CN104803944A - 一种含环戊二烯和苯胺结构的化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及与2型糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及一种含环戊二烯和苯胺结构的PTP1B抑制剂、其制备方法，以及在制备2型糖尿病药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及2型糖尿病治疗的药物领域。更具体地讲，本发明涉及对2型糖尿病具有治疗作用的一种含环戊二烯和腈基苯胺结构的PTP1B抑制剂、其制备方法，以及在制药上的用途。
背景技术
2型糖尿病是一种常见的代谢紊乱疾病，其特征是外周对膜岛素产生抵抗作用，在分子水平表现为胰岛素与胰岛素受体结合后信号转导缺失。蛋白酶氨酸的磷酸化水平是细胞内信号转导的重要调节因素，它由蛋白酶氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)和蛋白酶氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,PTP)共同调控。近年研究发现，蛋白酶氨酸磷酸酶1B可以去磷酸化蛋白酶氨酸，在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。敲除PTPIB基因，或运用反义核昔酸(ASO)抑制体内PTP1B蛋白及mRNA的表达，不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性，而且能明显降低肥胖症的患病几率。这些研究表明，PTP1B有可能成为治疗II型糖尿病的新靶点。
本发明公开了一种结构新颖的含环戊二烯和腈基苯胺结构的PTP1B抑制剂，这些化合物可用于制备治疗2型糖尿病的药物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种具有式I的良好活性的PTP1B抑制剂。
本发明的另一个目的是提供制备具有式I的化合物的方法。
本发明的再一个目的是提供含有式I的化合物作为有效成分在治疗2型糖尿病方面的应用。现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明具有式(I)的化合物具有下述结构式：
本发明所述式(I)化合物通过以下路线合成：
化合物V可按照文献方法制备(战付旭，等，含噻唑环的二肽基肽酶IV抑制剂的设计、合成和降血糖活性研究，有机化学，2009,29(8),1236-1242)。
化合物II先与KOH反应得到其对应的钾盐，后者再与化合物III反应，得到化合物IV；化合物IV先与KOH反应得到其对应的钾盐，后者再与V反应，得到化合物I。
本发明所述式I化合物具有PTP1B的抑制作用，可作为有效成分用于制备2型糖尿病治疗药物。本发明所述式I化合物的活性是通过受体结合试验来验证的。
本发明的式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例 1 化合物 I-1 的合成
A.化合物IV的合成
化合物II(1.32g,20mmol)溶于10mL DMSO中，搅拌，加入固体KOH(2.81g,50mmol)，室温下继续搅拌1小时，而后加入化合物III(6.17g,24mmol)，所得混合物在室温下搅拌过夜，TLC检查发现反应完成。反应混合物倾倒入150mL冰水中，搅拌，使用CH2Cl2(60mL×3)萃取，合并萃取相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物使用柱层析纯化，得到化合物IV，白色固体。ESI-MS,m/z＝243([M+H]+)。
B.化合物I的合成
化合物IV(2.42g,10mmol)溶于溶于20mL DMSO中，搅拌，加入固体KOH(2.81g,50mmol)，室温下继续搅拌1小时，而后加入化合物V(2.29g,12mmol)，所得混合物在室温下搅拌过夜，TLC检查发现反应完成。反应混合物倾倒入150mL冰水中，搅拌，使用CH2Cl2(60mL×3)萃取，合并萃取相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物使用柱层析纯化，得到化合物I，白色固体。ESI-MS,m/z＝397([M+H]+)。
实施例 2 化合物 D-1 的合成
化合物D-1同为本发明人在研究过程中设计的化合物(截至申请日尚未公开)。
A.化合物IV-2的合成
化合物II(1.32g,20mmol)溶于10mL DMSO中，搅拌，加入固体KOH (2.81g,50mmol)，室温下继续搅拌1小时，而后加入化合物III-2(5.14g,24mmol)，所得混合物在室温下搅拌过夜，TLC检查发现反应完成。反应混合物倾倒入150mL冰水中，搅拌，使用CH2Cl2(60mL×3)萃取，合并萃取相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物使用柱层析纯化，得到化合物IV-2，白色固体。ESI-MS,m/z＝200([M+H]+)。
B.化合物D-1的合成
化合物IV-2(1.99g,10mmol)溶于溶于20mL DMSO中，搅拌，加入固体KOH(2.81g,50mmol)，室温下继续搅拌1小时，而后加入化合物V(2.29g,12mmol)，所得混合物在室温下搅拌过夜，TLC检查发现反应完成。反应混合物倾倒入150mL冰水中，搅拌，使用CH2Cl2(60mL×3)萃取，合并萃取相，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物使用柱层析纯化，得到化合物D-1，白色固体。ESI-MS,m/z＝354([M+H]+)。
实施例 3 化合物体外对 PTP1B 的抑制试验
将原始浓度为50mM的化合物溶液用95％DMSO进行1/2梯度稀释，共稀释11个浓度梯度。酶活反应体系共计102μL，其中化合物加入体积为2μL。首先，在96孔板中依次加入50μL PTP1B蛋白，2μL不同浓度的待测化合物，震荡1min，30℃孵育30min，然后加入50μL pNPP(对硝基苯磷酸盐)，震荡10s。测定405nm波长下吸光度随反应时间的变化，6秒测一次，测60个点，平行测定三次，并绘制出反应过程曲线，从而计算不同浓度下各个化合物对酶的抑制活性，利用软件GraphPad Prism 5软件进行非线性拟合分析，以剩余活性值为纵坐标，化合物浓度对数值为横坐标绘制曲线，计算该化合物的IC50值。测试结果见下表。
| 化合物 | IC50(nM) |
| 参比化合物D-1(实施例5) | 18.4 |
| 本发明化合物I | 7.9 |
从上表结果可以看出，本发明的化合物对PTP1B具有很强的抑制作用，可以作为制备治疗2型糖尿病的药物。
Claims (3)
1.具有式I结构的化合物，
2.合成权利要求1所述式I的化合物的方法：
化合物II先与KOH反应得到其对应的钾盐，后者再与化合物III反应，得到化合物IV；化合物IV先与KOH反应得到其对应的钾盐，后者再与V反应，得到化合物I。
3.权利要求1所述式I化合物在制备治疗2型糖尿病药物方面的应用。
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