CH536272A

CH536272A - Verfahren zur Herstellung neuer Amine

Info

Publication number: CH536272A
Application number: CH213770A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1970-02-13
Filing date: 1970-02-13
Publication date: 1973-04-30
Also published as: ZA71750B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 10-Aminoalkyl-10, 11-dihydro-5, 10-methano-5H dibenzo[a,d]cycloheptene der Formel I R1-alk-A (1), worin R1 einen gegebenenfalls substituierten 10,1 1-Dihydro- 5,10-methano-SH-dibenzo[a,d]cycloheptenyl-(10)-rest, alk einen niederen Alkylen- oder Alkylidenrest und A eine substituierte Aminogruppe darstellt, und ihrer Salze.

Der 10,1 1-Dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclo- heptenyl-(10)-rest kann unsubstituiert oder ein-, zwei- oder auch mehrfach substituiert sein. Substituenten können sowohl an den aromatischen Ringen (in den Stellungen 1-4 und 6-9), an dem Brückenkopf (in Stellung 5), in Stellung 11 oder in Stellung 12 gebunden sein.

Geeignete in den Stellungen 14 und 6-9 gebundene Substituenten sind beispielsweise niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen, niedere Alkylmercaptoreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, niedere Alkylsulfonylreste, niedere Alkanoylreste und Cyanogruppen.

Geeignete in 5-Stellung gebundene Substituenten sind beispielsweise niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste und Halogenatome.

Geeignete in 11-Stellung gebundene Substituenten sind beispielsweise Hydroxylgruppen, niedere Alkoxyreste, niedere Acyloxyreste sowie Oxogruppen.

Geeignete in 12-Stellung gebundene Substituenten sind beispielsweise niedere gesättigte Kohlenwasserstoffreste.

Niedere Reste der vorstehend und nachfolgend genannten Art sind insbesondere solche Reste, die bis zu 7 Kohlenstoffatome, im Falle von cyclischen oder cyclisch substituierten Resten bis zu 12 Kohlenstoffatome, aufweisen.

Niedere Alkylreste sind insbesondere Methyl-, Äthyl-, iso- oder n-Propylreste und gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- und Hexylreste.

Niedere Alkoxyreste sind insbesondere solche Reste, die die oben genannten niederen Alkylreste enthalten, vor allem Methoxy- und Äthoxyreste.

Niedere Alkylmercaptoreste sind insbesondere solche Reste die die oben genannten niederen Alkylreste enthalten, vor allem Methylmercapto- und Äthylmercaptoreste.

Halogenatome sind insbesondere Fluor-, Brom- und vor allem Chloratome.

Niedere Alkylsulfonylreste sind insbesondere solche Reste die die oben genannten niederen Alkylreste enthalten, vor allem Methylsulfonyl- und Äthylsulfonylreste.

Niedere Alkanoylreste sind insbesondere solche Reste die die oben genannten niederen Alkylreste enthalten, vor allem Acetyl- und Propionylreste.

Niedere Acyloxyreste sind insbesondere cycloaliphatische, aromatische, araliphatische, heterocyclische und vor allem aliphatische niedere Acyloxyreste.

Cycloaliphatische niedere Acyloxyreste sind insbesondere gesättigte und ungesättigte cycloaliphatische niedere Acyloxyreste der Formel R'-COO-, worin R' einen niederen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest bedeutet, wie z. B. den Cyclopropylrest und vor allem den Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylrest und den Cyclopentenyl- und Cyclohexenylrest.

Aromatische bzw. araliphatische niedere Acyloxyreste sind beispielsweise Benzoyloxy- und Naphthoyloxyreste bzw.

Phenylniederalkanoyloxy- und Phenylniederalkenoyloxyreste, wie Phenylacetyloxy-, a- und ss- Phenylpropionyloxyund Cinnamoyloxyreste.

Heterocyclische niedere Acyloxyreste sind beispielsweise 2-, 3- und 4-Pyridoyloxyreste.

Aliphatische niedere Acyloxyreste sind insbesondere solche der Formel R"-COO-, worin R" ein niederer Alkenyl-, Alkinyl- oder besonders Alkylreste ist. Niedere Alkylreste sind vor allem die oben genannten. Niedere Alkenylreste sind beispielsweise der Vinyl-, Allyl- und Propenylrest und ein Butenylrest, wie der Methallyl-, 3-Butenylund Crotylrest. Als Alkinylreste sind vor allem Äthinyl- Propargyl-, 1-Propinyl- und 2- und 3-Butinylreste zu nennen.

Die genannten Acyloxyreste können noch weiter substituiert sein.

Als Substituenten für die heterocyclischen und aromatischen Teile von Acyloxyresten seien beispielsweise genannt: niedere Alkylreste, wie die oben genannten, Halogenatome, wie die oben genannten, Trifluormethylgruppen, niedere Alkoxyreste, wie die oben genannten und auch Methylendioxyreste, niedere Alkenyloxyreste, wie z. B. Allyloxyreste.

Die Substitution kann ein-, zwei- oder auch mehrfach sein.

Cycloaliphatische Reste R' können insbesondere durch niedere Alkylreste, vor allem die oben genannten, substituiert sein.

Niedere gesättigte Kohlenwasserstoffreste sind insbe sondere niedere Cycloalkylreste und vor allem niedere Alkylreste, wie die oben genannten.

Niedere Alkylen- und Alkylidenreste alk sind insbeson dere verzweigte und vor allem geradkettige niedere Alkylenoder Alkylidenreste, vorzugsweise mit bis zu 4 C-Atomen, wie ein Äthylen-, 1,4-Butylen- und Äthylidenrest, und vor allem ein 1,3-Propylen- und Methylenrest.

Die substituierte Aminogruppe A ist eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe.

Als Substituenten der Aminogruppe A kommen vor allem niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters in Frage, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen und gegebenenfalls mit dem niederen Alkylen- oder Alkylidenrest alk verbunden sein und/oder durch freie Hydroxylgruppe substituiert sein können. Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind dabei solche, deren erstes C-Atom nicht Glied eines aromatischen Systems ist.

Als niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind vor allem zu nennen: niedere Alkylreste, wie die oben genannten, Cycloalkylreste, wie die oben genannten, Arylniederalkylreste, wie Phenylniederalkylreste, z. B. Benzyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylreste, sowie Phenylniederalkylreste, die in a-Stellung Niederalkyl tragen, wobei die Phenylkerne wie für die Phenylniederalkanoyloxyreste angegeben substituiert sein können, niedere Alkylenreste, wie z. B. Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), 1,5-Dimethylpentylen (1,5), Hexylen-(1,6), Hexylen-(1,5). Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind z. B. Oxa-, Aza- und Thiaalkylenreste, wie 3-Aza-, 3-Oxa- und 3-Thiapentylen (1,5), 3-Azahexylen-(1,6), 1,5-Dimethyl-3-azapentylen (1,5), 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5) und 3-Hydroxyäthyl3-aza-pentylen-(1,5).

Weitere niedere Alkylenreste sind z. B. 2,5-Dioxo-pyrrolidin-3-spiro-3-pentylen-(1,5)-reste, die am Stickstoffatom durch niedere Alkyl- oder Aralkylreste, wie die genannten, und in 4-Stellung des Pyrrolidinringes gegebenenfalls durch Alkylreste, wie die genannten, substituiert sind, z. B. der 2,5-Dioxo-4-methyl-pyrrolidin 3-spiro-3-pentylen-(1 ,5)-rest.

Reste der Formel -alk-A, worin die Aminogruppe A substituiert ist und der Substituent mit dem niederen Alkylenoder Alkylidenrest alk verbunden ist, sind beispielsweise N Alkyl-pyrrolidinyl-2- und -3-alkylreste und N-Alkylpiperidyl-2-, -3- und -4-alkylreste.

Die Aminogruppe ist in erster Linie eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, z. B. eine Methylamino-, Äthylaminound Propylaminogrllppe oder eine Diniederalkylaminogruppe, wie eine Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylaminound N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine N-Niederalkyl-N cycloalkylaminogruppe, wie eine N-Methyl-N-cyclopentylund -cyclohexylaminogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Tniomorpholi -.o- und Piperazinogruppe, wie die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-,N'- Methyl-piperazino- und N' -q3-Hydroxyäthyl)-piperazino gruppe.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine meskalinantagonistische Wirkung, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe in Dosen von 1-30 mg/kg an der Maus zeigen lässt, eine cocainantagonistische Wirkung, wie sich im Tierversuch, z. B.

bei oraler Gabe in Dosen. von 3-50 mg/kg an der Maus zeigen lässt, eine zentralhemmende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe in Dosen von 3-50 mg/kg an der Maus bei der Bestimmung der Haltereflex-Hemmung zeigen lässt, eine antiaggressive Wirkung, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe in Dosen von 0,3-10 mg/kg im Fighting-mice-Test nach Valzelli zeigen lässt, sowie eine histaminolytische Wirkung, wie sich z. B. in Konzentrationen von 0,001-0,01 y/ml in vitro zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher insbesondere als psychotrope und sedative Mittel verwendet werden. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden, da sie eine bessere Nahrungsverwertung und Gewichtszunahme der Tiere bewirken.

Ferner können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Verbindungen mit N-(a-alkyl-aralkyl) -substituierter Aminoalkylgruppe in 10-Stellung zeigen zudem eine coronardilatierende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z. B. in Konzentrationen von 0,1-30 y/ml in vitro am isolierten Meerschweinchenherz nach der Methode von Langendorff zeigen lässt, bewirken eine Zunahme der Sauerstoffsättigung im Coronarvenenblut, wie sich im Tierversuch, z. B. in Dosen von 0,3-30 mg/kg i. v. am narkotisierten Hund zeigen lässt, bewirken eine Hemmung der Metaraminol-Aufnahme, wie sich im Tierversuch, z. B. in Dosen von 100 mg/kg und mehr bei peroraler Gabe in vivo am Rattenherz zeigen lässt, und bewirken ferner einen Eingriff in den Catecholaminmetabolismus und die Noradrenalinspreicher. Diese neuen Verbindungen können daher ferner als Mittel zur Behandlung der Angina pectoris verwendet-werden.

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel II R',-(CH,),-A' (ru), worin R', für einen 10,11-Dihydro-5,10-methano-SH-di- benzo[a,d]cycloheptenyl-(10)-rest steht, der gegebenenfalls wie oben angegeben ein- oder zweifach substituiert ist, n für 2 oder 4 oder insbesondere für 1 oder 3 steht, und A' für eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Monooder Di-(phenylniederalkyl)-aminogruppe, eine N-Nieder alkyl-N-phenylm.ederalkylaminogruppe, oder eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder Piperazinogruppe steht.

Besonders hervorzuheben wegen ihrer coronardilatierenden Wirkung sind Verbindungen der Formel III R',(CH,),-NH-R, (III), worin R', und n obige Bedeutungen haben und R2 für einen in a-Stellung ein Niederalkyl mit 14 C-Atomen tragenden Phenäthyfrest steht, der in seinem Phenylteil gegebenenfalls einen, zwei oder drei Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Trifluormethylreste und/oder insbesondere Halogenatom aufweist, wie z. B. ein a-alkylierter Trimethoxyphenyl äthylrest, und der gegebenenfalls in Stellung ein Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen trägt.

Von den Verbindungen der Formel III sind insbesondere Verbindungen der Formel IV
EMI2.1
hervorzuheben, worin n obige Bedeutung hat, - R1 für Wasserstoff, Oxo, Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy steht, R4 für Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, vor allem Methyl steht, R5 für Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils 1-3 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl oder insbesondere Halogen, vor allem Chlor, oder Wasserstoff steht und R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, für Methyl, Methoxy, Hydroxy oder insbesondere für Chlor oder Wasserstoff stehen, wobei R6 bevorzugt für Wasserstoff steht und R7 in 2- oder 3-Stellung gebunden ist, und von diesen insbesondere Verbindungen der Formel V
EMI2.2
worin R3.

und R5 obige Bedeutungen haben und n' für 1 oder 3 steht, und vor allem das 10-[(a-Methyl-phenäthyl amino)-methyl]-10, 1 1-dihydro-5, 10-methano-SH-dibenzo [a,d]cydofiepten, das am isolierten Meerschweinchenherz nach Langendorff Coronardilatation bewirkt, am narkotisierten Hund eine Zunahme der Sauerstoffsättigung im Cro- narvenenblut bewirkt und am Rattenherz in vivo die Metaraminol-Aufnahme hemmt.

Besonders hervorzuheben wegen ihrer zentralhemmenden Wirkung sind Verbindungen der Formel
EMI3.1
worin R' und n obige Bedeutungen haben, T8 für Wasserstoff oder Niederalkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl steht, und R9 für Niederalkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl steht, oder R8 und R9 zusammen mit dem sie bindenden Stickstoffatom für eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino oder Piperazinogruppe stehen.

Von Verbindungen der Formel VI sind insbesondere Verbindungen der Formel VII
EMI3.2
hervorzuheben, worin R3, R6, R7 und n obige Bedeutungen haben, R'8 für Wasserstoff oder Niederalkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl, steht, R'g für Niederalkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl, steht, oder R'8 und R'g zusammen mit dem R'8 und R'g bindenden N-Atom für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, N'-Methylpiperazino oder N'-6B-Hydroxyäthyl)-piperazino stehen, und von diesen insbesondere Verbindungen der Formel VIII
EMI3.3
worin Rs, R'8 und R'g obige Bedeutungen haben und n' für 1 oder 3 steht, und vor allem das 10-(Dimethylamino methyl)-1 0,1 11-dihydro-5,

10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, das 10-[N-iB-Hydroxyäthyl)-piperazino- methyl]-10, 1 1-dihydro-5, 10-methano-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten, das l0-(y-Dimethylamino-propyl) -10,11- dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und insbesondere das 1 0-(Methylamino-methyl)- 10,11 -dihydro- 5,10-methano-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten, das bei oraler Gabe in Dosen von 1-10 mg/kg an der Maus eine Antimeskalin-Wirkung zeigt, bei oraler Gabe in Dosen von 3 bis 30 mg/kg an der Maus eine Anticocain-Wirkung zeigt, bei oraler Gabe von 3-30 mg/kg an der Maus bei der Bestimmung der Haltereflex-Hemmung eine zentralhemmende Wirkung zeigt,

bei oraler Gabe in Dosen von 0,3-3 mg/kg im Fighting-mice-Test nach Valzelli eine antiaggressive Wirkung zeigt, sowie in Konzentrationen von 0,002 y/ml in vitro histaminolytisch wirkt.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.

So kann man eine Verbindung der Formel X oder Xa R1alka = A1 (X) oder R-alk-A2 (Xa), worin Rj und alk obige Bedeutungen haben, alkaH gleich alk ist, -A,H gleich A ist und A2 eine, einer substituierten Aminogruppe A entsprechende Mono- oder disubstituierte Aminogruppe A darstellt, die mit einem ihrer Substituenten doppelt gebunden ist und gegebenenfalls eine positive Ladung trägt, oder ein Salz davon, reduziert.

Die Reduktion kann in üblicher Weise, insbesondere durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. Nickel, Platin oder Palladium, wie Raney-Nikkel, Platinschwarz oder Palladium auf Aktivkohle, durchgeführt werden. Gegebenenfalls wird die Wasserstoffaufnahme volumerisch verfolgt und die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abgebrochen. Ferner kann die Reduktion auch mittels eines komplexen Metallhydrids, wie eines Dileichtmetallhydrids, wie z. B. eines Alkalimetall Erdmetallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid erfolgen.

Verbindungen, die in dem Rest X eine C-N-Doppelbindung aufweisen und beispielsweise die Formel X Rl-alka = A1 (X)) haben, worin R1 obige Bedeutung hat, -alkaH- gleich -alkist und -A1H gleich -A ist, können auch als entsprechende quaternäre Immoniumverbindungen oder in hydratisierter Form der Formel Rralka(OH)-A1H vorliegen.

Verbindungen, die in dem Rest X eine C-N-Doppelbindung aufweisen, sind, wie oben beschrieben, auch Azomethinverbindungen der Formel Xa R1-alk-A2 (Xa), worin R1 und alk obige Bedeutungen haben und A2 eine einer substituierten Aminogruppe A entsprechende monooder disubstituierte Aminogruppe darstellt, die mit einem ihrer Substituenten doppelt gebunden ist und gegebenenfalls eine positive Ladung trägt, wie z. B. eine Gruppe der Formel -N = R'2, worin -R'2H gleich -R2 ist und R2 obige Bedeutung hat, oder deren hydratisierte Form.

Verbindungen, die in dem Rest X eine C-N-Doppelbin dung aufweisen, haben ferner beispielsweise die Formel R1-alka = NOH, worin R1 und alka obigeBedeutungenhaben und die Hydroxyiminogruppe wie oben angegeben zur unsub stituierten Aminogruppe reduziert werden kann. Die Reduk tion der Hydroxyiminogruppe kann ferner vorteilhaft mit
Natrium in Alkohol, mit Natrinmamalgam oder mit Zinn chlorür und Salzsäure reduziert werden,
Handelt es sich bei der zu reduzierenden Dreifachbindung in dem Rest X um eine C-N-Dreifachbindung, also um eine Nitrilogruppe, so kann diese wie oben angegeben durch Was serstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators oder durch komplexe Metallhydride zur unsubstituierten Amino gruppe reduziert werden.

Bei den vorstehenden Reduktionen ist darauf zu achten, dass gegebenenfalls vorhandene weitere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden. So ist insbesondere bei der
Reduktion mit Raney-Nickel und Wasserstoff, darauf zu achten, dass gegebenenfalls vorhandene, an aromatische
Ringe gebundene Halogenatome nicht durch Wasserstoff ersetzt werden.

Geht man bei dem obigen Verfahren von einer 10,11 Dihydro-5 10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-Ver- bindung aus, welche in 11-Stellung eine Oxogruppe auf -weist, so kann man unter den reduktiven Bedingungen je nach Art des Reduktionsmittels die Oxogruppe gleichzeitig zur Hydroxylgruppe oder zu zwei Wasserstoffatomen redu zieren.

Geht man von entsprechenden Verbindungen aus, die in
11-Stellung einen Acyloxyrest tragen, so kann bei Verwen dung von Lithiumaluminiumhydrid oder ähnlichen Reduk tionsmitteln der 11-Acyloxyrest gleichzeitig zur Hydroxylgruppe reduziert werden. Wünscht man in diesen Fällen 11 Niederacyloxy-Verbindungen zu erhalten, so kann man in den so erhaltenen Verbindungen die Hydroxylgruppe acylieren, insbesondere wie unten beschrieben.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwan dem oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen, die in 11-Stellung eine Hydroxylgruppe, einen niederen
Alkoxyrest oder einen niederen Acyloxyrest enthalten, diese
Reste in 11-Stellung durch Wasserstoff ersetzen. Dies ge schieht vorzugsweise durch Hydrierung, insbesondere durch katalytisch erregten Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegen wart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Edelmetall katalysators, beispielsweise Platin, Palladium oder Raney
Nickel, oder auch durch Raney-Nickel ohne Wasserstoffgas.

Die Hydrierung mit Platin oder Palladium und Wasserstoff wird in geeigneter Weise bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur ausgeführt, während für die Hydrierung mit Raney-Nickel und Wasserstoff vorzugsweise Tempera turen von 100-150 C angewendet werden. Bei Anwendung eines Lösungsmittels wird vorzugsweise ein sauerstoffhal tiges Lösungsmittel verwendet, wie ein Alkanol, z. B. Ätha nol, oder eine Alkancarbonsäure, wie Essigsäure. Wird
Raney-Nickel ohne Wasserstoffgas verwendet, so reduziert man vorzugsweise mit einem grösseren Überschuss an Raney
Nickel und bei erhöhter Temperatur, vorteilhaft in einem
Lösungsmittel, wie einem Alkanol, gegebenenfalls zusam men mit Wasser, z. B. Äthanol/Wasser.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, die Hy droxylgruppen enthalten, diese veräthern oder acylieren. Die
Acylierung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit Carbonsäuren, vorteilhaft in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate, wie Säurehalogenide, z. B. Chloride, Ester, insbesondere Ester mit niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder Cyanmethylester, reine oder gemischte Anhydride, z. B. gemischte Anhydride mit Kohlensäure-monoalkylestern, wie Kohlensäure-monoäthyl- oder -isobutylester. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, oder mit einem Diazoalkan, wie mit Diazomethan.

In erhaltenen Verbindungen, die eine Niederacyloxygruppe in 11-Stellung enthalten, kann man diese in üblicher Weise zur freien Hydroxylgruppe spalten, insbesondere hydrolytisch, je nach Zweckmässigkeit sauer oder basisch katalysiert, z. B. mit Natronlauge, oder auch reduktiv, beispielsweise durch Reduktion mit einem koplexen Metallhydrid, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, wie oben beschrieben.

In erhaltenen Verbindungen, die zwei Wasserstoffatome in Stellung enthalten, kann man diese in üblicher Weise zu emer Oxogruppe oxydieren. Beispielsweise oxydiert man eine derartige Verbindung mit Bleitetraacetat, verseift die erhaltene 11-Acetoxyverbindung und oxydiert z. B. mit tert. Butylhypochlorit, Kupfer-II-salzen oder nach Oppenauer, entsprechend obiger Meerwein-Pondorf-Verley-Methode zu der 11-Oxo-Verbindung. Man kann aber auch derartige erhaltene Verbindungen in 11-Stellung halogenieren, beispielsweise mit N-Bromsuccinimid, und das Halogenid zu der 11-Oxoverbindung oxydieren, z. B. mit Chromsäure oder unter vorhergehender oder gleichzeitiger Hydrolyse wie für die Oxydation von 11-Hydroxyverbindungen angegeben.

In erhaltenen Verbindungen, die in mindestens einer der Stellungen 14 und 6-9 einen Alkoxyrest aufweisen, kann man diesen in üblicher Weise in eine freie Hydroxylgruppe umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt z. B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starken Säuren, wie z. B. Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und gegebenenfalls in Gegenwart von Leichtmetallhalogeniden, wie Aluminiumbromid oder Borbromid, oder auch mit Pyridinhydrochlorid oder Aluminiumchlorid in Pyridin.

In erhaltenen Verbindungen, die an der Aminogruppe A mindestens ein Wasserstoffatom aufweisen, kann man diese substituieren.

Die Substitution erfolgt z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder mittels eines Epoxyds. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere die oben genannten. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels.

Die Substitution der oben genannten Aminogruppen kann aber auch reduktiv erfolgen, z. B. durch Umsetzen mit einer entsprechenden Oxo-verbindung, wie einem entsprechenden Aldehyd oder Keton, und anschliessender oder gleichzeitiger Reduktion des so erhaltenen Kondensationsproduktes. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators oder auch mit Ameisensäure. Eine als Kondensationsprodukt erhaltene Schiff'sche Base kann aber auch mittels eines komplexen Metallhydrids wie oben beschrieben erfolgen. Eine dabei intermediär gebildete Azomethinverbindung hat dabei beispielsweise die obige Formel R-alk-A2 und wird dann erfindungsgemäss reduziert.

Eine andere Möglichkeit zur Substitution von sekundären Aminogruppen besteht z. B. darin, dass man mit einem Acylierungsmittel umsetzt und in der erhaltenen Acylaminoverbindung, z. B. mittels eines Amidreduktionsmittels, z. B.

einem der oben genannten, die Carbonylgruppe in üblicher Weise zur Methylengruppe reduziert. Als Acylierungsmittel kommen Carbonsäure, beispielsweise aliphatische, arali phatische oder cycloaliphatische Carbonsäuren, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Derivate, wie Halogenide, insbesondere Chloride, oder Anhydride, z. B. reine oder gemischte Anhydride, oder innere Anhydride, wie Ketene, in Betracht.

In erhaltenen Verbindungen, die insbesondere in mindestens einer der Stellungen 14 und 6-9 ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom, enthalten, kann man dieses durch Wasserstoff ersetzen. Dies geschieht auf übliche Weise, z. B.

durch enthalogenierende Hydrierung, wie Hydrierung in Gegenwart von Nickel- oder Palladium-Katalysatoren.

In erhaltenen Verbindungen, die eine Niederalkylsulfonylgruppe enthalten, kann man diese durch katalytisch erregten Wasserstoff, insbesondere mit Wasserstoff und Raney-Nickel in Alkali, gegen Wasserstoff austauschen.

In erhaltenen Verbindungen, die einen Niederacyloxyrest oder einen Niederalkanoylrest aufweisen, kann man die Oxogruppe in dem Niederacyloxyrest bzw. Niederalkanoylrest in üblicher Weise, insbesondere'wie oben beschrieben, reduzieren.

Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. Bei den einzelnen Operationen, insbesondere bei Reduktionen, ist darauf zu achten, dass andere funktionelle Gruppen nicht angegriffen werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen, rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/ oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

So kann man z. B. eine Verbindung der Formel R-alka=O, worin R1 und alk0 obige Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel A1H2, worin Au obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie einem der oben genannten, umsetzen. Dabei wird als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel Rl-alka = A1 erhalten, welche dann erfindungsgemäss reduziert wird.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureaddi tionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesquioder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Je nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racematgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.

Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z. B.

durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Reine Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Form von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte der Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man ein oder mehrere asymmetrische C Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die neuen, pharmakologisch wirksamen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen, pharmakologisch wirksamen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw.

Futtermittel angewendet.

Die Erfindung wird in den folgendenBeispielen näherbe- schrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Eine Lösung von 12,0 g 10-Aminomethyl-10,1 1-dihydro 5,1 O-methano-SH-dibenzo[a,d]cycloh epten und 7,0 g Benzyl-methylketon in 200 ml Benzol wird während 4 Stunden gekocht, wobei das entstehende Wasser kontinuierlich abgetrennt wird. Hierauf dampft man das Lösungsmittel ab, gibt zum Rückstand 150 ml Äthanol und hydriert nach Zugabe von 3,0 g Raney-Nickel bei 40". Nach beendeter Was serstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat dampft man auf 50 ml ein und gibt 5 ml einer 10n. Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol zu.

Nach Zugabe von Äther bis zur beginnenden Trübung scheidet sich das Hydrochlorid des 10-[(a-Methyl-phenäthyl-amino)-methyl]- 10,11 dihydro-5,10-methano-SH-dibenzo[a,d]cycloheptens der Formel
EMI6.1
in Kristallen vom Smp. 260-265 ab.

Beispiel 2
Analog Beispiel 1 können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 10-(Methylaminomethyl)- 10,1 1-dihydro-5 , 10-methano-
SH-dibenzo[a,d]cyclohepten Hydrochlorid, F. 265-267 10-Dimethylaminomethyl- j0, 1 1-dihydro-5 , 10-methano-
SH-dibenzo[a,d]cyclohepten Hydrochlorid, F. 242-243"; 10-(yDimethylaminopropyl)- 11 -hydroxy-10, 1 1-dihydro- 5,10-methano-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten Hydro chlorid, F. 208-210 ; 10-(y-Dimethylaminopropyl)-10, 1 1-dihydro-5 , 10-methano- SH-dibenzo[a,d]cyclohepten, Cyclohexylsulfaminat
F. 151-153 ;

; 10-(n-Butylaminomethyl)-10,11-dihydro-5,10-methano-SH- dibenzo[a,djcyclohepten, F. 185-187 ; 10-Dimethylaminomethyl- 10-keto-10,11-dihydro-5,10 methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, F. 93-95 ; 10-Dimethylaminomethyl- 1 1-hydroxy-10, 1 1-dihydro-5, 10- methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, F. 1200; 10-(Isopropylaminomethyl)- 10,1 1-dihydro-5, 10-methano- SH-dibenzo[a,d]cyclohepten Hydrochlorid, F. 228-229 ; 10-Methylaminomethyl-11-hydroxy-10,11-dihydro-5,10- methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, F. 153-1560;

; 10-[N' -(8-Hydroxyäthyl)-piperazino-methyl]-10, 1 1-di- hydro-5,10-methano-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten,
F. 179181 .

Beispiel 3
Zu einer Lösung von 9,0 g 9-Methylamino-methyl-10,11 dihydro-5,10-methano-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten in 150 ml Toluol gibt man 850 mg Natriumhydrid und erwärmt während 1 Stunde auf 90". Anschliessend werden langsam 4,0 g Methylbromid zugetropft und während 2 Stunden bei 90" gerührt. Nach Abkühlung der Lösung gibt man 50 ml Wasser zu, trennt die organische Phase ab und dampft in Volumen ein. Den Rückstand löst man in 50 ml Äthanol und gibt dann 3 ml einer 10%gen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol und hierauf Äther zu.

Man erhält das Hydrochlorid des 10-Dimethylaminomethyl- 10,1 1-dihydro-5, 10-methano- SH-dibenzo[a,d]cycloheptens der Formel
EMI6.2
in Kristallen, die nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther bei 242-243 schmelzen.

Claims

PATENTANSPRÜCHE

Verfahren zur Herstellung neuer Amine der Formel I Rl-alk-A (1), worin Rl einen gegebenenfalls substituierten 10,1 1-Dihydro- 5, 10-methano-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenyl-(10)-rest, alk einen niederen Alkylen- oder Alkylidenrest und A eine substituierte Aminogruppe darstellt, oder ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel X oder Xa R,-alk, = A, (X) R1-alk-A2 (Xa), worin R3 und alk obige Bedeutung haben, -alk,H- gleich alk ist, -A,H gleich A ist und A2 eine, einer substituierten Aminogruppe A entsprechende mono- oder disubstituierte Aminogruppe darstellt, die mit einem ihrer Substituenten doppelt gebunden ist und gegebenenfalls eine positive Ladung trägt, oder ein Salz davon,

reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators reduziert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Dileichtmetallhydrid reduziert.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid reduziert.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen, rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/oder Racemats oder optischen Antipoden verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R, einen 10,11-Dihydro-5,10 methano-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenyl-(10)-rest, alk einen niederen Alkylen- oder Alkylidenrest und A eine substituierte Aminogruppe darstellen.

6. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Rt einen gegebenenfalls einoder zweifach substituierten 10,1 1-Dihydro-5, 10-methano- dibenzo[a,d]cycloheptenyl-(10)-rest darstellt, alk für Methylen oder Propylen steht und A für eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Mono- oder Di-(phenylniederalkyl)aminogruppe, eine N-Niederalkyl-N-phenylniederalkylaminogruppe, oder eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder Piperazinogrupp e steht.

7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Rg und alk die im Unteranspruch 5 angegebenen Bedeutungen haben und A für -NH-R2 steht, worin R2 für einen in a-Stellung ein Nieder alkyl mit 1-4 C-Atomen tragenden Phenyläthylrest steht, der in seinem Phenylteil gegebenenfalls einen, zwei oder drei Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Trifluormethylreste oder Halogen aufweist und gegebenenfalls in Stellung ein Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen trägt.

8. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1, 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 10-(Methyl aminomethyl)-10,1 1-dihydro-5 , 10-methano-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man erhaltene Racemate in die reinen Racemate überführt.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufspaltet.

11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen freien Basen in ihre Salze überführt.

12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen überführt.