条件下放置6个月，检验结果见表 3。

表3 三批样品加速试验6个月检验结果

批 号	外 观	含量(%)	崩解时限（s）	溶出度（%）	有关物质（%）
						140101	无变化	99.13	27	98.72	0.39
140102	无变化	99.45	27	99.45	0.37
						140103	无变化	98.97	25	98.76	0.33
参比制剂	无变化	98.21	268	95.51	0.41

三批样品进行长期留样24个月的检验结果，在市售品包装在25℃±2℃、RH60％±10％条件下放置24个月后的检验结果，见表 4

表4长期留样24个月检验结果

批 号	外 观	含 量(%)	崩解时限（s）	溶出度（%）	有关物质（%）
						140101	无变化	99.11	28	98.82	0.40
140102	无变化	99.10	25	99.05	0.36
						140103	无变化	98.87	27	98.56	0.37
参比制剂	无变化	98.03	271	96.78	0.41

由表3和表4结果可看出，本发明盐酸达泊西汀口腔崩解片在加速和长期试验下各项指标仍符合规定。以此证明盐酸达泊西汀口腔崩解片制剂处方合理， 工艺稳定，适于生产。

Claims (5)

1.一种盐酸达泊西汀药物组合物，其特征在于该药物原辅料重量份比例为 ： 盐酸达泊西汀（以达泊西汀计）30、 乳糖20-70、 甘露醇40-100、 微晶纤维素30-70、 低取代羟丙纤维素 5-20、糖精钠0.4-1.0、硬脂酸镁 1-4。

2. 根据权利要求1 所述的一种盐酸达泊西汀药物组合物，其特征在于，所述盐酸达泊西汀药物组合物重量份比例为: 盐酸达泊西汀（以达泊西汀计）30、乳糖48、甘露醇60、微晶纤维素50、低取代羟丙纤维素10、糖精钠0.6、硬脂酸镁 2。

3.根据权利要求1 所述的一种盐酸达泊西汀药物组合物为口服制剂。

4. 根据权利要求1 所述的一种盐酸达泊西汀药物组合物，其特征在于该药物组合物制备步骤为：

1)按所述组分的重量份数称取超微粉化的盐酸达泊西汀、过100目筛的甘露醇、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、糖精钠，备用；配制50%的乙醇溶液备用；

2)按比例称取盐酸达泊西汀、甘露醇、乳糖、糖精钠、1/2量的低取代羟丙纤维素、1/4量的微晶纤维素混合，得混合物料 ；

3）在步骤 （2） 所得混合物料中加入 50% 乙醇溶液， 制成适宜软材， 以 20目筛制粒， 湿粒于60±2°C干燥，以 20目筛整粒 ；

4）将步骤（3）所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、 比例量的硬脂酸镁混合均匀；半成品化验，压片即得。

5.根据权利要求1-4任一项所述盐酸达泊西汀药物组合物主要应用于男性早泄（PE）患者。