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BRPI0807812A2 - Combinações de lbh589 com outros agentes terapêuticos para tratar câncer - Google Patents

Combinações de lbh589 com outros agentes terapêuticos para tratar câncer Download PDF

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BRPI0807812A2
BRPI0807812A2 BRPI0807812-2A BRPI0807812A BRPI0807812A2 BR PI0807812 A2 BRPI0807812 A2 BR PI0807812A2 BR PI0807812 A BRPI0807812 A BR PI0807812A BR PI0807812 A2 BRPI0807812 A2 BR PI0807812A2
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BR
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kinase
kinase inhibitor
tyrosine kinase
cancer
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BRPI0807812-2A
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Wisdom Atadja Peter
Peter Wisdom Atadja
Shao Wenlin
Wenlin Shao
N. Bhalla Kapil
Kapil N. Bhalla
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Novartis Ag
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Abstract

COMBINAÇÕES DE LBH589 COM OUTROS AGENTES TERAPÊUTICOS PARA TRATAR CÂNCER A presente invenção refere-se a uma combinação compreendendo o N-hidróxi-344-E2-(2-meti)-1H-indo1-3-i1)-etill-aminolmetillfenill-2E-2- propenamida; e um ou mais agentes farmaceuticamente ativos; composições farmacêuticas compreendendo a referida combinação; métodos de tratamento compreendendo a referida combinação; processos para preparar a referida combinação; e um pacote comercial compreendendo a referida combinação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA- - ÇÕES DE LBH589 COM OUTROS AGENTES TERAPÊUTICOS PARA TRATAR CÂNCER". A presente invenção refere-se a uma combinação compreen- dendo N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-iI)-etil)-amino]-metil]-fenil])-2E-2- propenamida; e um ou mais agentes farmaceuticamente ativos; composi- ções farmacêuticas compreendendo a referida combinação; métodos de tra- tamento compreendendo a referida combinação; processos para preparar a referida combinação; e um pacote comercial compreendendo a referida combinação. ' Antecedentes da Invenção : Acetilação reversível de histonas é um regulador principal de . expressão de gene que age alterando-se a acessibilidade de fatores de * transcrição ao DNA. Em células normais, histona desacetilase (HDA) e his- tona acetiltrasferase juntas controlam o nível de acetilação de histonas para manter um equilíbrio. Inibição de HDA resulta no acúmulo de histonas hipe- racetiladas, o que resulta em uma variedade de respostas celulares. Inibido- res de HDA (HDAI) foram estudados quanto a seus efeitos terapêuticos so- bre células de câncer. Desenvolvimentos recentes no campo de pesquisa de —HDAItêm fornecido compostos ativos, tanto altamente eficazes quanto está- veis, que são adequados para tratar tumores.
Uma nova evidência sugere que HDAI são ainda mais eficazes quando usados em combinação com outros agentes quimioterápicos. Exis- tem tanto vantagens sinérgicas quanto aditivas, ambas para eficácia e segu- rança. Efeitos terapêuticos de combinações de agentes quimioterápicos com HDAI podem resultar em faixas de dosagens seguras menores de cada componente na combinação.
Sumário da Invenção A invenção refere-se à combinação que compreende: (a) N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il) etilJamino]metil]fenil]- 2E-2-propenamida; e (b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos.
A invenção também refere-se às composições farmacêuticas + compreendendo: : (a) N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil)--amino]metilIfenil]- 2E-2-propenamida; (b) um agente farmaceuticamente ativo; e (c) um veículo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também refere-se a um produto ou pacote comercial compreendendo: (a) uma formulação farmacêutica de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1H-indol-3-il)-etil)-amino]jmetil]fenil)-2E-2-propenamida; e BR (b) uma formulação farmacêutica de um agente farmaceutica- . mente ativo para uso simultâneo, concomitante, separado ou sequencial. Os parceiros de combinação (a) e (b) podem ser administrados , juntos, um após o outro ou separadamente em uma forma de dosagem única combinada ou em duas formas de dosagem única separadas. A forma de dosagem única pode também ser uma combinação fixa.
A presente invenção também refere-se a um método de prevenir ou tratar doenças proliferativas ou doenças que são associadas com ou dis- paradas por angiogênese persistente em um mamífero, particularmente um serhumano, com uma combinação compreendendo: (a) N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil )-amino]metil]fenil]- 2E-2-propenamida; e (b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos.
Descrição Detalhada da Invenção N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil)--amino]metil]fenil]- 2E-2-propenamida é um HDAI e tem a seguinte estrutura: o
N N / O termo "agentes farmaceuticamente ativos" é um termo amplo abrangendo muitos agentes farmaceuticamente ativos tendo diferentes me- . canismos de ação.
Combinações de alguns destes com N-hidróxi-3-[4-[[[2- : (2-metil-1H-indol-3-il)-etil)--amino]metil]fenil])-2E-2-propenamida podem resul- . tar em melhoras em terapia de câncer.
Geralmente, agentes farmaceutica- mente ativos são classificados de acordo com o mecanismo de ação.
Muitos dos agentes disponíveis são antimetabolitos de séries de reação de desen- volvimento de vários tumores, ou reagem com o DNA das células de tumor.
Existem também agentes que inibem enzimas, tais como topoisomerase | e topoisomerase Il, ou que são agentes antimióticos.
Pelo termo "agente farmaceuticamente ativo" entende-se espe- . cialmente qualquer agente farmaceuticamente ativo exceto N-hidróxi-3-[4- : [[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil)--amino]metil]fenil)-2E-2-propenamida ou um * derivado do mesmo.
Ele inclui, porém não é limitado a: . LL. um inibidor de ACE; il um inibidor de adenosina-quinase; ii. um adjuvante; iv. um antagonista de córtex adrenal; v.
Inibidor de série de reação de AKT; vi. um agente de alquilação; wi um inibidor de angiogênese; viii. um esteroide angiostático; x. um antiandrogênio; x um antiestrogênio; xi. um agente anti-hipercalcemia; xi um composto antileucêmico; xiii. um antimetabolito; xiv. um anticorpo antiproliferativo; xV. um indutor de apoptose; xVi. um antagonista de receptor AT1; xvii um inibidor de aurora-quinase; xViii. um inibidor de aromatase; xix. um modificador de resposta biológica;
i xx. um bisfosfonato; . xXxi. um inibidor de Tirosina Quinase de Bruton (BTK); " xxii.. — um inibidor de calcineurina; : XXiii. um inibidor de CaM quinase |l; xxiv uminibidordeCD45 tirosina fosfatase; xXV. um inibidor de CDC25 fosfatase; xxvi. — um inibidor de CYP3AA; xxvii. — um inibidor de CHK quinase; xxvilii. um composto que alveja/diminui uma atividade de proteína ou lipí- deo quinase ou uma atividade de proteína ou lipídeo fosfatase, um : outro composto antiangiogênico ou um composto que induz proces- : sos de diferenciação de célula; Jd xxix. —“um agente de controle para regular genisteina, olomucina e/ou tir- * fostinas; xx um inibidor de ciclo-oxigenase; xxxi. — um inibidor de cRAF quinase; xxxii. — um inibidor de quinase dependente de ciclina; xxxiii. — um inibidor de cisteina protease; xxxiv. um intercalador de DNA; xXxv umabridordefitade DNA; xxxvi. um inibidor de E3 Ligase; xxxvii. um ligador de EDG; xxxviii. um hormônio endócrino; xxxix. compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de fator de crescimento epidérmico; xl. um inibidor de EGFR, PDGFR tirosina quinase; xl. um inibidor de farnesiltransferase; xii. um inibidor de FIk-1 quinase; xiii. um composto que alveja, diminui ou inibe a atividade de FIt-3; xlv um agonista de gonadorelina; xlv. um inibidor de Glicogênio sintase quinase-3 (GSK3); xlvi. um inibidor de heparanase;
i xlvii. um agente usado no tratamento de malignidades hematológicas; . xlvil.. — um inibidor de histona desacetilase (HDAC); : xlix. um inibidor de HSP90; l. um implante contendo corticosteroides; 5 um inibidor de |-kapa B-alfa quinase (IKK); Wii. um inibidor de tirosina quinase de receptor de insulina; liii. um inibidor de quinase de terminal N c-Jun (JNK); liv. um agente de ligação de microtúbulo; W. um inibidor de proteína quinase ativada por mitogênio (MAP); NM um inibidor de MDM2; : Wii. um inibidor de MEK; : iii. um inibidor de metionina aminopeptidase; ' lix. um inibidor de matriz metaloproteinase (MMP); * x. um anticorpo monocional; ki um inibidor de NGFR tirosina-quinase; Iii. um inibidor de p38 MAP quinase, incluindo um inibidor de SAPK2/p38 quinase; xiii. um inibidor de p56 tirosina quinase; Ixiv. um inibidor de PDGFR tirosina quinase; Iv um inibidor de fosfatidilinositol 3-quinase; Ixvi. um inibidor de fosfatase; Ixvii. — terapia fotodinâmica; Ixvil.— um agente de platina; Ixix. um inibidor de proteína fosfatase, incluindo um inibidor de PP1 e PP2 e um inibidor de tirosina fosfatase; xx. um inibidor de PKC e um inibidor de PKC delta-quinase; Doxi. um inibidor de síntese de poliamina; Doxii. um inibidor de proteossoma; Ixxiii.— um inibidor de PTP1B; bxiv um inibidor de proteína tirosina quinase incluindo um inibidor de tiro- sina quinase da família SRC; um inibidor de Syk tirosina quinase; e um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina quinase;
lxxv. — um inibidor de isoformas oncogênicas Ras; . Ixxvi. — um retinoide; . Ixxvii. — um inibidor de ribonucleotídeo redutase; Ixxviii. um inibidor de alongamento de RNA polimerase |l; hkxix um inibidordeS-adenosilmetionina descarboxilase; xxx. — um inibidor de serina/treonina quinase; Ixxxi. — um composto que alveja, diminui ou inibe a atividade/função de seri- na/treonina MTOR quinase; Ixxxii. — um antagonista de receptor de somatostatina; bomxxiiii um inibidor de biossíntese de esterol; : Ixxxiv. um inibidor de telomerase; . Ixxxv. um inibidor de topoisomerase; Ixxxvi. métodos de dano de célula de tumor; : Ixxxvii. um anticorpo monoclonal de VEGF ou VEGFR;
15. boxxviii. Inibidor de VEGFR tirosina quinase; e Ixxxix. um inibidor de RANKL.
O termo "inibidor de ACE", como usado aqui, inclui, porém não é limitado a, CIBACEN, benazepril, enazepril (LOTENSIN), captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, quinapril, ramipril, perindopril e trandolapril.
O termo "um inibidor de adenosina-quinase", como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe metabolismos de nu- cleobase, nucleosídeo, nucleotídeo e ácido nucleico. Um exemplo de um inibidor de adenosina-quinase inclui, porém não é limitado a, 5-iodotuber- cidina, que é também conhecido como 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, 5- iodo-7-B-D-ribofuranosil-(9CI).
O termo "um adjuvante", como usado aqui, refere-se a um com- posto que realça a ligação de 5-FU-TS, bem como um composto que alveja, diminui ou inibe, fosfatase alcalina. Exemplos de um adjuvante incluem, po- rém não são limitados a, Leucovorin e Levamisol.
O termo "um antagonista de córtex adrenal", como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe a atividade do córtex adrenal e altera o metabolismo periférico de corticosteroides, resultando em uma diminuição em 17-hidroxicorticosteroides. Um exemplo de um antago- e nista de córtex adrenal inclui, porém não é limitado a, Mitotano. : O termo "inibidor de série de reação de AKT", como usado aqui, - refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe proliferação celular. —Akt também conhecido como proteína quinase B (PKB), uma serina/treonina quinase, é uma enzima crucial em diversas séries de reação de transdução de sinal envolvidas em diabetes. O papel principal de Akt na célula é facilitar a sobrevivência de célula mediada por fator de crescimento e bloquear morte de célula apoptótica. Um alvo do inibidor de série de reação de AKT inclui, porém não é limitado a, PI3BK/AKT. Exemplos de um inibidor de série de rea- : ção de AKT incluem, porém não são limitados a, Deguelin, que é também - conhecido como 3H-bis[1]benzopirano[3,4-b:6',5'-e]piran-7(7aH)-ona, 13, * 13a-di-hidro-9,10-dimetóxi-3,3-dimetil-, (7aS, 13aS)-(9CI); e Trciribina, que é . também conhecido como 1,4,5,6,8-penta-aza-acenaftilen-3-amina, 1,5-di- hidro-S-metil-1-B-D-ribofuranosil-(9CI).
O termo "um agente de alquilação", como usado aqui, refere-se a um composto que causa alquilação de DNA e resulta em aberturas nas moléculas de DNA, bem como reticulação dos filamentos gêmeos, desse modo interferindo com replicação de DNA e transcrição de RNA. Exemplos de um agente de alquilação incluem, porém não são limitados a, Clorambu- cil, ciclofosfamida, Dacarbazina, Lomustina, Procarbazina, Tiotepa, Melfalan, Temozolomida (TEMODAR), Carmustina, Ifosfamida, Mitomicina, Altretami- na, Bussulfano, Cloridrato de Macloretamina, nitrosoureia (BCNU ou Glia- del), Estreptozocina, e estramustina. Ciclofosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada CICLOSTIN; e ifosfamida como HOLOXAN.
O termo "um inibidor de angiogênese", como usado aqui, refere- se a um composto que alveja, diminui ou inibe a produção de novos vasos sanguíneos. Alvos de um inibidor de angiogênese incluem, porém não são limitados a, metionina aminopeptidase-2 (MetAP-2), proteína inflamatória de macrófago-1 (MIP-10), CCL5, TGF-B, lipoxigenase, ciclo-oxigenase, e topoi- somerase. Alvos indiretos de um inibidor de angiogênese incluem, porém i não são limitados a, síntese de p21, p53, CDK2 e colágeno. Exemplos de : um inibidor de angiogênese incluem, porém não são limitados a, Fumagiílina, ' que é conhecido como ácido 2,4,6,8-decatetraenodioico, éster mono[(3R,4S, 58S,6R)-5-metóxi-4-[(2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro [2.5]oct-6-ílico], (2E,4E,6E,8E)-(9CI); Shikonin, que é também conhecido como 1,4-naftalenodiona, 5,8-di-hidróxi-2-[(1R)-1-hidróxi-4-metil-3-pentenil]- (9CI); Tranilast, que é também conhecido como ácido benzoico, 2-[[3-(3,4- dimetoxifenil)-1-0x0-2-propenilJamino]-(9CI); ácido ursólico; suramina; tali- domida e lenalidomida, e comercializado como REVLIMID.
O termo "esteroide angiostático", como usado aqui, inclui, porém não é limitado a, agentes que bloqueam ou inibem angiogênese, tais como, . por exemplo, anecortave, triancinolona, hidrocortisona, 11-au-epi-hidrocor- ' tisol, cortexolona, 17a-hidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticoste- A rona, testosterona, estrona e dexametasona.
O termo "um antiandrogênio", como usado aqui, refere-se a um composto que bloqueia a ação de androgênios de origem adrenal e testicular que estimulam o crescimento de tecido prostático normal e maligno. Exem- plos de um antiandrogênio incluem, porém não são limitados a, Nilutamida; bicalutamida (CASODEX), que podem ser formulados, por exemplo, como descrito em Patente dos Estados Unidos nº 4.636.505.
O termo "um antiestrogênio", como usado aqui, refere-se a um composto que antagoniza o efeito de estrogênios ao nível de receptor de estrogênio. Exemplos de um antiestrogênio incluem, porém não são limita- dos a, Toremifeno; Letrozol; Testolactona; Anastrozol; Bicalutamida; Fluta- mida; Citrato de Tamoxifeno; Exemestano; Fulestrant; tamoxifeno; fulves- trant; raloxifeno e cloridrato de raloxifeno. Tamoxifeno pode ser administrado na forma como é comercializado, por exemplo, NOLVADEX,; e cloridrato de raloxifeno é comercializado como EVISTA. Fulvestrant pode ser formulado como descrito em Patente dos Estados Unidos nº 4.659.516 e é comerciali- zadocomoFASLODEX. Uma combinação da invenção compreendendo um agente farmaceuticamente ativo que é um antiestrogênio é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos de receptor de estrogênio, por i exemplo, tumores de mama. o O termo "um agente anti-hipercalcemia", como usado aqui, refe- ' re-se aos compostos que são usados para tratar hipercalcemia. Exemplos * de um agente anti-hipercalcemia incluem, porém não são limitados a, hidrato de nitratode gálio (Ill); e pamidronato dissódico.
O termo "composto antileucêmico", como usado aqui, inclui, po- rém não é limitado a, Ara-C, um análogo de pirimidina, que é o derivado de 2'-a-hidróxi ribose (arabinosídeo) de desoxicitidina. Também é incluído o análogo de purina de hipoxantina, 6-mercaptopurina (6-MP) e fosfato de flu- darabina. O termo "um antimetabolito”, como usado aqui, refere-se a um - composto que inibe ou rompe a síntese de DNA resultando em morte da cé- lula. Exemplos de um antimetabolito incluem, porém não são limitados a, 6- . mercaptopurina; Citarabina; Fludarabina; Flexuridina; Fluorouracila; Capeci- tabina; Raltitrexato; Metotrexato; Cladribina; Gencitabina; Cloridrato de Gen- citabina; Tioguanina; Hidroxiureia; agentes de desmetilação de DNA, tais como 5-azacitidina e decitabina; edatrexato; e antagonistas de ácido fólico tais como, porém não limitados a, pemetrexato. Capecitabina pode ser ad- ministrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob amarcaregistrada XELODA; e Gencitabina como GEMZAR.
O termo "um anticorpo antiproliferativo", como usado aqui, inclui, porém não é limitado a, trastuzumab, trastuzumab-DM1, erlotinib (TARCE- VA), Panitumumab, bevacizumab (AVASTIN), rituximab (RITUXAN), PROB64553 (anti-CD40) e Anticorpo 2C4. Por anticorpos entende-se, por e- xemplo, anticorpos monocionais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos formados de pelo menos dois anticorpos intactos, e frag- mentos de anticorpos contanto que eles exibam a atividade biológica dese- jada.
O termo "um indutor de apoptose", como usado aqui, refere-se a um composto que induz a série normal de eventos em uma célula que resul- ta em sua morte. O indutor de apoptose da presente invenção pode seleti- vamente induzir o inibidor de mamífero ligado ao X de proteína de apoptose
XIAP. O indutor de apoptose da presente invenção pode sub-regular BCL- e xL. Exemplos de um indutor de apoptose incluem, porém não são limitados ' a, etanol, 2-[[3-(2,3-diclorofenóxi)propilJamino]-(9CI); ácido gambógico; Em- belina, que é também conhecida como 2,5-ciclo-hexadieno-1,4-diona, 2,5-di- — hidróxi-3-undecil-(9CI); e Trióxido Arsênico.
O termo "antagonista de receptor AT1", como usado aqui, inclui, porém não é limitado a, agentes, tal como DIOVAN. O termo "um inibidor de aurora-quinase", como usado aqui, refe- re-se a um composto que alveja, diminui ou inibe estágios tardios do ciclo —celulardo ponto de controle de G2/M por todo o caminho até o ponto de con- trole mitótico e mitose tardia. Um exemplo de um inibidor de aurora-quinase S inclui, porém não é limitado a, Binucleine 2, que é também conhecido como í Metanimidamida, N'-[1-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-ciano-1H-pirazol-5-il]-N,N- . dimetil-(9Cl]).
O termo "inibidor de aromatase", como usado aqui, refere-se a um composto que inibe a produção de estrogênio, isto é, a conversão dos substratos androstenodiona e testosterona em estrona e estradiol, respecti- vamente. O termo inclui, porém não é limitado a, esteroides, especialmente atamestano, exemestano e formestano; e, em particular, não esteroides, es- pecialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testo- lactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e Letrozol. Exemestano é comercializado como AROMASIN; formestano como LENTARON; fadrozol como AFEMA; anastrozol como ARIMIDEX; Letrozol como FEMARA ou FE- MAR; e aminoglutetimida como ORIMETEN. Uma combinação da invenção compreendendo um agente farmaceuticamente ativo que é um inibidor de aromatase é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos de receptor de hormônio, por exemplo, tumores de mama.
O termo "modificador de resposta biológica", como usado aqui, inclui, porém não é limitado a, linfocina ou interferonas, por exemplo, interfe- ronay O termo "bisfosfonatos", como usado aqui, inclui, porém não é limitado a, ácido etridônico, clodrônico, tiludrônico, pamidrônico, alendrônico,
i ibandrônico, risedrônico e zoledrônico. "Ácido etridônico" pode ser adminis- CU trado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, DIDRO- . NEL; "ácido clodrônico" como BONEFOS; "ácido tiludrônico"” como SKELID; "ácido pamidrônico" como AREDIA; "ácido alendrônico"” como FOSAMAX; "ácido ibandrônico" como BONDRANAT; "ácido risedrônico"” como ACTO- NEL; e "ácido zoledrônico" como ZOMETA.
O termo "um inibidor de Tirosina Quinase de Bruton (BTK)", co- mo usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe o de- senvolvimento de célula B de ser humano e murino. Um exemplo de um ini- —bidor BTK inclui, porém não é limitado a, ácido terreico. O termo "um inibidor de calcineurina", como usado aqui, refere- : se a um composto que alveja, diminui ou inibe a série de reação de ativação . de célula T. Um alvo de um inibidor de calcineurina inclui proteína fosfatase " 2B. Exemplos de um inibidor de calcineurina incluem, porém não são limita- dosa, Cipermetrina, que é também conhecido como ácido ciclopropanocar- boxílico, éster 3-(2,2-dicloroetenil)-2,2-dimetil- ciano(3-fenoxifenil)]metílico (9CI); Deltametrina, que é também conhecido como ácido ciclopropanocar- boxílico, éster 3-(2,2-dibromoeteni!l)-2,2-dimetil-(S)-ciano(3-fenoxifenil) metíi- lico, (1R,3R)-(9CI); Fenvalerato, que é também conhecido como ácido ben- zenoacético, éster 4-cloro-a-(1-metiletil)-ciano(3-fenoxifenil)metílico (9CI); e Tirfostina 8.
O termo "um inibidor de CaM quinase II", como usado aqui, refe- re-se a um composto que alveja, diminui ou inibe CaM Quinases. CaM Qui- nases constituem uma família de enzimas estruturalmente relacionadas que incluem fosforilase quinase, quinase de cadeia leve de miosina, e CaM qui- nases |-IV. CaM Quinase Il, uma das enzimas multifuncionais melhor estu- dadas, é encontrada em altas concentrações em sinapses neuronais, e em algumas regiões do cérebro pode constituir até 2% do conteúdo de proteina total. Ativação de CaM quinase |l foi ligada aos processos de memória e a- prendizado no sistema nervoso de vertebrado. Alvos de um inibidor de CaM quinase || incluem CaM quinase Il. Exemplos de um inibidor de CaM quinase Il incluem, porém não são limitados a, ácido 5-isoquinolinassulfônico, éster
| 4-[(28)-2-[(5-isoquinolinilsulfonil)metilamino]-3-0x0-3-(4-fenil-1-piperazinil) e propillfenílico (9CI); e benzenossulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-prope- : nillmetilJamino]metil]fenil]-N-(2-hidroxietil)-4-metóxi-(9C]). . O termo "um inibidor de CD45 tirosina fosfatase", como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe desfosforilação de resíduos pTyr regulatórios em proteínas tirosinas quinases da família SRC, que ajuda no tratamento de uma variedade de distúrbios inflamatórios e imunes. Um exemplo de um inibidor de CD45 tirosina fosfatase inclui, po- rém não é limitado a, ácido fosfônico, [[2-(4-bromofenóxi)-5-nitrofenil] hidro- ximetill-(9CI). O termo "um inibidor de CDC25 fosfatase", como usado aqui, re- . fere-se ao composto que alveja, diminui ou inibe quinases dependentes de , ciclina desfosforiladas superexpressas em tumores. Um exemplo de um ini- $% bidor de CDC25 fosfatase inclui 1,4-naftalenodiona, 2,3-bis[(2-hidroxietil)tio]- (9C).
O termo "um inibidor de CHK quinase", como usado aqui, refere- se a um composto que alveja, diminui ou inibe superexpressão da proteína antiapoptótica Bcl-2. Alvos de um inibidor de CHK quinase são CHK1 e/ou CHK2. Um exemplo de um inibidor de CHK quinase inclui, porém não é limi- tadoa,Debromo-himenialdisina.
O termo "compostos que alvejam/diminuem uma atividade de proteína ou lipídeo quinase; ou uma atividade de proteína ou lipídeo fosfata- se; ou outros compostos antiangiogênicos", como usado aqui, inclui, porém não é limitado a, inibidores de proteína tirosina quinase e/ou serina e/ou tre- oninaquinase ou inibidores de lipídeo quinase, por exemplo, ) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade dos recep- tores de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de VEGF, especialmente compostos que inibem o receptor de VEGF, tais co- mo, porém não limitados a, derivados de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, incluindo (6-[4-(4-etil-piperazina-1-ilmetil)-fenil)-7 H-pirrolo[2,3-d] piri- nidinpirimidin-4-i1])-((R)-1-fenil-etil)-amina (conhecido como AEE788);
BAY 43-9006; compostos de isolcolina descritos em WO 00/09495, e tais como (4-terc-butilfenil)-94-piridin-4-ilmetil-isoquinolin-1-il)-amina; o ii) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade dos recep- - tores de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR), tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de PDGFR, especialmente compostos que inibem o receptor de PDGF, por exemplo, um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exem- plo, imatinib, SU101, SUB668 e GFB-111; ii) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade dos recep- tores de fator de crescimento de fibroblasto (FGFR); : iv) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade do receptor . de fator de crescimento similar à insulina 1 (IGF-1R), tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de IGF-IR, * especialmente compostos que inibem o receptor IGF-1R.
Compos- tos incluem, porém não são limitados a, os compostos descritos em WO 02/092599 e derivados dos mesmos de derivados de 4-amino- 5-fenil-7 -ciclobutil-pirrolo[2,3-d]pirimidina; v) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de tirosina quinase de receptor Trk; wu) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de tirosina quinase de receptor Axl; vii) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade do receptor c-Met; viii) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da tirosina quinase de receptor Ret; ix) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da tirosina quinase de receptor Ki/SCFR; x) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade das tirosi- nas quinases de receptor C-kit (parte da família PDGFR), tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de tirosina quinase de receptor c-Kit, especialmente compostos que inibem o receptor c-Kit, por exemplo, imatinib;
xi) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de mem- ” bros da família c-Abl e seus produtos de fusão de gene, por exem- . plo, BCR-AbI quinase, tais como compostos que alvejam, diminuem . ou inibem a atividade de membros da família c-Abl e seus produtos de fusão de gene, por exemplo, um derivado de N-fenil-2-pirimidina- amina, por exemplo, imatinib, PD180970, AG957, NSC 680410 ou
PD173955 de ParkeDavis; BMS354825;
xii) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de mem-
bros da família de proteina quinase C (PKC) e Raf de serinas/ treo- ninas quinases, membros da MEK, SRC, JAK, FAK, PDK e mem- bros da família Ras/MAPK, ou família PI(3) quinase, ou da família de à quinase relacionada a PI(3)-quinase, e/ou membros da família de ' quinase dependente de ciclina (CDK) e são especialmente aqueles * derivados de estaurosporina descritos em Patente dos Estados Uni- dos nº 5.093.330, por exemplo, midostaurina; exemplos de outros compostos incluem, por exemplo, UCN-01; safingol; BAY 43-9006; Briostatina 1; Perifosina; Ilmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compostos de isoquinolina, tais como aqueles descritos em WO 00/09495; FTIs; PD184352 ou
QANB697, um inibidor de P13K;
xii) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de proteína tirosina quinase, tais como mesilato de imatinib (GLEEVEC); Tirfos- tina ou pirimidilaminobenzamida e derivados dos mesmos.
Uma Tir- fostina é preferivelmente um composto de baixo peso molecular (M,
<1500), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, especi- almente um composto selecionado da classe de benzilidenomaloni- trila ou da classe de S-arilbenzenomalonitrila ou quinolina de bis- substrato de compostos, mais especialmente qualquer composto se- lecionado do grupo consistindo em Tirfostina A23/RG-50810, AG 99,
Tirfostina AG 213, Tirfostina AG 1748, Tirfostina AG 490, Tirfostina B44, (+) enantiômero de Tirfostina B44, Tirfostina AG 555, AG 494, Tirfostina AG 556; AG957 e adafostina (éster adamantílico de ácido i 4-[(2,5-di-hidroxifenil)metilJamino)-benzoico, NSC 680410, adafosti- o na);
" xiv) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família . de fator de crescimento epidérmico de tirosinas quinases receptoras (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros), tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de receptor de fator de crescimento epidérmico são especi- almente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família de tirosina quinase de receptor EGF, por exemplo, recep- tor EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou ligam-se a ligantes relacionados a EGF ou EGF, e são em particular aqueles compostos, proteínas . ou anticorpos monoclonais genericamente e especificamente descri- : tos em WO 97/02266, por exemplo, o composto do Exemplo 39, ou * em EP O 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP O 566 226, EP O 787 722, EP 0 837 063, Patente dos Estados Unidos nº 5.747.498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, espe- cialmente, WO 96/30347, por exemplo, composto conhecido como CP 358774, WO 96/33980, por exemplo, composto ZD 1839; e WO 95/03283, por exemplo, composto ZM105180, por exemplo, trastu- zumab (HERCEPTINO), cetuximab, Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB- 569, Lapatinib, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ou E7.6.3, e derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina que são descritos em WO 03/013541, erlotinib e gefitinib.
Erlotinib pode ser administrado na forma como é comercializado, por exemplo TARCEVA, e gefitinib como IRESSA, anticorpos monoclonais humanos contra o receptor de fator de crescimento epidérmico incluindo ABX-EGFR; e xVv) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade/função de serina/treonina MTOR quinase são especialmente compostos, prote- Ínas ou anticorpos que alvejam/inibem membros da família de mMTOR quinase, por exemplo, RAD, RADO01, CClI-779, ABT578, SARS543, rapamicina e derivados/análogos dos mesmos, AP23573 e AP23841 de Ariad, everolimus (CERTICAN) e sirolimus.
CERTICAN
(everolimus, RAD) um novo inibidor de sinal de proliferação investi- “o gacional que previne proliferação de células T e células de músculo ' liso vascular.
Quando referindo-se a anticorpo, deve incluir anticorpos mono- —clonais intactos, nanocorpos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecífi- cos formados de pelo menos 2 anticorpos intactos, e fragmentos de anticor- pos contanto que eles exibam a atividade biológica desejada.
A frase "composto que alveja, diminui ou inibe a atividade de uma proteína ou lipídeo fosfatase", como usada aqui, inclui, porém não é limitada a, inibidores de fosfatase 1, fosfatase 2A, PTEN ou CDCZ25, por e- ' xemplo, ácido ocadáico ou um derivado do mesmo. . A frase "outros compostos antiangiogênicos" inclui, porém não é * limitada a, compostos tendo outro mecanismo quanto a sua atividade, por 3 exemplo, não relacionado à inibição de proteína ou lipídeo quinase, por e- xemplo, talidomida (THALOMID), lenalidomida (REVLIMID) e TNP-470. A frase "compostos que induzem processos de diferenciação de célula", como usada aqui, inclui, porém não é limitada a, ácido retinoico, a-, 7- ou d-tocoferol ou a-, y- ou d-tocotrienol.
Exemplos de um "agente de controle para regular genisteína, olomucina e/ou tirfostinas" incluem, porém não são limitados a, Daidzein, que é também conhecido como 4H-1-benzopiran-4-ona, 7-hidróxi-3-(4- hidroxifenil)-(9CI); Iso-Olomoucina, e Tirfostina 1. O termo "inibidor de ciclo-oxigenase", como usado aqui, inclui, porém não é limitado a, por exemplo, inibidores de Cox-2. O termo "um inibi- dordeCOX-2", como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, dimi- nui ou inibe a enzima cox-2 (ciclo-oxigenase-2). Exemplos de um inibidor de COX-2 incluem, porém não são limitados a, 1H-indol-3-acetamida, 1-(4- clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-N-(2-feniletil)-(9CI); ácido 2-arilaminofenilacé- tico substituído por 5-alquila e derivados, tais como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib; ou um ácido 5-alquil-2-arilamino- fenilacético, por exemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6"-fluoroanilino)fenil acéti- co, lumiracoxib; e celecoxib.
VW i O termo "um inibidor de cRAF quinase", como usado aqui, refe- Co re-se a um composto que alveja, diminui ou inibe a superregulação de E- o selectina e molécula de adesão vascular-1 induzida por TNF. Raf quinases desempenham um papel importante como quinases de regulação de sinal extracelular em diferenciação, proliferação e apoptose de célula. Um alvo de um inibidor de cRAF quinase inclui, porém não é limitado a RAF1. Exemplos de um inibidor de cRAF quinase incluem, porém não são limitados a, 3-(3,5- dibromo-4-hidroxibenzilideno)-5-iodo-1,3-di-hidroindol-2-0na; e benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilfenil])-(9C]). O termo "um inibidor de quinase dependente de ciclina", como ' usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe quinase & dependente de ciclina que desempenha um papel na regulação do ciclo ce- ' lular de mamífero. Progressão de ciclo celular é regulada por uma série de ' eventos sequenciais que incluem a ativação e inativação subsequente de —quinases dependentes de ciclina (Cdks) e ciclinas. Cdks são um grupo de serinas/treoninas quinases que formam complexos heterodiméricos ativos por ligação a suas subunidades regulatórias, ciclinas. Exemplos de alvos de um inibidor de quinase dependente de ciclina incluem, porém não são limita- dos a, CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3beta e ERK. Exem- plosde um inibidor de quinase dependente de ciclina incluem, porém não são limitados a, N9-Isopropil-Olomoucina; Olomoucina; Purvalanol B, que é também conhecido como ácido benzoico, 2-cloro-4-[[2-[[[1R)-1-(hidroximetil)- 2-metilpropilJamino]-9-(1-metiletil)- 9H-purin-6-ilJamino]-(9C)); — Roascovitina; Indirubina, que é também conhecido como 2H-Indol-2-ona, 3-(1,3-di-hidro-3- oxo-2H-indol-2-ilideno)-1,3-di-hidro-(9CI); Kenpaullone, que é também co- nhecido como Indolo([3,2-d][1]benzazepin-6(5H)-ona, 9-bromo-7,12-di-hidro- (9CI); purvalanol A, que é também conhecido como 1-Butanol, 2-[[6-[(3- clorofenil) amino]-9-(1-metiletil)-9H-purin-2-ilJamino]-3-metil-- (2R)-(9C)); e Indirubin-3'-mono-oxima.
O termo "um inibidor de cisteína protease", como usado aqui, re- fere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe cisteina protease que desempenha um papel vital em regeneração celular de mamífero e apopto-
se. Um exemplo de um inibidor de cisteína protease inclui, porém não é limi- e tado a, 4-morfolinacarboxamida, N-[(1S)-3-fluoro-2-0x0-1-(2-feniletil)propil] & amino]-2-0x0-1-(fenilmetil)etil)-(9CI). . O termo "um intercalador de DNA", como usado aqui, refere-se aum composto que se liga ao DNA e inibe a síntese de DNA, RNA e proteí- na. Exemplos de um intercalador de DNA incluem, porém não são limitados a, Plicamicina e Dactinomicina. O termo "um abridor de fita de DNA", como usado aqui, refere- se a um composto que causa cissão de fita de DNA e resulta em inibição de síntese de DNA, ininibição de síntese de RNA e proteina. Um exemplo de um abridor de fita de DNA inclui, porém não é limitado a, Bleomicina. . O termo "um inibidor de E3 Ligase", como usado aqui, refere-se ' a um composto que alveja, diminui ou inibe a E3 ligase que inibe a transfe- . rência de cadeias de ubiquitina às proteínas, marcando-as para degradação no proteassoma. Um exemplo de um inibidor de E3 ligase inclui, porém não é limitado a, N-((3,3,3-trifluoro-2-trifluorometil)propionil)sulfanilamida.
O termo "ligador de EDG", como usado aqui, inclui, porém não é limitado a, uma classe de imunossupressores que modula recirculação de linfócito, tal como FTY720.
O termo "um hormônio endócrino", como usado aqui, refere-se a um composto que por ação principalmente sobre a glândula pituitária causa a supressão de hormônios em machos, o efeito em rede é uma redução de testosterona em níveis de castração. Em fêmeas, a síntese tanto de estro- gênio ovariano quanto androgênio é inibida. Um exemplo de um hormônio endócrino inclui, porém não é limitado a, Leuprolida e acetato de megestro|.
O termo "compostos que alvejam, diminuem ou inibem a ativi- dade da família de fator de crescimento epidérmico", como usado aqui, refe- re-se a um composto que alveja, diminui ou inibe a atividade da família de fator de crescimento epidérmico de tirosinas quinases receptoras (EGFR, ErbB2,ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros), tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de receptor de fator de crescimento epidérmico são especialmente compostos, proteínas ou anti-
corpos que inibem membros da família de tirosina quinase de receptor EGF, . por exemplo, receptor EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou ligam-se a ligantes i : relacionados a EGF ou EGF, e são em particular aqueles compostos, proteí- - nas ou anticorpos monoclonais genericamente e especificamente descritos em WoO 97/02266, por exemplo, os compostos em EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP O 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, Patente dos Estados Unidos nº 5.747.498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, especialmente, WO 96/30347, por exemplo, composto conhecido como CP 358774, WO 96/33980, por exemplo, com- posto ZD 1839; e WO 95/03283, por exemplo, composto ZM105180, por e- : xemplo, trastuzumab (HERCEPTINO), cetuximab, Iressa, OSI-774, CI-1033, . EKB-569, Lapatinib, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ou E7.6.3, e à. derivados de 7H-pirrolo-[(2,3-d]jpirimidina que são descritos em * WO 03/013541, erlotinib e gefitinib.
Erlotinib pode ser administrado na forma como é comercializado, por exemplo, TARCEVA, e gefitinib como IRESSA, anticorpos monoclonais humanos contra o receptor de fator de crescimento epidérmico incluindo ABX-EGFR.
Alvos de um inibidor de EGFR quinase incluem, porém não são limitados a, guanilil ciclase (GC-C) e HER2. Outros exemplos de um inibidor de EGFR quinase incluem, porém não são limitados a, Tirfostina 23, Tirfostina 25, Tirfostina 47, Tirfostina 51 e Tirfostina AG 825. Alvos de um inibidor de EGFR tirosina quinase incluem EGFR, PTK e tubuli- na.
Outros exemplos de um inibidor de EGFR tirosina quinase incluem, po- rém não são limitados a, 2-propenamida, 2-ciano-3-(3,4-di-hidroxifenil)-N- fenil- (2E)-(9CI); Tirfostina Ag 1478; Lavendustina A; e 3-piridinaacetonitrila, a-[(3,5-diclorofenil)metileno]-, (a«Z)-(9CI). Um exemplo de um inibidor de EG-
FR, PDGFR tirosina quinase inclui, porém não é limitado a, Tirfostina 46. O termo "um inibidor de farnesiltransferase", como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe a proteina Ras, que é comumente anormalmente ativa em câncer.
Um alvo de um inibidor de far- nesiltransferase inclui, porém não é limitado a, RAS.
Exemplos de um inibi- dor de farnesiltransferase incluem, porém não são limitados a, ácido a-hidroxifarnesilfosfônico; ácido butanoico, 2-[[(28)-2-[[(28,3S)-2-[[(2R)-2-
amino-3-mercaptopropilJamino]-3-metilpentilJóxi]l-1-0x0-3-fenilpropilJamino]-4- “ (metilsulfonil)-, éster 1-metiletílico, (2S)-(9cl); e Manumicina A.
: O termo "um inibidor de FIk-1 quinase", como usado aqui, refe- : re-se a um composto que alveja, diminui ou inibe atividade de FIk-1 tirosina — quinase. Um alvo de um inibidor de FIKk-1 quinase inclui, porém não é limita- do a, KDR. Um exemplo de um inibidor de FIk-1 quinase inclui, porém não é limitado a, 2-propenamida, 2-ciano-3-[4-hidróxi-3,5-bis(1-metiletil)'fenil]-N-(3- fenilpropil)-, (2E)-(9CI). A frase "compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de FIt-3", como usada aqui, inclui, porém não é limitada a, com- postos, proteínas ou anticorpos que inibem FIt-3, por exemplo, N-benzoil- : estaurosporina, midostaurina, um derivado de estaurosporina, SU11248, . também conhecido como Sunitinib e é comercializado como SUTENT, e " MLNS518. : O termo "agonista de gonadorelina", como usado aqui, inclui, porém não é limitado a, abarelix, goserelina e acetato de goserelina. Gosere- lina é descrita em Patente dos Estados Unidos nº 4.100.274 e é comerciali- zada como ZOLADEX. Abarelix pode ser formulado, por exemplo, como descrito em Patente dos Estados Unidos nº 5.843.901. O termo "um inibidor de Glicogênio sintase quinase-3 (GSK3)", como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe gli- cogênio sintase quinase-3 (GSK3). Glicogênio Sintase Quinase-3 (GSK-3; tau proteína quinase |), uma serina/treonina proteína quinase ubiquamente expressa, altamente conservada, está envolvida nas cascatas de transdução de sinal de múltiplos processos celulares, que é uma proteína quinase que foimostrada estar envolvida na regulação de uma disposição diversa de fun- ções celulares, incluindo síntese de proteína, proliferação celular, diferencia- ção de célula, montagem/desmontagem de microtúbulo e apoptose. Um e- xemplo de um inibidor de GSK3 inclui, porém não é limitado a, indirubin-3"- mono-oxima. O termo "inibidor de heparanase", como usado aqui, refere-se aos compostos que alvejam, diminuem ou inibem degradação de sulfato de heparina. O termo inclui, porém não é limitado a, PI-88.
- A frase "agente usado no tratamento de malignidades hemato- CGC lógicas”, como usada aqui, inclui, porém não é limitada a, inibidores de tiro- . sina quinase similar a FMS, por exemplo, compostos que alvejam, diminuem - ou inibem a atividade de receptores de tirosina quinase similar a FMS (FIt- 3R);interferon, 1-b-D-arabinofuransilcitosina (ara-c) e bissulfano; e inibidores de ALK, por exemplo, compostos que alvejam, diminuem ou inibem quinase de linfoma anaplásico.
O termo "um inibidor de histona desacetilase (HDAC)", como usado aqui, refere-se a um composto que inibe a histona desacetilase e que possui atividade antiproliferativa.
Este inclui porém não é limitado aos com- - postos descritos em WO 02/22577, especialmente N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidro- » xietil)[2-(1H-indol-3-il)etil- -amino]metil]fenil)-2E-2-propenamida.
Também in- . Clui ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA); éster piridina-3-ilmetílico de - ácido [4-(2-amino-fenilcarbamoil)-benzil)-carbâmico e derivados dos mes- mos; ácido butírico, piroxamida, tricostatina A, Oxanflatina, apicidina, Depsi- peptídeo; depudecina e trapoxina.
Outros exemplos incluem depudecina; Toxina HC, que é também conhecida como Ciclo[L-alanil-D-alanil-(aS,2S)-a- amino-n-oxo-oxirano-octanoil-D-prolil] (9CI); fenilbutirato de sódio, ácido suberoil bis-hidroxâmico; e Tricostatina A.
O termo "inibidor de HSP90", como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe a atividade de ATPase intrínseca de HSP90; degrada, alveja, diminui ou inibe as proteínas clientes de HSP90 por meio da série de reação de proteossoma de ubiquitina.
Alvos indiretos po- tenciais de um inibidor de HSP90 incluem FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5S*3 e/ou NQ01*2. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de ATPase intrínseca de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a atividade de ATPase de HSP90, por exemplo, 17-alilamino,17-desmetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina; outros compostos relacionados a geldanamicina; radicicol e inibidores de HDAC.
Outros exemplos de um inibidor de HSP90 incluem gel- danamicina,17-desmetóxi-17-(2-propenilamino)-(9CI); e Geldanamicina.
A frase "um implante contendo corticosteroides", como usada aqui, inclui, porém não é limitada a, agentes, tais como, por exemplo, fluoci- = nolona e dexametasona. o O termo "um inibidor de |-kapa B-alfa quinase (IKK)", como usa- do aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe NF-kapaB. Um exemplo de um inibidor de IKK inclui, porém não é limitado a, 2-propeno- nitrila, 3-[(4-metilfenil)sulfonil])-, (2E)-(9CI).
O termo "um inibidor de tirosina quinase de receptor de insuli- na", como usado aqui, refere-se a um composto que modula as atividades de fosfatidilinositol 3-quinase, proteína associada a microtúbulo, e S6 quina- ses. Um exemplo de um inibidor de tirosina quinase de receptor de insulina : inclui, porém não é limitado a, ácido hidroxil-2-naftalenilmetilfosfônico. - O termo "um inibidor de quinase de terminal N c-Jun (JNK)", é como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe JNK. | JNK, uma proteína quinase direcionada à serina, está envolvida na fosforila- çãoe ativação de c-Jun e ATF2 e desempenha um papel significante em metabolismo, crescimento, diferenciação de célula e apoptose. Um alvo para um inibidor de JNK inclui, porém não é limitado a, DNMT. Exemplos de um inibidor de JNK incluem, porém não são limitados a, pirazolantrona e/ou ga- lato de epigalocatequina.
O termo "um agente de ligação de microtúbulo", como usado aqui, refere-se a um composto que age rompendo-se a rede microtubular que é essencial para função celular de interfase e mitótica. Exemplos de um agente de ligação de microtúbulo incluem, porém não são limitados a, Sulfa- to de Vinblastina; Sulfato de Vincristina; Vindesina; Vinorelbina; Docetaxel; Paclitaxel; Vinorelbina; discodermolidas; coquicina e epotilonas e derivados dos mesmos, por exemplo, epotilona B ou um derivado do mesmo. Paclitaxel é comercializado como TAXOL; docetaxel como TAXOTERO; Sulfato de Vinblastina como VINBLASTIN R.P; e Sulfato de Vincristina como FARMIS- TIN. Também são incluídas as formas genéricas de paclitaxel bem como váriasformas de dosagem de paclitaxel. Formas genéricas de paclitaxel in- cluem, porém não são limitadas a, cloridrato de betaxolol. Várias formas de dosagem de paclitaxel incluem, porém não são limitadas a, paclitaxel de na-
nopartícula de albumina comercializado como ABRAXANE; ONXOL, CYTO- E TAX. Discodermolida pode ser obtida, por exemplo, como descrito em Pa- : tente dos Estados Unidos nº 5.010.099. Também são incluídos derivados de Epotolina que são descritos em Patente dos Estados Unidos nº 6.194.181, WO98/10121, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247. Especialmente preferidos são Epotolina A e/ou B.
O termo "um inibidor de proteína quinase ativada por mitógeno (MAP)", como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe MAP. As MAP quinases são um grupo de proteínas serinas/treoninas quinases que são ativadas em resposta a uma variedade de estímulos ex- tracelulares e mediam transdução de sinal da superfície da célula ao núcleo.
* Elas regulam diversos fenômenos celulares fisiológicos e patológicos, inclu- " indo inflamação, morte de célula apoptótica, transformação oncogênica, in- ' vasão de célula de tumor e metástase. Um exemplo de um inibidor de MAP quinase inclui, porém não é limitado a, benzenossulfonamida, N-[2-[[[3-(4- clorofenil)-2-propenil]JmetilJamino]metil]fenil]-N-(2-hidroxietil)-4-metóxi-(9CI).
O termo "um inibidor de MDM2", como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe a interação de MDM?2 e o supres- sor de tumor p53. Um exemplo de um inibidor de MDM?2 inclui, porém não é limitadoa,trans-4-iodo, 4'-boranil-chalcona.
O termo "um inibidor de MEK", como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe a atividade de quinase de MAP quina- se, MEK. Um alvo de um inibidor de MEK inclui, porém não é limitado a, ERK. Um alvo indireto de um inibidor de MEK inclui, porém não é limitado a, ciclina DI. Um exemplo de um inibidor de MEK inclui, porém não é limitado a, butanodinitrila, bislamino[2-aminofenil)tioJmetileno]-(9CI]).
O termo "inibidor de metionina aminopeptidase", como usado aqui, inclui, porém não é limitado a, compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase são, por e- xemplo, bengamida ou um derivado do mesmo.
O termo "um inibidor de MMP", como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe uma classe de enzima protease que . seletivamente catalisa a hidrólise de ligações de polipeptídeo incluindo as . enzimas MMP-2 e MMP-9 que estão envolvidas na promoção da perda de estrutura de tecido ao redor de tumores e facilitação de crescimento de tu- mor, angiogênese e metástase. Um alvo de um inibidor de MMP inclui, po- rém não é limitado a, desformilase de polipeptídeo. Exemplo de um inibidor de MMP inclui, porém não é limitado a, Actinonina, que é também conhecida como Butanodiamida, N4-hidróxi-N1-[(1S)-1-[[(28S)-2-(hidroximatil)-1-pirroli- dinillcarbonil)-2-metilpropil])-2-pentil-, (2R)-(9CI); galato de epigalocatequina; inibidores peptidomiméticos e não-peptidomiméticos de colágeno; derivados . de tetraciclina, por exemplo, inibidor peptidomimético de hidroxamato bati- . mastat; e seu análogo oralmente biodisponível marimastat, prinomastat, me- , tastat, Neovastat, Tanomastat, TAA211, MMI270B ou AAJ996. O termo "anticorpos monoclonais", como usado aqui, inclui, po- rém não é limitado a, Panitumumab, bevacizumab, cetuximab, trastuzumab, tiuxetano de Ibritumomab, e tositumomab e iodo | 131. Bevacizumab pode ser administrado na forma como é comercializado, por exemplo, AVASTIN; cetuximab como ERBITUX; trastuzumab como HERCEPTIN; Rituximab co- mo MABTHERA; tiuxetano de Ibritumomab como ZEVULIN; e tositumomab e iodol131como BEXXAR.
O termo "um inibidor de NGFR tirosina-quinase", como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe fosforilação de tirosina p140º** dependente de fator de crescimento de nervo. Alvos de um inibidor de NGFR tirosina-quinase incluem, porém não são limitados a, HER2, FLK1, FAK, TrkA e/ou TrkC. Um alvo indireto inibe a expressão de RAF1. Um exemplo de um inibidor de NGFR tirosina-quinase inclui, porém não é limitado a, Tirfostina AG 879. O termo "um inibidor de p38 MAP quinase", como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe p38-MAPK, que é um membro da família MAPK. Um membro da família MAPK é uma seri- na/treonina quinase ativada por fosforilação de resíduos de tirosina e treoni- na. Esta quinase é fosforilada e ativada por muitos estresses celulares e es-
tímulos inflamatórios, pensada estar envolvida na regulação de respostas E celulares importantes, tais como apoptose e reações inflamatórias. Um e- : xemplo de um inibidor de p38 MAP quinase inclui, porém não é limitado a, Fenol, 4-[4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-1H-imidazol-2-1)-(9C]). Um exemplo de um inibidor de SAPK2/p38 quinase inclui, porém não é limitado a, ben- zamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilfenil]-(9C]).
O termo "um inibidor de p56 tirosina quinase", como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe p56 tirosina quinase, que é uma enzima que é uma tirosina quinase da família SRC específica de linfoide crucial para ativação e desenvolvimento de célula T. Um alvo de um : inibidor de p56 tirosina quinase inclui, porém não é limitado a, Lck. Lck é as- , sociada com os domínios citoplasmáticos de CD4, CD8 e a cadeia beta do " receptor de |L-2, e é pensada estar envolvida nas etapas mais precoces de ativação de célula T mediada por TCR. Exemplos de um inibidor de p56 tiro- sina quinase incluem, porém não são limitados a, damnacantal, que é tam- bém conhecido como 2-antracenocarboxaldeído,9,10-di-hidro-3-hidróxi-1- metóxi-9,10-dioxo-(9CI), e/ou Tirfostina 46.
O termo "um inibidor de PDGFR tirosina quinase", como usado aqui, refere-se aos compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade dastirosinas quinases de receptor C-kit (parte da família PDGFR), tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de tirosi- na quinase de receptor c-Kit, especialmente compostos que inibem o recep- tor c-Kit, PDGF desempenha um papel central na regulação de proliferação celular, quimiotaxia, e sobrevivência em células normais, bem como em vá- rios estados de doença tais como câncer, aterosclerose e doença fibrótica. À família de PDGF é composta de isoformas diméricas (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC, e PDGF-DD), que exercem seus efeitos celulares di- ferencialmente ligando-se a duas tirosinas quinases receptoras. PDGFR-a e PDGFR-g têm massas moleculares de -170 kDa e 180 kDa, respectivamen- te Exemplos de alvos de um inibidor de PDGFR tirosina quinase incluem, porém não são limitados a, PDGFR, FLT3 e/ou C-kit. Exemplo de um inibidor de PDGFR tirosina quinase inclui, porém não é limitado a, Tirfostina AG
1296; Tirfostina 9; 1,3-butadieno-1,1,3-tricarbonitrila,2-amino-4-(1H-indol-5- e iN)-(9CI); Imatinib e IRESSA. ; O termo "um inibidor de fosfatidilinositol 3-quinase", como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe PI 3-quinase.
Ati- vidade de Pl 3-quinase foi mostrada aumentar em resposta a vários estímu- los de fator de crescimento e hormonal, incluindo insulina, fator de cresci- mento derivado de plaqueta, fator de crescimento similar à insulina, fator de crescimento epidérmico, fator estimulante de colônia, e fator de crescimento de hepatócito, e foi implicada em processos relacionados à transformação e crescimento celular.
Um exemplo de um alvo de um inibidor de fosfatidilinosi- - tol 3-quinase inclui, porém não é limitado a, Pi3K.
Exemplos de um inibidor . de fosfatidilinositol 3-quinase incluem, porém não são limitados a, Wortman- : nin, que é também conhecido como 3H-furo[4,3,2-de]Jindeno[4,5-h]-2-benzo- ' piran-3,6,9-triona, 11-(acetilóxi)-1,6b,7,8,9a,10,11,11b-octa-hidro-1-(metoxi- — matil)-9a/11b-dimetil-, (1S8,6bR,9aS,11R,11bR)- (9CI); 8-fenil-2-(morfolin-4- il)-cromen-4-ona; e/ou Di-hidrato de Quercetina.
O termo "um inibidor de fosfatase", como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe fosfatase.
Fosfatases removem o grupo fosforila e restauram a proteína a seu estado desfosforilado original.
Portanto, o ciclo de fosforilação-desfosforilação pode ser considerado como uma chave "liga-desliga" molecular.
Exemplos de um inibidor de fosfatase incluem, porém não são limitados a, ácido cantarídico; cantaridina; e L-leu- cinamida, N-[4-(2-carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-, (E)-(9C]). O termo "terapia fotodinâmica", como usado aqui, refere-se à te- rapia que usa certos produtos químicos conhecidos como agentes fotossen- sibilizantes para tratar ou prevenir cânceres.
Exemplos de terapia fotodinà- mica incluem, porém não são limitados a, tratamento com agentes, tais co- mo, por exemplo, VISUDYNE e porfimer sódio.
O termo "um agente de platina", como usado aqui, refere-se a um composto que contém Platina e inibe síntese de DNA por formação de reticulação interfilamento e intrafilamento de moléculas de DNA.
Exemplos de um agente de platina incluem, porém não são limitados a, Carboplatina;
Cisplatina; Oxaliplatina; cisplatina; Satraplatina e agentes de platina, tal co- : mo ZD0473. Carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma *s como é comercializada, por exemplo, CARBOPLAT; e oxaliplatina como . ELOXATIN.
O termo "um inibidor de proteina fosfatase", como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe proteína fosfatase. O termo "um inibidor de PP1 ou PP2", como usado aqui, refere-se a um com- posto que alveja, diminui ou inibe Ser/Thr proteínas fosfatases. Fosfatases tipo |, que incluem PP1, podem ser inibidas por duas proteínas estáveis ao calor conhecidas como inibidor-1 (1-1) e inibidor-2 (1-2). Elas preferencial- mente desfosforilam a subunidade B de fosforilase quinase. Fosfatases tipo . || são subdivididas em classes espontaneamente ativas (PP2A), dependen- . tes de CA? (PP2B), e dependentes de Mg? (PP2C) de fosfatases. Exem- plos de um inibidor de PP1 e PP2A incluem, porém não são limitados a, áci- do cantarídico e/ou cantaridina. O termo "inibidor de tirosina fosfatase", co- mo usado aqui, refere-se aos compostos que alvejam, diminuem ou inibem tirosina fosfatase. Proteínas tirosinas fosfatases (PTPs) são adições relati- vamente recentes à família fosfatase. Elas removem grupos fosfato de resí- duos de tirosina fosforilada de proteínas. PTPs exibem diversas característi- cas estruturais e desempenham papéis importantes na regulação de prolife- ração celular, diferenciação, adesão de célula e motilidade e função citoes- quelética. Exemplos de alvos de um inibidor de tirosina fosfatase incluem, porém não são limitados a, fosfatase alcalina (ALP), heparanase, PTPase, e/ou fosfatase de ácido prostático. Exemplos de um inibidor de tirosina fosfa- tase incluem, porém não são limitados a, oxalato de L-P-bromotetramisol; 2(5H)-furanona 4-hidróxi-5-(hidroximatil)-3-(1-0xo-hexadecil)-, (5R)-(9Cl); e ácido benzilfosfônico.
O termo "um inibidor de PKC", como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe PKC, bem como suas isozimas. PKC, uma enzima dependente de fosfolipídeo, ubíqua, está envolvida em transdu- ção de sinal associada com proliferação celular, diferenciação e apoptose.
Exemplos de um alvo de um inibidor de PKC incluem, porém não são limita-
dos a, MAPK e/ou NF-kapaB.
Exemplos de um inibidor de PKC incluem, po- - rém não são limitados a, 1H-pirrolo-2,5-diona,3-[1-[3-(dimetilamino)propil]- *. 1H-indol-3-11)-4-(1H-indol-3-i1)-(9CI); Bisindolilmaleimida IX; Esfingosina, que * é conhecida como 4-octadeceno-1,3-diol, 2-amino-, (28,3R,4E)-(9CI); estau- rosporina, que é conhecida como 9,13-epóxi-1H,9H-di-indolo[1,2,3-gh:3',2', 1'-Im]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-1-ona, = 2,3,10,11,12,13-hexa-hidro-10- metóxi-9-metil-11-(metilamino)-, (98,10R,11R,13R)-(9CI); Tirfostina 51; e Hipericina, que é também conhecida como fenantro[1,10,9,8-opqra]perileno- 7,14-diona, 1,3,4,6,8,13-hexaidróxi-10,11-dimetil-, estereoisômero (6CI,7CI, 8CI,9CI). O termo "um inibidor de PKC delta-quinase", como usado aqui, . refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe as isozimas delta de Ú PKC.
A isozima delta é uma isozima PKC convencional e é dependente de ' Ca?*”. Um exemplo de um inibidor de PKC delta-quinase inclui, porém não é limitado a, Rotlerina, que é também conhecido como 2-Propen-1-ona, 1-[6- [(3-acetil-2,4 6-tri-hidróxi-S-metilfenil)metil])-5,7-di-hidróxi-2,2-dimetil-2H-1- benzopiran-8-il]-3-fenil-, (2E)-(9CI). O termo "um inibidor de síntese de poliamina", como usado a- qui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe espermidina de poliaminas.
As espermina e espermidina de poliaminas são de vital impor- tância para proliferação celular, embora seu mecanismo de ação preciso não seja claro.
Células de tumor têm uma homeostase de poliamina alterada re- fletida por atividade aumentada de enzimas biossintéticas e lagos de polia- mina elevados.
Exemplos de um inibidor de síntese de poliamina incluem, porém não são limitados a, DMFO, que é também conhecido como (-)-2- difluorometilornitina; N1, N12-dietilespermina 4HCI.
O termo "um inibidor de proteossoma", como usado aqui, refere- se a um composto que alveja, diminui ou inibe proteossoma.
Exemplos de alvos de um inibidor de proteossoma incluem, porém não são limitados a, —“NADPH oxidase de geração de O(2)(-), NF-kapaB, e/ou farnesiltransferase, geranilgeraniltransferase |. Exemplos de um inibidor de proteossoma inclu- em, porém não são limitados a, aclacinomicina A; gliotoxina; PS-341; MLN i 341; bortezomib; ou Velcade. . O termo "um inibidor de PTP1B", como usado aqui, refere-se a "*. um composto que alveja, diminui ou inibe PTP1B, um inibidor de proteina tirosina quinase. Um exemplo de um inibidor de PTP1B inclui, porém não é limitado a, L-leucinamida, N-[4-(2-carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-, (E)-(9CI).
O termo "um inibidor de proteína tirosina quinase", como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe proteínas tirosi- nas quinases. Proteínas tirosinas quinases (PTKs) desempenham um papel- chave na regulação de proliferação celular, diferenciação, metabolismo, mi- gração e sobrevivência. Elas são classificadas como PTKs receptoras e " PTKs não receptoras. PTKs receptoras contêm uma única cadeia de poli- peptídeo com um segmento de transmembrana. A extremidade extracelular deste segmento contém um domínio de ligação ao ligante de alta afinidade, enquanto a extremidade citoplasmática compreende o núcleo catalítico e as sequências regulatórias. Exemplos de alvos de um inibidor de tirosina quina- se incluem, porém não são limitados a, ERK1, ERK2, tirosina quinase de Bruton (Btk), JAK2, ERK %, PDGFR e/ou FLT3. Exemplos de alvos indiretos incluem, porém não são limitados a, TNFa, NO, PGE2Z, IRAK, iNOS, ICAM-1 e/ou E-selectina. Exemplos de um inibidor de tirosina quinase incluem, po- rém não são limitados a, Tirfostina AG 126; Tirfostina Ag 1288; Tirfostina Ag 1295; Geldanamicina; e Genisteína.
Tirosinas quinases não receptoras incluem membros das famí- lias SRC, Tec, JAK, Fes, Abl, FAK, Csk e Syk. Elas são localizadas no cito- plasma, bem como no núcleo. Elas exibem regulação de quinase distinta, função e fosforilação de substrato. Desregulação destas quinases foi tam- bém ligada a diversas doenças humanas.
O termo "um inibidor de tirosina quinase da família SRC", como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe SRC.
Exemplos de um inibidor de tirosina quinase da família SRC incluem, porém não são limitados a, PP1, que é também conhecido como 1H-pirazolo([3,4-d] pirimidin-4-amina, 1-(1,1-dimetiletil)-3-(1-naftalenil)-(9CI); e PP2, que é tam-
bém conhecido como 1H-Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 3-(4-clorofenil)-1- - (1, 1-dimetileti)-(9C]). * O termo "um inibidor Syk tirosina quinase", como usado aqui, re- : fere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe Syk.
Exemplos de alvos paraum inibidor de Syk tirosina quinase incluem, porém não são limitados a, Syk, STAT3 e/ou STATS.
Um exemplo de um inibidor de Syk tirosina quina- se inclui, porém não é limitado a, Piceatanol, que é também conhecido como 1,2-benzenodiol, 4-[(1E)-2-(3,5-di-hidroxifenil)etenil)-(9C]). O termo "um inibidor de Janus (JAK-2 e/ou JAK-3) tirosina qui- nase"”, como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe janus tirosina quinase.
Inibidores de Janus tirosina quinase são agen- * tes antileucêmicos mostrados com propriedades antitrombótica, antialérgica ' e imunossupressora.
Alvos de um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina qui- nase incluem, porém não são limitados a, JAK2, JAK3, STAT3. Um alvo indi- retode um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina quinase inclui, porém não é limitado a CDK2. Exemplos de um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina qui- nase incluem, porém não são limitados a, Tirfostina AG 490; e 2-naftil vinil cetona.
O termo "inibidor de isoformas oncogênicas Ras", como usado aqui, inclui, porém não é limitado a H-Ras, K-Ras ou N-Ras, como usado aqui, refere-se aos compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade oncogênica de Ras, por exemplo, um inibidor de farnesil transferase (FTI), por exemplo, L-744832, DK8G557 ou R115777 (ZARNESTRA). O termo "um retinoide", como usado aqui, refere-se aos com- postos que alvejam, diminuem ou inibem receptores dependentes de retinoi- de.
Exemplos incluem, porém não são limitados a, Isotretinoína e Tretinoína.
O termo "inibidor de ribonucleotídeo redutase", como usado a- qui, inclui, porém não é limitado a, análogos de nucleosídeo pirimidina ou purina incluindo, porém não limitados a, fludarabina e/ou ara-C; 6-tioguanina; — S5-FU; Cladribina;6-mercaptopurina, especialmente em combinação com ara- C contra ALL; e/ou pentostatina.
Inibidores de ribonucleotídeo redutase são especialmente derivados de hidroxiureia ou 2-hidróxi-1H-isoindol-1,3-diona,
tais como PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 ou PL-8. Veja Nandy e S outros, Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994). . O termo "um inibidor de alongamento de RNA polimerase |l", * como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe p70S6 quinase citosólica e nuclear estimulada por insulina em células CHO; alveja, diminui ou inibe transcrição de RNA polimerase Il, que pode ser de- pendente de caseína quinase ||; e alveja, diminui ou inibe esgotamento de vesícula germinal em oócitos bovinos Um exemplo de um inibidor de alon- gamento de RNA polimerase || inclui, porém não é limitado a, 5,6-dicloro-1- beta-D-ribofuranosilbenzimidazol!. O termo "inibidores de S-adenosilmetionina descarboxilase", ' como usado aqui, inclui, porém não é limitado a, os compostos descritos em Patente dos Estados Unidos nº 5.461.076. ' O termo "um inibidor de serina/treonina quinase", como usada aqui, refere-se a um composto que inibe serinas/treoninas quinases.
Um e- xemplo de um alvo de um inibidor de serina/treonina quinase inclui, porém não é limitado a, proteína quinase dependente de dsRNA (PKR). Exemplos de alvos indiretos de um inibidor de serina/treonina quinase incluem, porém não são limitados a, MCP-1, NF-kapaB, elF2alfa, COX2, RANTES, IL8CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, eritropoie- tina e/ou CYP1A1. Um exemplo de um inibidor de serina/treonina quinase inclui, porém não é limitado a, Sorafenib e 2-aminopurina, também conheci- do como 1H-purin-2-amina(9CI). Sorafenib é comercializado como NEXA- VAR.
A frase "composto que alveja, diminui ou inibe a atividade/ fun- ção de serina/treonina MTOR quinase", como usado aqui, inclui, porém não é limitado a, compostos, proteínas ou anticorpos que alvejam/inibem mem- bros da família MTOR quinase, por exemplo, RAD, RADO01, CCI-779, ABT578, SARS543, rapamicina e derivados/análogos dos mesmos, AP23573 e AP23841 de Ariad, everolimus (CERTICAN) e sirolimus (RAPAMUNE), CCl-779 e ABT578. CERTICAN (everolimus, RAD) um novo inibidor de sinal de proliferação investigacional que previne proliferação de células T e célu-
las de músculo liso vascular. z O termo "antagonista de receptor de somatostatina", como usa- *. do aqui, inclui, porém não é limitado a, agentes que alvejam, tratam ou ini- bem o receptor de somatostatina, tais como octreorida e SOM230.
O termo "um inibidor de biossíntese de esterol", como usado aqui, refere-se a um composto que inibe a biossíntese de esterois, tal como colesterol. Exemplos de alvos para um inibidor de biossíntese de esterol in- cluem, porém não são limitados a, esqualeno epoxidase, e CYP2D6. Um exemplo de um inibidor de biossíntese de esterol inclui, porém não é limitado a, terbinadina. O termo "inibidor de telomerase ", como usado aqui, inclui, po- ” rém não é limitado a, compostos que alvejam, diminuem ou inibem a ativida- de de telomerase. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade ' de telomerase são especialmente compostos que inibem o receptor de telo- merase, por exemplo, telomestatina.
O termo "um inibidor de topoisomerase", inclui um inibidor de topoisomerase | e um inibidor de topoisomerase Il. Exemplos de um inibidor de topoisomerase | incluem, porém não são limitados a, topotecano, gimate- cano também conhecido como LBQ707, irinotecano, camptotecina e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado de camptotecina macromolecu- lar PNU-166148 (composto A1 em WO 99/17804); sal de acetato de 10- hidroxicamptotecina; etoposídeo; cloridrato de idarrubicina; cloridrato de iri- notecano; teniposídeo; cloridrato de topotecano; doxorrubicina; cloridrato de epirrubicina; cloridrato de mitoxantrona; e cloridrato de daunorrubicina. Irino- tecano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializa- do, por exemplo, sob a marca registrada CAMPTOSAR. Topotecano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exem- plo, sob a marca registrada HYCAMTIN. O termo "inibidor de topoisomerase II", como usado aqui, inclui, porém não é limitado a, as antraciclinas, tais como doxorrubicina, incluindo formulação lipossômica, por exemplo, CA- ELYX, daunorrubicina, incluindo formulação lipossômica, por exemplo, DAUNOSOME, epirrubicina, idarrubicina e nemorrubicina; as antraquinonas
' mitoxantrona e losoxantrona; e as podofilotoxinas etoposídeo e teniposídeo. ” Etoposídeo é comercializado como ETOPOPHOS; teniposídeo como VM 26- ' BRISTOL; doxorrubicina como ADRIBLASTIN ou ADRIAMYCIN; epirrubicina . como FARMORUBICIN; idarrubicina como ZAVEDOS; e mitoxantrona como NOVANTRON.
A frase "métodos de dano de célula de tumor" refere-se aos mé- todos, tais como radiação ionizante. O termo "radiação ionizante", referido acima e posteriormente, significa radiação ionizante que ocorre como raios eletromagnéticos, tais como raios X e raios gama; ou partículas, tais como partículas a,B ey Radiação ionizante é fornecida em, porém não limitada a, terapia de radiação e é conhecida na técnica. Veja Hellman, Cancer, 4º Edi- - ção, Vol. 1, Devita e outros, Eds., pp. 248-275 (1993). ã A frase "um anticorpo monoclonal de VEGF ou VEGFR", como usada aqui, inclui porém não é limitada a, compostos descritos em WO 98/35958, por exemplo, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, o succinato, ou em WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 e EP 0 769 947; aqueles como descritos por Prewett e outros, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan e outros, Proc Natl Acad Sci USA, Vol.
93, pp.14765-14770 (1996); Zhu e outros, Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209- 3214 (1998); e Mordenti e outros, Toxicol Pathol, Vol. 27, nº 1, pp. 14-21 (1999) em WO 00/37502 e WO 94/10202; ANGIOSTATIN, descrito por O'Reilly e outros, Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994); ENDOSTATIN, descrito por O'Reilly e outros, Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997); amidas de ácido an- tranílico; ZD4190; ZD6474; SUS416; SU6668; bevacizumab; ou anticorpos anti-VEGF ou anticorpos receptores anti-VEGF, por exemplo, rhuMAb e RHUFab; aptâmero de VEGF, por exemplo, Macugon; inibidores de FLT-4; inibidores de FLT-3; anticorpo IgG1 de VEGFR-2; Angiozima (RPI 4610); e Avastan.
O termo "inibidor de VEGFR tirosina quinase", como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui e/ou inibe os fatores de cresci- mento angiogênicos conhecidos e citoquinas implicadas na modulação de
E angiogênese normal e patológica. A família VEGF (VEGF-A, VEGF-B, . VEGF-C, VEGF-D) e suas tirosinas quinases receptoras correspondentes r [VEGFR-1 (FIt-1), VEGFR-2 (FIk-1, KDR), e VEGFR-3 (Flt-4)] desempenham um papel supremo e indispensável na regulação das múltiplas facetas dos processos angiogênicos e linfangiogênicos. Um exemplo de um inibidor de VEGFR tirosina quinase inclui, porém não é limitado a, 3-(4-dimetilamino- benzilidenil)-2-indolinona.
O termo "inibidor de RANKL", como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe série de reação de RANK/RANKL. Ini- bidores de RANK previnem perda óssea mediada por osteoclasto em uma . faixa de condições incluindo osteoporose, perda óssea induzida por trata- . mento (perda óssea devido ao tratamento com glicocorticoide e imunossu- Ú pressão), artrite reumatoide, metástases ósseas e mieloma múltiplo. Um e- xemplo de um inibidor de RANKL inclui, porém não é limitado a, denosumab. Em cada caso onde citações de pedidos de patente ou publica- ções científicas são fornecidas, em particular com referência às respectivas reivindicações de composto e os produtos finais dos exemplos de trabalho nesse particular, a matéria objeto dos produtos finais, as preparações farma- cêuticas e as reivindicações são por meio desta incorporadas no presente pedido por referência a estas publicações. São compreendidos da mesma maneira os estereoisômeros correspondentes, bem como as modificações de cristal correspondentes, por exemplo, solvatos e polimorfos, que são des- critos aqui. Os compostos usados como ingredientes ativos nas combina- ções descritas aqui podem ser preparados e administrados como descrito —nosdocumentos citados, respectivamente.
A estrutura dos agentes ativos identificados por números de có- digo, nomes comerciais ou genéricos podem ser retirados da edição real do resumo padrão "The Merck Index" ou das bases de dados, por exemplo, Pa- tentes Internacionais, por exemplo, IMS World Publications, ou das publica- çõesmencionadas acima e abaixo. O conteúdo correspondente dos mesmos é por meio desta incorporado por referência. Será entendido que referências aos componentes (a) e (b) são
: pretendidas também incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis de qual- SA quer uma das substâncias ativas.
Se substâncias ativas compreendidas por * componentes (a) e/ou (b) tiverem, por exemplo, pelo menos um centro bási- co, elas poderão formar sais de adição de ácido.
Sais de adição de ácido correspondentes podem também ser formados tendo, se desejado, um cen- tro básico adicionalmente presente.
Substâncias ativas tendo um grupo áci- do, por exemplo, COOH, podem formar sais com bases.
As substâncias ati- vas compreendidas em componentes (a) e/ou (b) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem também ser usadas em forma de um hidrato —ouincluem outros solventes usados para cristalização. |. As Combinações ' A presente invenção refere-se a uma combinação de: ' (a) N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil)--amino]metil]fenil]- 2E-2-propenamida; e (b) um agente farmaceuticamente ativo.
Em modalidade preferida, a presente invenção fornece uma combinação compreendendo: (a) N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil)-amino]metil]fenil]- 2E-2-propenamida; e (b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionados do grupo consistindo em um inibidor de ACE; um inibidor de adenosina- quinase; um adjuvante; um antagonista de córtex adrenal; inibidor de série de reação de AKT; um agente de alquilação; um inibidor de angiogênese; um esteroide angiostático; um antiandrogênio; um antiestrogênio; um agente anti-hipercalcemia; um composto antileucêmico; um antimetabolito; um anti- corpo antiproliferativo; um indutor de apoptose; um antagonista de receptor AT1; um inibidor de aurora-quinase; um inibidor de aromatase; um modifica- dor de resposta biológica; um bisfosfonato; um inibidor de Tirosina Quinase de Bruton (BTK); um inibidor de calcineurina; um inibidor de CaM quinase |; um inibidor de CDA45 tirosina fosfatase; um inibidor de CDC25 fosfatase; um inibidor de CHK quinase; um composto que alveja/diminui uma atividade de proteína ou lipídeo quinase ou uma atividade de proteína ou lipídeo fosfata-
: se, um outro composto antiangiogênico ou um composto que induz proces- . sos de diferenciação de célula; um agente de controle para regular genisteí- . na, olomucina e/ou tirfostinas; um inibidor de ciclo-oxigenase; um inibidor de ' cRAF quinase; um inibidor de quinase dependente de ciclina; um inibidor de cisteina protease; um intercalador de DNA; um abridor de fita de DNA; um inibidor de E3 Ligase; um ligador de EDG; um hormônio endócrino; compos- tos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de fator de cres- cimento epidérmico; um inibidor de EGFR, PDGFR tirosina quinase; um ini- bidor de farnesiltransferase; um inibidor de FIk-1 quinase; um composto que alveja, diminui ou inibe a atividade de FIt-3; um agonista de gonadorelina; um inibidor de Glicogênio sintase quinase-3 (GSK3); um inibidor de hepara- ' nase; um agente usado no tratamento de malignidades hematológicas; um , inibidor de histona desacetilase (HDAC); um inibidor de HSP90; um implante contendo corticosteroides; um inibidor de I-kapa B-alfa quinase (IKK); um inibidor de tirosina quinase de receptor de insulina; um inibidor de quinase de terminal N c-Jun (JNK); um agente de ligação de microtúbulo; um inibidor de MAP quinase; um inibidor de MDM2; um inibidor de MEK; um inibidor de metionina aminopeptidase; um inibidor de metaloproteinase matriz (MMP); um anticorpo monoclional; um inibidor de NGFR tirosina-quinase; um inibidor dep38MaAP quinase, incluindo um inibidor de SAPK2/p38 quinase; um inibi- dor de p56 tirosina quinase; um inibidor de PDGFR tirosina quinase; um ini- bidor de fosfatidilinositol 3-quinase; um inibidor de fosfatase; terapia fotodi- nâmica; um agente de platina; um inibidor de proteína fosfatase, incluindo um inibidor de PP1 e PP2 e um inibidor de tirosina fosfatase; um inibidor de PKCeum inibidor de PKC delta-quinase; um inibidor de síntese de poliami- na; um inibidor de proteossoma; um inibidor de PTP1B; um inibidor de prote- ina tirosina quinase incluindo um inibidor de tirosina quinase da família SRC; um inibidor de Syk tirosina quinase; e um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tiro- sina quinase; um inibidor de isoformas oncogênicas Ras; um retinoide; um inibidor de ribonucleotídeo redutase; um inibidor de alongamento de RNA polimerase |l; um inibidor de S-adenosilmetionina descarboxilase; um inibi- dor de serina/treonina quinase; um composto que alveja, diminui ou inibe a i atividade/função de serina/treonina MTOR quinase; um antagonista de re- ceptor de somatostatina; um inibidor de biossíntese de esterol; um inibidor . de telomerase; um inibidor de topoisomerase; métodos de dano de célula de tumor; um anticorpo monoclonal de VEGF ou VEGFR; inibidor de VEGFR tirosina quinase; e um inibidor de RANKL.
Em outra modalidade preferida, a presente invenção fornece uma combinação compreendendo: (a) N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil --amino]metil]fenil]- 2E-2-propenamida; e (b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionados . do grupo consistindo em CIBACEN; benazenpril; enazepril; captopril; enala- ' pril; fosinopril; lisinopril; moexipril; quinapril; ramipril; perindopril; trandolapril; ' S-lodotubercidina; Leucovorin; Levamisol; Mitotano; Deguelin; Trceiribina; Clo- rambucil; ciclofosfamida; Dacarbazina; Lomustina; Procarbazina; Tiotepa; Melfalan, Temozolomida; Carmustina; Ifosfamida; Mitomicina; Altretamina; Bussulfano; Cloridrato de Macloretamina; nitrosoureia; Estreptozocina; es- tramustina; Fumagilina; Shikonin; Tranilast; ácido ursólico; suramina; talido- mida; lenalidomida; anecortave; triancinolona; hidrocortisona; 11-a-epi- hidrocortisol; cortexolona; 17a-hidroxiprogesterona; corticosterona; desoxi- corticosterona; testosterona; estrona; dexametasona; Nilutamida; bicalutami- da; Toremifeno; Letrozol; Testolactona; Anastrozol; Bicalutamida; Flutamida; Citrato de Tamoxifeno; Exemestano; Fulestrant; tamoxifeno; fulvestrant; ra- loxifeno; cloridrato de raloxifeno; hidrato de nitrato de gálio (Ill); pamidronato dissódico; Ara-C; hipoxantina; 6-mercaptopurina (6-MP); fosfato de fludara- bina; Citarabina; Fludarabina; Flexuridina; Fluorouracila; Capecitabina; Ralti- trexato; Metotrexato; Cladribina; Gencitabina; Cloridrato de Gencitabina; Tio- guanina; Hidroxiureia; 5-azacitidina; decitabina; edatrexato; pemetrexato; trastuzumab; trastuzumab-DM1, erlotinib; Panitumumab, bevacizumab; ritu- ximab; PRO64553; etanol, 2-[[3-(2,3-diclorofenóxi)propilJamino]-(9CI); ácido gambógico; Embelina; Trióxido Arsênico; DIOVAN; Binucleine 2; atamesta- no; exemestano; formestano; aminoglutetimida; rogletimida; piridoglutetimi- da; trilostano; testolactona; cetoconazol; vorozol; fadrozol; anastrozol; Letro-
zol; linfocina; interferon y; ácido etridônico; clodrônico; tiludrônico; pamidrôni- : co; alendrônico; ibandrônico; risedrônico; zoledrônico; ácido terreico; Ciper- FX. metrina; Deltametrina; Fenvalerato; Tirfostina 8; ácido 5-Isoquinolinassul- fônico, éster 4-[(28S)-2-[(5-isoquinolinilsulfonil)metilamino]-3-0x0-3-(4-fenil-1- piperazini)propillfenílico (9CI); benzenossulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)- 2-propenil]JmetilJamino]metil]fenil])-N-(2-hidroxietil)-4-metóxi-(9CI); ácido fos- fônico, [[2-(4-bromofenóxi)-S-nitrofenil]hidroximatil)-(9CI); 1,4-naftalenodiona, 2,3-bis[(2-hidroxietil)tio)-(9CI); Debromoimenialdisina; derivados de 7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina, incluindo (6-[4-(4-etil-piperazina-1-ilmetil)-fenil]-7H- pirrolo[2,3-d]lpirinidinpirimidin-4-i1)-((R)-1-fenil-etil)-amina; BAY 43-9006; (4- . terc-butil-fenil)-94-piridin-4-ilmetil-isoquinolin-1-il)-amina; imatinib; SU101; . SU6668; GFB-111; derivados de 4-amino-5-fenil-7 -ciclobutil-pirrolo[2,3-d]piri- midina; PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955; BMS354825; midos- i taurina; UCN-01; safingol; BAY 43-9006; Briostatina 1; Perifosina; Ilmofosina; RO 318220; RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; PD184352; QAN697; mesilato de imatinib (GLEEVEC); Tirfostina ou pirimidi- laminobenzamida e derivados dos mesmos; Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; (+) enantiômero de Tirfostina B44; Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556;AG957 e adafostina (éster adamantílico de ácido 4-4([(2,5-di-hidroxifenil) metillamino)-benzoico, NSC 680410, adafostina); trastuzumab (HERCEP- TIN); cetuximab; Iressa; OSI-774; CI-1033; EKB-569; Lapatinib; E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ou E7.6.3; RAD;RADO01; CCI-779; ABT578; SARS543; rapamicina; AP23573; AP23841; everolimus; sirolimus; fosfatase 1; fosfatase 2A; PTEN; ácido ocadáico; TNP-470; ácido retinoico, a-, y- ou ô- tocoferol ou a-, y- ou ô-tocotrienol; Daidzein; Iso-Olomoucina; Tirfostina 1; 1H-indol-3-acetamida, 1-(4-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-N-(2-feniletil)-(9CI); ácido 2-arilaminofenilacético substituído por 5-alquila; celecoxib; rofecoxib; etoricoxib; valdecoxib; ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenil acético, lumiracoxib; 3-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-S-iodo-1,3-di-hidroindol-2- ona; benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilfenil]- (9CI); N9-Isopropil-Olomoucina; Olomoucina; Purvalanol B; Roascovitina;
Indirubina; Kenpaullone; purvalanol A; Indirubin-3'-mono-oxima; 4-morfolina- . É i carboxamida N-[(1S)-3-fluoro-2-0x0-1-(2-feniletil)propilJamino]-2-0x0-1-(fenil- .- metil)etil)-(9CI); Plicamicina; Dactinomicina; Bleomicina; N-((3,3,3-trifluoro-2- í trifluorometil)propionil)sulfanilamida; FTY720; Leuprolida; acetato de meges- troli OSI-774, CI-1033, EKB-569, Lapatinib, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.A, E2.11, E6.3 ou E7.6.3; erlotinib; gefitinib; Tirfostina 23; Tirfostina 25; Tirfosti- na 47; Tirfostina 51; Tirfostina AG 825; 2-propenamida, 2-ciano-3-(3,4-di- hidroxifenil)-N-fenil- (2E)-(9CI); Tirfostina Ag 1478; Lavendustina A; 3- piridinaacetonitrila, a-[(3,5-diclorofenil)metileno]-, (aZ)-(9CI); Tirfostina 46; ácido a-hidroxifarnesilfosfônico; ácido butanoico, éster 2-[[(28)-2-[[(2S,3S)-2- W [I(2R)-2-amino-3-mercaptopropilJamino]-3-metilpentilJóxi]-1-0x0-3-fenilpropil] * amino]-4-(metilsulfonil)-, 1-metiletílico, (28S)-(9cl); Manumicina A; 2-propena- mida, —2-ciano-3-[4-hidróxi-3,5-bis(1-metiletil)fenil]-N-(3-fenilpropil)-, — (2E)- (9CI); N-benzoil-estaurosporina; midostaurina; SU11248; MLN518; abarelix; goserelina; acetato de goserelina; indirubin-3'-mono-oxima; PI-88; 1-b-D- arabinofuransilcitosina; bissulfano; N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol- 3-il)etil)-amino]metilJfenil])-2E-2-propenamida; ácido hidroxâmico de suberoi- lanilida; éster piridina-3-ilmetílico de ácido [4-(2-amino-fenilcarbamoil)-ben- zil)-carbâmico e derivados dos mesmos; ácido butírico; piroxamida; tricosta- tina A; Oxanflatina; apicidina; Depsipeptídeo; depudecina; trapoxina; depu- decina; Toxina HC; fenilbutirato de sódio; ácido suberoil bis-hidroxâmico; Tricostatina A; 17-alilamino,17-desmetoxigeldanamicina (17AAG); geldana- micina,17-desmetóxi-17-(2-propenilamino)-(9CI); Geldanamicina; fluocinolo- na; dexametasona; 2-propenonitrila, 3-[(4-metilfenil)sulfonil]-, (2E)-(9CI); áci- do hidroxil-P-naftalenilmetilfosfônico; pirazoleantrona; galato de epigalocate- quina; Sulfato de Vinblastina; Sulfato de Vincristina; Vindesina; Vinorelbina; Docetaxel; Paclitaxel; Vinorelbina; discodermolidas; coquicina; derivados de epotilona; epotilona B; Epotolina A; benzenossulfonamida, N-[2-[[[3-(4-cloro- fenil)-2-propenil]metilJamino]metil]fenil]-N-(2-hidroxietil)-4-metóxi-(9C]); trans- 4iodo, 4'-boranil-calcona; butanodinitrila, bislamino[2-aminofenil)tio] metile- no]-(9CI); bengamida ou um derivado do mesmo; Actinonina; galato de epi- galocatequina; marimastat; prinomastat; metastat; BMS-279251; BAY 12-
i 9566; TAA211; MMI270B; AAJ996; Panitumumab, bevacizumab; cetuximab; " trastuzumab; tiuxetano de Ibritumomab; tositumomab; iodo | 131; Tirfostina . AG 879; Fenol, 4-[4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-1H-imidazol-2-i1)-(9CI); ben- zamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilfenil]-(9C]); damnacantal; Tirfostina 46; Tirfostina AG 1296; Tirfostina 9; 1,3-butadieno- 1,1,3-tricarbonitrila,2-amino-4-(1H-indol-5-il)-(9C1I); Wortmannin; Di-hidrato de Quercetina; ácido cantarídico; cantaridina; L-leucinamida, N-[4-(2-carboxiete- nil)benzoillglicil-L-a-glutamil- (E)-(9CI); VISUDYNE; porfimer sódio; Carbo- platina; Cisplatina; Oxaliplatina; cisplatina; Satraplatina; tais como ZD0473; ácido cantarídico; cantaridina; oxalato de L-P-bromotetramiso!; 2(5H)-furano- na 4-hidróxi-5-(hidroximatil)-3-(1-0xo-hexadecil)-, (5R)-(9CI); ácido benzilfos- ' fônico; 1H-pirrolo-2,5-diona,3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indol-3-i1]-4-(1H- : indol-3-il)-(9CI); Bisindolilmaleimida IX; Esfingosina; estaurosporina; Tirfosti- na 51; Hipericina; Rotlerina; DMFO; aclacinomicina A; gliotoxina; PS-341; MLN 341; bortezomib; Velcade; L-leucinamida, N-[4-(2-carboxietenil) benzo- ilglicil-L-a-glutamil-, (E)-(9CI); Tirfostina AG 126; Tirfostina Ag 1288; Tirfosti- na Ag 1295; Geldanamicina; Genisteina; PP1; PP2; 1,2-Benzenodiol, 4- [(1E)-2-(3,5-di-hidroxifenil)etenil]-(9CI); Tirfostina AG 490; 2-naftil vinil ceto- na; L-744832; DK8G557; R115777; Isotretinoína; Tretinoína; fludarabina; ara-C; 6-tioguanina; 5-FU; Cladribina; 6-mercaptopurina; pentostatina; 5,6- dicloro-1-B-D-ribofuranosilbenzimidazol; Sorafenib, 2-aminopurina; CC1-779; ABT578; SAR543; rapamicina e derivados dos mesmos; AP23573; AP23841; sirolimus; CCI-779; ABT578; octreotida; SOM230; esqualeno epo- xidase; CYP2D6; terbinadina; telomestatina; topotecano; gimatecano; irino- tecano; camptotecina; 9-nitrocamptotecina; PNU-166148; sal de acetato de 10-hidroxicamptotecina; etoposídeo; cloridrato de idarubicina; cloridrato de irinotecano; teniposídeo; cloridrato de topotecano; doxorubicina; cloridrato de epirubicina; cloridrato de mitoxantrona; cloridrato de daunorubicina; doxoru- bicina; epirubicina; idarubicina; nemorubicina; losoxantrona; teniposídeo; etoposídeo; mitoxantrona; 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; Panitumumab, bevacizumab; rhuMAb; RHUFab; Macugon; Angio-
. zima Avastan; 3-(4-dimetilaminobenzilidenil)-2-indolinona; denosumab.
. Qualquer combinação de componentes (a) e (b), o método de *. tratar um animal de sangue quente compreendendo administrar estes dois : componentes, uma composição farmacêutica compreendendo estes dois componentes para uso simultâneo, separado ou sequencial, o uso da com- binação para o retardo de progressão ou o tratamento de uma doença proli- ferativa ou para a fabricação de uma preparação farmacêutica para estes propósitos ou um produto comercial compreendendo uma tal combinação de componentes (a) e (b), todos como mencionados ou definidos acima, serão referidos subsequentemente também como COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO : (de modo que este termo refira-se a cada destas modalidades que desse ' modo podem substituir este termo onde apropriado). Administração simultânea pode, por exemplo, ocorrer na forma | de uma combinação fixa com dois ou mais ingredientes ativos, ou simulta- neamente administrando-se dois ou mais ingredientes ativos que são formu- lados independentemente. Uso sequencial (administração) preferivelmente significa administração de um (ou mais) componentes de uma combinação em um ponto do tempo, outros componentes em um ponto do tempo diferen- te, isto é, de uma maneira cronicamente escalonada, preferivelmente de modo que a combinação mostre mais eficiência do que os compostos indivi- duais administrados independentemente (especialmente mostrando siner- gismo). Uso separado (administração) preferivelmente significa administra- ção dos componentes da combinação independentemente um do outro em pontos de tempo diferentes, preferivelmente significando que os componen- tes(a)e(b)são administrados de modo nenhuma sobreposição de níveis sanguíneos mensuráveis de ambos os compostos esteja presente de uma maneira sobreposta (ao mesmo tempo).
Além disso combinações de duas ou mais de administração sequencial, separada e simultânea são possíveis, preferivelmente de modo que os fármacos de componente de combinação mostrem um efeito terapêu- tico comum que excede o efeito encontrado quando os fármacos de compo- nente de combinação são usados independentemente em intervalos de tem-
po tão grandes que nenhum efeito mútuo sobre sua eficiência terapêutica pode ser encontrado, um efeito sinérgico sendo especialmente preferido.
= O termo "retardo de progressão", como usado aqui, significa ' administração da combinação aos pacientes estando em um pré-estágio ou emuma fase precoce, da primeira manifestação ou uma reincidência da do- ença a ser tratada, em cujos pacientes, por exemplo, uma pré-forma da do- ença correspondente é diagnosticada ou cujos pacientes estão em uma condição, por exemplo, durante um tratamento médico ou uma condição re- sultante de um acidente, sob a qual é provável que uma doença correspon- dente desenvolverá. - "Conjuntamente terapeuticamente ativo" ou "efeito terapêutico ' comum!" significa que os compostos podem ser administrados separadamen- B te (de uma maneira cronicamente escalonada, especialmente uma maneira i específica de sequência) em tais intervalos de tempo que eles preferivel- mente, no animal de sangue quente, especialmente humano, a ser tratado, ainda mostram uma interação (preferivelmente sinérgica) (efeito terapêutico comum). Se este for o caso, pode entre outras coisas ser determinado se- guindo-se os níveis sanguíneos, mostrando que ambos os compostos estão presentes no sangue do humano a ser tratado pelo menos durante certos intervalos de tempo.
"Farmaceuticamente eficaz" preferivelmente refere-se a uma quantidade que é terapeuticamente ou em um sentido mais amplo também profilaticamente eficaz contra a progressão de uma doença proliferativa.
O termo "um pacote comercial" ou "um produto", como usado aqui, define especialmente um "kit de partes" no sentido de que os compo- nentes (a) e (b), como definidos acima, podem ser dosados independente- mente ou por uso de combinações fixas diferentes com quantidades discri- minadas dos componentes (a) e (b), isto é, simultaneamente ou em pontos do tempo diferentes. Além disso, estes termos compreendem um pacote comercial compreendendo (especialmente combinar) como ingredientes ati- vos os componentes (a) e (b), juntamente com instruções para uso simultãâ- neo, sequencial (cronicamente escalonado, em sequência específica de tempo, preferencialmente) ou (menos preferivelmente) separado dos mes- . É i mos no retardo de progressão ou tratamento de uma doença proliferativa. As e partes do kit de partes podem em seguida, por exemplo, ser administradas : simultaneamente ou cronologicamente escalonadas, isto é, em pontos do tempo diferentes e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qual- quer parte do Kkit de partes. Muito preferivelmente, os intervalos de tempo são escolhidos de modo que o efeito sobre a doença tratada no uso combi- nado das partes seja maior do que o efeito que seria obtido por uso de ape- nas qualquer um dos parceiros de combinação (a) e (b) (como pode ser de- terminado de acordo com métodos-padrão. A relação das quantidades totais - do parceiro de combinação (a) para o parceiro de combinação (b) a serem ' administradas na preparação combinada pode ser variada, por exemplo, a : fim de atender as necessidades de uma subpopulação de paciente a ser tra- tada ou as necessidades do único paciente cujas diferentes necessidades podem ser devido à doença particular, idade, sexo, peso corporal, etc. dos pacientes. Preferivelmente, existe pelo menos um efeito benéfico, por exem- plo, um realce mútuo do efeito dos parceiros de combinação (a) e (b), em particular um efeito mais do que aditivo, que portanto pode ser obtido com doses menores de cada um dos fármacos combinados, respectivamente, do que tolerável no caso de tratamento com os fármacos individuais apenas sem combinação, produzindo efeitos vantajosos adicionais, por exemplo, menos efeitos colaterais ou um efeito terapêutico combinado em uma dosa- gem não-eficaz de um ou ambos dos parceiros de combinação (componen- tes) (a) e (b), e muito preferivelmente um forte sinergismo dos parceiros de combinação (a)e(b).
Tanto no caso do uso da combinação de componentes (a) e (b) quanto do pacote comercial, qualguer combinação de uso simultâneo, se- quencial e separado é também possível, significando que os componentes (a) e (b) podem ser administrados em um ponto do tempo simultaneamente, seguido por administração de apenas um componente com menor toxicidade ao hospedeiro cronicamente, por exemplo, mais do que 3-4 semanas de do- sagem diária, em um ponto do tempo tardio e subsequentemente o outro componente ou a combinação de ambos os componentes em um ponto do o tempo ainda mais tardio (em cursos de tratamento de combinação de fárma- bi co subsequente para um efeito antitumor ideal) ou os similares.
A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode também ser aplicada em combinação com outros tratamentos, por exemplo, intervenção cirúrgica, hipertermia e/ou terapia de irradiação.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente in- venção podem ser preparadas por métodos convencionais e são aquelas adequadas para administração enteral, tal como oral ou retal, e parenteral aos mamíferos incluindo homem, compreendendo uma quantidade terapeu- S ticamente eficaz de um inibidor de VEGF e pelo menos um agente farmaceu- ' ticamente ativo sozinho ou em combinação com um ou mais veículos farma- ceuticamente aceitáveis, especialmente aqueles adequados para aplicação enteral ou parenteral. As composições farmacêuticas compreendem de cerca de 0,00002% a cerca de 100%, especialmente, por exemplo, no caso de dilui- ções de infusão que são prontas para o uso) de 0,0001-0,02%, ou, por e- xemplo, no caso de concentrados de injeção ou infusão ou especialmente formulações parenterais, de cerca de 0,1% a cerca de 95%, preferivelmente de cerca de 1% a cerca de 90%, mais preferivelmente de cerca de 20% a cerca de 60%.
A dosagem eficaz de cada um dos parceiros de combinação empregada em uma formulação da presente invenção pode variar depen- dendo do composto particular ou composições farmacêuticas empregadas, do modo de administração, da condição a ser tratada e da severidade da condição a ser tratada. Um médico, clínico ou veterinário de experiência or- dinária pode facilmente determinar a quantidade eficaz de cada um dos in- gredientes ativos necessários para prevenir, tratar ou inibir o progresso da condição.
Preparações farmacêuticas para a terapia de combinação para administração enteral ou parenteral são, por exemplo, aquelas em formas de dosagem únicas, tais como comprimidos revestidos de açúcar, cápsulas ou supositórios, e além disso ampolas. Se não indicado de outra maneira, estas . formulações são preparadas por métodos convencionais, por exemplo, por -.. meio de processos de mistura, granulação, revestimento por açúcar, disso- lução ou liofilização convencionais. Será apreciado que o conteúdo unitário deum parceiro de combinação contido em uma dose individual de cada for- ma de dosagem não necessita em si constituir uma quantidade eficaz uma vez que a quantidade eficaz necessária pode ser alcançada por administra- ção de uma pluralidade de unidades de dosagem. Alguém versado na técni- ca tem a capacidade de determinar quantidades farmaceuticamente eficazes apropriadas dos componentes de combinação.
: Preferivelmente, os compostos ou os sais farmaceuticamente ' aceitáveis dos mesmos, são administrados como uma formulação farmacêu- tica oral na forma de um comprimido, cápsula ou xarope; ou como injeções parenterais se apropriado.
Na preparação de composições para administração oral, quais- quer meios farmaceuticamente aceitáveis podem ser empregados tais como água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, preservativos, agentes colorantes. Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem amidos, açúca- res, celuloses microcristalinas, diluentes, agentes de granulação, lubrifican- tes, aglutinantes, agentes desintegrantes.
Soluções do ingrediente ativo, e também suspensões, e especi- almente soluções ou suspensões aquosas isotônicas, são úteis para admi- nistração parenteral do ingrediente ativo, sendo possível, por exemplo, no caso de composições liofilizadas que compreendem o ingrediente ativo sozi- nho ou juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável, por exem- plo, manitol, para tais soluções ou suspensões serem produzidas antes do uso. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem compreender excipientes, por exemplo, agentes preservativos, estabilizan- tes, umectantes e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões, e são preparadas de uma maneira conhe- cida por si própria, por exemplo, por meio de processos de dissolução ou liofiização convencionais. As soluções ou suspensões podem compreender
' substâncias de aumento de viscosidade, tais como carboximetilcelulose de e sódio, carboximetilcelulose, dextrano, polivinilpirrolidona ou gelatina.
Sus- . pensões em óleo compreendem como o componente oleoso os óleos vege- tais, sintéticos ou semissintéticos habituais para propósitos de injeção.
Ss O agente isotônico pode ser selecionado de qualquer um daque- les conhecidos na técnica, por exemplo manitol, dextrose, glicose e cloreto de sódio.
A formulação de infusão pode ser diluída com o meio aquoso.
A quantidade de meio aquoso empregada como um diluente é escolhida de acordo com a concentração desejada de ingrediente ativo na solução de in- fusão.
Soluções de infusão podem conter outros excipientes comumente empregados em formulações a serem administradas intravenosamente, tais . como antioxidantes. ' A presente invenção também refere-se a "uma preparação com- ' binada", que, como usado aqui, define especialmente um "kit de partes" no sentido de que os parceiros de combinação (a) e (b) como definidos acima podem ser dosados independentemente ou por uso de combinações fixas diferentes com quantidades discriminadas dos parceiros de combinação (a) e (b), isto é, simultaneamente ou em pontos do tempo diferentes.
As partes do Kkit de partes podem em seguida, por exemplo, ser administradas simulta- neamente ou cronologicamente escalonadas, isto é em pontos do tempo diferentes e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer par- te do kit de partes.
A relação das quantidades totais do parceiro de combina- ção (a) para o parceiro de combinação (b) a serem administradas na prepa- ração combinada pode ser variada, por exemplo, a fim de atender as neces- sidadesde uma subpopulação de paciente a ser tratada ou as necessidades do único paciente com base na severidade de quaisquer efeitos colaterais que o paciente experimenta.
A presente invenção especialmente refere-se a uma preparação combinada que compreende: (a) uma ou mais formas de dosagem únicas de N-hidróxi-3-[4- [[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil)-amino]metil]fenil)-2E-2-propenamida; e (b) uma ou mais formas de dosagem únicas de um agente far-
maceuticamente ativo. . À As composições da presente invenção são úteis para tratar do- . enças proliferativas ou doenças que são associadas com ou disparadas por angiogênese persistente.
Uma doença proliferativa é principalmente uma doença tumoral (ou câncer) (e/ou quaisquer metástases). As composições inventivas são particularmente úteis para tratar um tumor que é um câncer de mama, cân- cer de pulmão, incluindo carcinoma de pulmão de célula não-pequena, cân- cer renal, câncer de cólon, síndrome mielodisplásica, câncer genitourinário, câncer gastrointestinal, câncer epidermoide, melanoma, glioma, câncer ova- riano, câncer pancreático, linfoma, mieloma, câncer colorretal, neuroblasto- ma, câncer de cabeça e/ou pescoço ou câncer de bexiga, ou em um sentido mais amplo câncer cerebral ou gástrico.
Em um sentido mais amplo da invenção, uma doença proliferati- va pode além disso ser uma condição hiperproliferativa, tais como leucemi- as, hiperplasias, fibrose (especialmente pulmonar, porém também outros tipos de fibrose, tal como fibrose renal), angiogênese, psoríase, aterosclero- se e proliferação de músculo liso nos vasos sanguíneos, tal como estenose ou restenose seguindo angioplastia.
Onde um tumor, uma doença tumoral, um carcinoma ou um câncer são mencionados, também metástase no tecido ou órgão original e/ou em qualquer outra localização está envolvida alternativamente ou além disso, seja qual for a localização do tumor e/ou metástase.
As composições são seletivamente tóxicas ou mais tóxicas às célulasde proliferação rápida do que às células normais, particularmente em células de câncer humano, por exemplo, tumores cancerosos, o composto tem efeitos antiproliferativos significantes e promove diferenciação, por e- xemplo, interrupção do ciclo celular e apoptose.
Breve Descrição dos Desenhos: Figura1 As células MV4-11 foram tratadas com as doses indicadas de AUY922 e/ou LBH589 durante 48 horas. Seguindo isto, as percentagens de células apoptóticas de annexina V positiva foram determinadas por citome- “ tria de fluxo.
Os valores representam a média + S.E.M. de três experimentos. . Figura 2 A análise da ligação do efeito de dose para AUY922 e LBH589 paraos efeitos apoptóticos após 48 horas de exposiçãso foi feita de acordo com o efeito mediano de Chou e Talalay.
Em seguida os valores de índice de combinação foram calculados.
Os valores Cl menores do que 1,0 refle- tem o sinergismo dos dois agentes.
A invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos.
Exemplo1 Métodos ' Cultura de Célula Linhagens de célula derivadas de tumores humanos por exem- plo mama (BT474, SKBR3, MDA-MB-453, MCF7), gástrico (N-87), próstata | (CWR22Rv1), pulmão (A549), melanoma (SKMEL28), ovariano (SKOV3) foram cultivadas de acordo com condições estabelecidas.
As células foram geralmente mantidas em meios artificiais, tais como Meio Eagle Modificado de Dubelco (DMEM) ou RPMI e suplementadas com vários níveis até 15% de soro bovino fetal.
Os antibióticos penicilina 100 unidades/mL) e estreptomici- —na(100 pug/mL) foram adicionados para prevenir contaminação bacteriana e mantidos em ambiente a 37ºC e 5% de CO; em uma incubadora estéril.
Ensaio de Inibição de Crescimento de Monocamada Três métodos de ensaios de inibição de crescimento de célula foram geralmente usados.
Eles são: 1) o Ensaio de Incandescência de Título de Célula 2) o Ensaio Fluorométrico Alamar Blue e 3) o Ensaio de prolifera- ção celular de Ensaio MTT.
IC>25, IC5o, IC75 Ou ICao à concentração de com- posto que inibe 25%, 50%, 75% ou 90% das células após incubação durante um número especificado de horas foi usada como uma medida de potência antiproliferativa.
O Ensaio de Viabilidade de Célula Luminescente CellTiter-Glo? é um método homogêneo de determinar o número de células viáveis em cul- tura com base na quantificação do ATP presente, que sinaliza a presença de células metabolicamente ativas. O Ensaio CeliTiter-Gloº gera um sinal lumi- nescente "tipo incandescência", produzido pela reação de luciferase. O sinal ..- luminescente é proporcional à quantidade de ATP presente, que é direta- mente proporcional ao número de células presentes em cultura.
AlamarBlueº detecta viabilidade de célula por utilização de um pigmento azul e não-fluorescente resazurina, que é convertido em um pig- mento rosa e fluorescente resorufina em resposta à redução química do meio de crescimento resultante do crescimento de célula. Redução relacio- nada ao crescimento faz o indicador REDOX mudar da forma oxidada (não- fluorescente, azul) para a forma reduzida (fluorescente, vermelha). O sinal ó fluorescente e colorimétrico gerado do ensaio é proporcional ao número de ' células vivas na amostra. O MTT é um ensaio colorimétrico para determinar a taxa de pro- i liferação celular. O tetrazólio amarelo MTT (brometo de 3-(4, 5-dimetiltiazolil- 2)-2,5-difeniltetrazólio) é reduzido por células metabolicamente ativas, em parte pela ação de enzimas desidrogenases, para gerar equivalentes de re- dução, tais como NADH e NADPH. O formazan roxo intracelular resultante | pode ser solubilizado e quantificado por métodos espectrofotométricos. Os sinais produzidos são diretamente proporcionais aos números de célula. Descrevendo o ensaio MTT em detalhes, experimentos foram feitos usando titulações de fármaco de 6 pontos ou 9 pontos em placas de cultura de teci- do de múltiplos poços, com fileiras externas deixadas vazias. As células fo- ram suspensas em meios completos em densidades entre 10º e 10º célu- la/mL, respectivamente, e adicionadas por poço. O meio apropriado (200 uL) foiem seguida adicionado. Vinte e quatro horas depois, 10 ul de solução MTS [5], foram adicionados a uma das placas para determinar a atividade no momento da adição de composto (To). Esta placa foi incubada a 37ºC duran- te 4 horas e a densidade ótica foi medida em um Molecular Devices Ther- momax em 490 nm usando o programa Softmax. A placa To serviu como uma referência para a atividade inicial no começo do experimento. A adição de composto começou 24 horas após semeadura, o mesmo tempo como a determinação de To. Diluições seriais em 4 vezes, 2
NR : vezes, 1 vez, 0,5 vez, 0,25 vez e 0,125 vez de valores de ICs9 previamente -. determinados de cada composto foram feitas em uma placa de 96 poços Es profundos com as concentrações mais altas na borda da placa.
Cada das 6 diluições foi adicionada em triplicata e meio completo foi adicionado às filei- rasexternas vazias sem células.
Os compostos foram adicionados às placas isoladamente ou em combinação com N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- iI)-etil)-amino]metil]fenil)-2E-2-propenamida.
As placas foram incubadas a 37ºC durante 72 horas de semeadura.
A solução MTS foi adicionada (como para a placa T,6) e lida 4 horas depois.
A fim de analisar os dados, o valor médio de meios sozinhos (referência) foi subtraído de cada poço experimen- tal e os valores em triplicata tiveram a média calculada para cada diluição de * composto.
As seguintes fórmulas foram usadas para calcular a porcentagem de crescimento.
Se X > To, % de Crescimento = 100 x ((X-To)/(GC -To)) Se X < To, % de Crescimento = 100 x (X-To)/To) To = valor médio de To menos referência GC = valor médio de células não-tratadas (em triplicata) menos referência X = valor médio de células tratadas por composto (em triplicata) menos referência O "% de Crescimento" foi plotado contra a concentração de composto e usado para calcular IC;sos empregando a função spline definida pelo usuário em Microsoft Excel.
Esta função usa regressão linear entre pon- tos de dados para predizer a concentração de compostos em 50% de inibi- ção lCsosforam usadas para determinar a faixa de dose para cada compos- to e as combinações resultantes.
Índice de Combinação (CI) Para determinar se a combinação de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil)-2E-2-propenamida com outros compos- tosteve um efeito aditivo, efeito sinérgico ou um efeito antagonístico conjun- tamente, um parâmetro conhecido como um índice de combinação foi de- terminado para a atividade antiproliferativa extraída por cada combinação.
CI foi determinado pela equação de isobolograma CI = (D);/ (DJ): + (D)2/ (DJ2. 1 . Fármaco 1 (D), e fármaco 2 (D); em combinação inibem X% e (Dx): e (Dx)? -. são as doses de fármaco 1 e fármaco 2 exclusivamente que também inibem ' X%. Para cada composto usamos os valores de % de crescimento em cada dose como determinado no ensaio MTS.
Valores de CI menores do que 1 mostram sinergismo, valores de Cl iguais a 1 mostram aditividade e valores de CI maiores do que 1 indicam antagonismo.
Cls foram geralmente deter- minados em ICs,, entretanto, em outros casos determinados em IC>25, IC75 e ICao também.
Tabela 1. Índices de Combinação de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1H-indol-3-il)-etil)-amino]metilJfenil)-2E-2-propenamida de combinação (tam- ' bém conhecido como LBH589) com outros agentes anticâncer em uso clíni- co ou experimental, usando o ensaio Fluorométrico Alamar Blue. 2-[5-Cloro- 2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida é também conhecido como TAE226. 7-Hidróxi-8,8,10,11,12,16-hexametil-3- [1-metil-2-(2-metil-tio-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecano- 5,9-diona é conhecido como ABJ879.
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Tabela 3. Efeitos de Combinação de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- " 1H-indol-3-il)-etil)-amino]metil]Jfenil)-2E-2-propenamida de combinação (tam- » bém conhecido como LBH589) com Lapatinib (Her2/neu e inibidor de EG- FR), AEE788 Her2/neu e inibidor de EGFR), ou Gefitinib (inibidor de EGFR) emlinhagens de célula de câncer de mama expressando Her2/neu, receptor de estrogênio (ER) ou ambos. Estes estudos usaram o Ensaio de Incandes- cência de Título de Célula. Tabela 3 F Lapatinib AEE788 Gefitinib — [sms [ ermes | snega | snes [snematem] [no [eRmees | srema | srega | amo O efeito de tratamento combinado de NVP-LBH589 com um ini- bidorde EGFR/Her2 ou EGFR sobre a proliferação de célula de câncer de mama.
Para Estudos de combinação de composto, as células foram tra- tadas com ambos os compostos serialmente diluídos. As células viáveis fo- ram medidas no dia 3 do tratamento usando um ensaio CellTiter-Glo. Valor de íÍndicede Combinação a 50% de inibição de crescimento em comparação ao controle de veículo (Cl59) foi calculada como o seguinte: Clso = (C);/(Cm)2, + (C)2/(Cm)> (C), = EC5s9 de composto | em combinação (Cm), = ECs9 de composto 1 sozinho (C)2z = ECs9 de composto 2 em combinação (Cm)2= ECs9 de composto 2 sozinho O efeito de combinação de NVP-LBH589 com um inibidor duplo de EGFR/HER?2 lapatinib ou um inibidor de EFGR gefitinib foi medido pelo - valor de índice de combinação (CI). O valor CI igual a um indica aditividade . * de dois compostos em combinação.
O valor Cl menor do que um indica si- i nergismo, ao passo que o valor Cl maior do que um sugere o antagonismo.
Como apresentado na Tabela 4 abaixo, NVP-LBH589 demonstrou sinergia realçada com lapatinib nas células Her2+ BT474 e SK-BR-3, e em um menor grau, em células MDA-MB-453. Quando testado em combinação com o ini- bidor de EGFR gefitinib que é muito menos ativo nas linhagens celulares Her2+, NVP-LBH589 mostrou efeito aditivo em células BT474 e MDA-MB- 453,e algum efeito sinérgico em células SK-BR-3. Na linhagem MCF-7 de . célula Her2, o efeito combinatorial de NVP-LBH589 com lapatinib ou gefitinib foi aditivo como indicado pelo valor Cls9 de 1. ] Valores de Índice de Combinação a ECso (Clso) Linhagens Celulares Genótipos sto * Que id BT474 ER+/Her2+ 0,4 0,9 | SK-BR-3 ER-/Her2+ 0,38 0,6 MDA-MB-453 ER-/Her2+ 0,86 0,94 MCF-7 ER+/Her2- 1 1 Exemplo 2: Atividade antileucemia potente da combinação do inibidor de proteina de choque térmico 90 NVP-AUY922 e o inibidor de histona desace- tilase LBH589 (panobinostat) contra células AML e CML humanas NVP-AUY922 é um novo inibidor de proteína de choque térmico 90 (hsp90) de sítio de ligação de ATP de 4,5-diarilsoxazol, que foi mostrado inibir a função de acompanhante de hsp90 e esgotar os níveis de proteínas clientes de hsp90. Tratamento com AUY922 foi mostrado exercer atividade antitumor in vitro potente, bem como retenção de tumor in vivo e efeitos inibi- tórios de crescimento.
Presentes estudos demonstram que AUY922 depen- dentemente da dose induziu acúmulo de células K562 expressando MV4-11
: e Bcr-Abl de leucemia mieloide aguda humana nas fases G1 e G2/M do ciclo celular, com declíninio concomitante na porcentagem de células na fase S o do ciclo celular (Tabela 4). Em células U937 e MV4-11 AUY922 dependen- temente da dose (20 a 50 nM) induziu apoptose (40-60% de células; Figura 1) Isto foi associado com depleção de níveis de FLT-3, P-STAT5, AKT, e CDKA4, com indução concomitante de níveis de hsp70 em células MV4-11. Em células K562, tratamento com 50 a 100 nM de AUY922 esgotou níveis de Ber-Abl, p-STAT, p-CrkL e AKT e induziu apoptose (30 a 50% de células). Os estudos prévios mostraram que, inibindo-se histona desacetilase (HDAC) 6,oinibidor de pan-HDAC LBH589 induz acetilação e inibição de função de * acompanhante de hsp90, resultando em depleção de formas não-mutadas ou mutantes de Bcr-Abl, bem como de c-Raf e AKT em células CML.
Nos - presentes estudos foi demonstrado que cotratamento com AUY922 (10 ou 20 nM) e LBH589 (5 nM) causou mais depleção de FLT-3, p-STAT5 e AKT e sinergicamente induziu apoptose de células MV4-11. Similarmente, cotrata- mento com AUY922 (20 a 100 nM) e LBH589 (50 nM) causou mais depleção de Bcr-Abl, p-STATS5, p-CrkL e AKT e sinergicamente induziu apoptose de células K562 (por análises de isobolograma; Figura 2). De modo importante, cotratamento com AUY922 e LBH589 também causou mais depleção dos ectopicamente expressos Bcr-Abl não-mutado, Bcr-AbIE255K e Boeor- AbIT315K mutantes, p-STATS, p-CrkL, p-AKT, c-Raf, bem como sinergica- mente induziu apoptose de células BaF3 com as formas não-mutadas ou mutantes de Bcr-Abl.
Finalmente cotratamento com AUY922 e LBH589 cau- sou mais perda de viabilidade celular do que qualquer agente sozinho em quatro amostras de AML primária e cinco amostras de CML primária, refratá- ria a imatinib (Tabela 5). Estes estudos in vitro mostram que a combinação de AUY922 e LBH589 exerce atividade antileucemia sinérgica contra células
AML e CML humanas.
Tabela 4 . As células MV4-11 e K562 foram tratadas com AUY922 durante e 24 horas.
Seguindo isto, as células foram manchadas com iodeto de propídio e o estado do ciclo celular foi determinado por citometria de fluxo.
Os valores representam a média + S.E.M. de células em G0/G1, S e G2/M do ciclo celu- lar.
MV4-11
Não-tratadas 63,07 + 0,52 31,05 + 0,15 5,87 + 0,60
5 nM AUY922 62,23 + 0,33 31,74 + 0,42 6,02 + 0,74
' 10 nM AUY922 63,54 + 1,20 30,16 + 0,39 6,30 + 0,92 l . 20 nM AUY922 85,71 + 2,14 8,98 + 2,41 5,30 + 0,71
50 nM AUY922 79,57 1,15 8,47 + 2,30 11,96 + 1,26
K562
Não-tratadas 30,88 + 0,84 59,28 + 0,35 9,83 + 0,53 nM AUY922 31,04 + 3,11 60,41 + 2,01 8,54 + 1,16
50 nM AUY922 61,42 + 5,30 34,14 + 5,01 4,43 +2,78
100 nM AUY922 58,30 + 2,87 19,97 + 0,31 21,73 +2,67
250 nM AUY922 58,10 + 4,47 20,47 + 1,54 21,38 + 3,07
Tabela 5 Sangue periférico ou da medula óssea de 4 pacientes de CML e -" 7 AML foi tratado com as doses indicadas de AUY922 e/ou LBH589 durante i 48 horas.
Em seguida, as percentagens de células não-viáveis para cada fármaco sozinho ou combinação de fármacos foram determinadas por cap- tação de azul tripano em um hemocitômetro.
Os valores representam a per- centage de células não-viáveis de cada condição quando comparando com as células não tratadas.
AUY922 e/ou LBH589 induz perda de viabilidade de células de AML ' . AUY922 + | AUY922 + tratada | AUY922 | AUY922 | LBH589 LBH589 LBH589 - CMLH1 14,7 29,1 33,6 43,3 43,1 51.7 CMLH2 6,1 9,6 13,9 214 23,0 29.9 CMLH3 3,0 21,1 25,3 47,8 61,0 64.0 CMLHA4 9,0 30,5 32,8 37,6 41,7 42.4 AMLAHI1 36 38,8 45,1 80,7 81,9 83.8 AMLH2 11,6 54,0 58,9 54,7 63,6 67.2 AMLH3 95 40,1 42,7 46,3 43,0 48.0 AMLHA 10,3 43,2 50,0 53,8 58,7 60.3 AMLHS 9,2 32,1 27,7 61,8 TA,7 76.6 AMLH6 24 11,9 214 17,8 25,6 35.9

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Combinação de: eo (a) N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil - -amino]metilJfenil]- 2E-2-propenamida; e (b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionados do grupo consistindo em: Í. um inibidor de ACE; . um inibidor de adenosina-quinase; ii. um adjuvante; iv um antagonista de córtex adrenal; - v. Inibidor de série de reação de AKT; ' vi. um agente de alquilação; . vii. um inibidor de angiogênese; viii. um esteroide angiostático; ix um antiandrogênio; x um antiestrogênio; x um agente anti-hipercalcemia; xii. um composto antileucêmico; xiii. um antimetabolito; xiv um anticorpo antiproliferativo; xv. um indutor de apoptose; xVi. um antagonista de receptor AT1; xvVii. um inibidor de aurora-quinase; xvViii. um inibidor de aromatase; xx um modificador de resposta biológica; x um bisfosfonato; xxi. um inibidor de Tirosina Quinase de Bruton (BTK); xXxii. um inibidor de calcineurina; xxili. — um inibidor de CaM quinase |l; xxiv uminibidordeCD4S5 tirosina fosfatase; xXxV. um inibidor de CDC25 fosfatase; xxvi. — um inibidor de CYP3A4;
    : xxvii. — um inibidor de CHK quinase; - xxvii... um composto que alveja/diminui uma atividade de proteína ou lipí- -º deo quinase ou uma atividade de proteína ou lipídeo fosfatase, um outro composto antiangiogênico ou um composto que induz proces- sos de diferenciação de célula; xxix. “um agente de controle para regular genisteina, olomucina e/ou tir- fostinas; XXX. um inibidor de ciclo-oxigenase; xxxi. — um inibidor de cRAF quinase; 3xoxiii um inibidor de quinase dependente de ciclina; - xxxili. — um inibidor de cisteína protease; ' xxxiv. um intercalador de DNA; : xxxv. um abridor de fita de DNA; xxxvi. um inibidor de E3 Ligase;
    15. 5oxviii um ligador de EDG; xxxviii. um hormônio endócrino; xxxix. compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de fator de crescimento epidérmico; xl. um inibidor de EGFR, PDGFR tirosina quinase; xl um inibidor de farnesiltransferase; xii. um inibidor de FIk-1 quinase; xiii. um composto que alveja, diminui ou inibe a atividade de FIt-3; xliv. um agonista de gonadorelina; xlv. um inibidor de Glicogênio sintase quinase-3 (GSK3);
    25. xi um inibidor de heparanase; xlvii. — um agente usado no tratamento de malignidades hematológicas; xlviii.. — um inibidor de histona desacetilase (HDAC); xlix. um inibidor de HSP90; k um implante contendo corticosteroides; | um inibidor de |-kapa B-alfa quinase (IKK); Wii. um inibidor de tirosina quinase de receptor de insulina; Wii. um inibidor de quinase de terminal N c-Jun (JNK);
    : liv. um agente de ligação de microtúbulo; - W. um inibidor de proteína quinase ativada por mitogênio (MAP); o Wi. um inibidor de MDM2; i Wii. um inibidor de MEK; vii um inibidor de metionina aminopeptidase;
    lix. um inibidor de metaloproteinase matriz (MMP); x. um anticorpo monoclional; xi. um inibidor de NGFR tirosina-quinase; Ixii. um inibidor de p38 MAP quinase, incluindo um inibidor de
    SAPK2/p38 quinase;
    2 Ixiii. um inibidor de p56 tirosina quinase;
    . Ixiv. um inibidor de PDGFR tirosina quinase;
    . xv. um inibidor de fosfatidilinositol 3-quinase; Ixvi. um inibidor de fosfatase;
    vii terapiafotodinâmica; Ixvil.— um agente de platina; Ixix. um inibidor de proteína fosfatase, incluindo um inibidor de PP1 e
    PP2 e um inibidor de tirosina fosfatase;
    Dx. um inibidor de PKC e um inibidor de PKC delta-quinase;
    box um inibidor de síntese de poliamina; boxii. um inibidor de proteossoma; xiii. — um inibidor de PTP1B; Ixxiv. — um inibidor de proteína tirosina quinase incluindo um inibidor de tiro-
    sina quinase da família SRC; um inibidor de Syk tirosina quinase; e um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina quinase; lxxv. — um inibidor de isoformas oncogênicas Ras; Ixxvi. — um retinoide; Ixxvii. — um inibidor de ribonucleotídeo redutase; Ixxviii. um inibidor de alongamento de RNA polimerase |l;
    bhxix um inibidorde &S-adenosilmetionina descarboxilase; xxx. “um inibidor de serina/treonina quinase; Ixxxi. — um composto que alveja, diminui ou inibe a atividade/função de seri-
    : na/treonina MTOR quinase; - Ixxxii. — um antagonista de receptor de somatostatina; - boxiii. um inibidor de biossíntese de esterol; Ú Ixxxiv. um inibidor de telomerase; lxxv uminibidordetopoisomerase; hoxvi. métodos de dano de célula de tumor; Ixxxvii. um anticorpo monoclonal de VEGF ou VEGFR; Ixxxviii. Inibidor de VEGFR tirosina quinase; e Ixxxix. um inibidor de RANKL; euma mistura dos mesmos; para uso simultâneo, concomitante, separado ; ou sequencial para prevenir ou tratar uma doença proliferativa. ' 2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, em que os um . ou mais agentes farmaceuticamente ativos são selecionados do grupo con- sistindo em um antimetabolito; um inibidor de CYP3A4; um anticorpo antipro- liferativo; um agente de controle para regular genisteina, olomucina e/ou tir- fostinas; um inibidor de quinase dependente de ciclina; um inibidor de EGFR, PDGFR tirosina quinase; outro inibidor de histona desacetilase (HDAC); um agente de ligação de microtúbulo; um inibidor de síntese de poliamina; um inibidor de proteossoma; um inibidor de proteína tirosina quinase incluindo um inibidor de tirosina quinase da família SRC; um inibidor de Syk tirosina quinase; um inibidor de isoformas oncogênicas Ras; um inibidor de biossín- tese de esterol; um inibidor de topoisomerase; e uma mistura dos mesmos.
    3. Método de prevenir ou tratar uma doença proliferativa com- preendendo a combinação como definida na reivindicação 1.
    4. Método de acordo com a reivindicação 3, em que a doença proliferativa é selecionada de câncer de mama, melanoma, câncer ovariano, câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer mieloma, câncer colorretal, câncer renal, linfoma e câncer de cólon.
    5. Combinação de: (a) N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil--amino]metil]fenil]- 2E-2-propenamida; e (b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionados
    : do grupo consistindo em taxotero; Cloridrato de Procarbazina; Lapatinib, N1 o N12-dietilespermina 4HCL, Piceatanol; cetoconazol; doxorubicina; Trastu- -º zumab, Lapatinib, Gefitinib, Docetaxel, Gencitabina, Erlotinib, Carboplatina, sorafenib, decarbazina, azacitidina, decitabina, Bevacizumab, Sunitinib, fluo- 5 —rouracil, leucovorina, oxaliplatina, Cetuximab, panitumumab, irinotecan, ritu- ximab, pemetrexato, doxorubicina, temazolamida, etoposídeo; 2-[5-cloro-2- (2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida; 7-Hidróxi-8,8,10,11,12,16-hexametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tio-tiazol-4-il)-vinil]- 4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (ABJ879); Gencitabina; Clo- ridrato de Gencitabina; Tioguanina; Hidroxiureia; trastuzumab; (6-[4-(4-etil- piperazina-1-ilmetil)-fenil]-7 H-pirrolo[2,3-d]pirinidinpirimidin-4-i1]-((R)-1-fenil- ' etil)-amina; — (4-cloro-fenil)-(4-piridin-4-ilmetil-ftalazin-1-il)- amina — (PTK787) . BAY 43-9006; (4-terc-butil-fenil)-94-piridin-4-ilmetil-isoquinolin-1-il)-amina; imatinib; derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutil-pirrolo[2,3-d]pirimidina; —mesilato de imatinib; trastuzumab; Iso-Olomoucina; Indirubin-3'-mono-oxima; gefitinib; indirubin-3'-mono-oxima; Toxina HC; Docetaxel; Paclitaxel; deriva- dos de epotilona; epotilona B; Epotolina A; trastuzumab; bortezomib; Velca- de; L-744832; 6-tioguanina; 5-FU; CYP2D6; gimatecan; sal de acetato de 10- hidroxicamptotecina; etoposídeo; e uma mistura dos mesmos; para uso si- multâneo, concomitante, separado ou sequencial para prevenir ou tratar uma doença proliferativa.
    6. Método de prevenir ou tratar uma doença proliferativa com- preendendo a combinação como definida na reivindicação 5.
    7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que a doença proliferativa é selecionada de câncer de mama, melanoma, câncer ovariano, câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer mieloma, câncer colorretal, câncer renal, linfoma e câncer de cólon.
    8. Composição farmacêutica compreendendo: (a) N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil )-amino]metilJfeni!]- 2E-2-propenamida; e (b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionados do grupo consistindo em:
    o Í um inibidor de ACE; : UA um inibidor de adenosina-quinase; - ii. um adjuvante; iv. um antagonista de córtex adrenal; «vv inibidor de série de reação de AKT; vi. um agente de alquilação; vii. um inibidor de angiogênese; viii. um esteroide angiostático; ix. um antiandrogênio; x um antiestrogênio; xi. um agente anti-hipercalcemia; : xii. um composto antileucêmico; o xiii. um antimetabolito; xiv. um anticorpo antiproliferativo; xv um indutor de apoptose; xvVi. um antagonista de receptor AT1; xvVii. um inibidor de aurora-quinase; xvili. — um inibidor de aromatase; xix. um modificador de resposta biológica; xx um bisfosfonato; xXxi. um inibidor de BTK; XXii. um inibidor de calcineurina; xxiiiiá. — um inibidor de CaM quinase |l; xxiv. — um inibidor de CD45 tirosina fosfatase; xxv um inibidor de CDC25 fosfatase; xxvi. — um inibidor de CHK quinase; xxvii. — um inibidor de CYP3AA4; xxvii. um composto que alveja/diminui uma atividade de proteína ou lipí- deo quinase ou uma atividade de proteína ou lipídeo fosfatase, um outro composto antiangiogênico ou um composto que induz proces- sos de diferenciação de célula; xxix. “um agente de controle para regular genisteína, olomucina e/ou tir-
    : fostinas; OX. um inibidor de ciclo-oxigenase; e xxxi. — um inibidor de cRAF quinase; ] xxxii. — um inibidor de quinase dependente de ciclina; xxxiiii um inibidorde cisteina protease; xxxiv. um intercalador de DNA; xxxv. um abridor de fita de DNA; xxxvi. um inibidor de E3 Ligase; xxxvii. um ligador de EDG; Soomiii. um hormônio endócrino; xxxix. compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família ' de fator de crescimento epidérmico; . xl. um inibidor de EGFR, PDGFR tirosina quinase; xl. um inibidor de farnesiltransferase;
    15. xii um inibidor de FIk-1 quinase; xiii. um composto que alveja, diminui ou inibe a atividade de FIt-3; xliv. um agonista de gonadorelina; xlv. um inibidor de Glicogênio sintase quinase-3 (GSK3); xlvi. um inibidor de heparanase; xii um agente usado no tratamento de malignidades hematológicas; xlviii.— um inibidor de histona desacetilase (HDAC); xlix. um inibidor de HSP90; LL um implante contendo corticosteroides; UA um inibidor de |-kapa B-alfa quinase (IKK); Hi um inibidor de tirosina quinase de receptor de insulina; Wii. um inibidor de quinase de terminal N c-Jun (JNK); liv. um agente de ligação de microtúbulo; v. um inibidor de proteína quinase ativada por mitogênio (MAP); vi. um inibidor de MDM?2; vi um inibidor de MEK; iii. um inibidor de metionina aminopeptidase; lix. um inibidor de metaloproteinase matriz (MMP);
    : x. um anticorpo monoclonal; o xi. um inibidor de NGFR tirosina-quinase; o Ixii. um inibidor de p38 MAP quinase, incluindo um inibidor de SAPK2/p38 quinase; xiii um inibidor de p56 tirosina quinase; Ixiv. um inibidor de PDGFR tirosina quinase; xv. um inibidor de fosfatidilinositol 3-quinase; Ixvi. um inibidor de fosfatase; Ixvii. — terapia fotodinâmica; viii um agente de platina; . Ixix. um inibidor de proteína fosfatase, incluindo um inibidor de PP1 e i PP2 e um inibidor de tirosina fosfatase; . xx. um inibidor de PKC e um inibidor de PKC delta-quinase; boxi. um inibidor de síntese de poliamina;
    15. boi um inibidor de proteossoma; boxili.— um inibidor de PTP1B; bxiv. — um inibidor de proteína tirosina quinase incluindo um inibidor de tiro- sina quinase da família SRC; um inibidor de Syk tirosina quinase; e um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina quinase; Ixv um inibidordeisoformas oncogênicas Ras; Ixxvi. — um retinoide; Ixxvii. — um inibidor de ribonucleotídeo redutase; Ixxviii. um inibidor de alongamento de RNA polimerase |l; Ixxix. — um inibidor de S-adenosilmetionina descarboxilase; box um inibidor de serina/treonina quinase; Ixxxi. — um composto que alveja, diminui ou inibe a atividade/função de seri- na/treonina MTOR quinase; boi. — um antagonista de receptor de somatostatina; boxoxiii. um inibidor de biossíntese de esterol; boxxiv um inibidor de telomerase; Ixxxv. um inibidor de topoisomerase; Ixxxvi. métodos de dano de célula de tumor;
    Ixxxvii. um anticorpo monoclonal de VEGF ou VEGFR; Dboxxviii. inibidor de VEGFR tirosina quinase; e Co IXxxix. um inibidor de RANKL; e uma mistura dos mesmos.
    S 9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, em que os um ou mais agentes farmaceuticamente ativos são selecionados do grupo consistindo em um antimetabolito; um inibidor de CYP3A4; um an- ticorpo antiproliferativo; um agente de controle para regular genisteína, olo- mucina e/ou tirfostinas; um inibidor de quinase dependente de ciclina; um inibidor de EGFR, PDGFR tirosina quinase; outro inibidor de HDAC; um a- gente de ligação de microtúbulo; um inibidor de síntese de poliamina; um ' inibidor de proteossoma; um inibidor de proteína tirosina quinase incluindo : um inibidor de tirosina quinase da família SRC; um inibidor de Syk tirosina quinase; um inibidor de isoformas oncogênicas Ras; um inibidor de biossín- tese de esterol; um inibidor de topoisomerase; e uma mistura dos mesmos.
    10. Método de prevenir ou tratar uma doença proliferativa com- preendendo a combinação como definida na reivindicação 8.
    11. Método de acordo com a reivindicação 10, em que a doença proliferativa é selecionada de câncer de mama, melanoma, câncer ovariano, câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer mieloma, câncer colorretal, câncer renal, linfoma e câncer de cólon.
    12. Composição farmacêutica compreendendo: (a) N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)etil)--amino]metil]feni!]- 2E-2-propenamida; e (b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionados do grupo consistindo em taxotero; Cloridrato de Procarbazina; Lapatinib, N1 N12-dietilespermina 4HCL, Piceatanol; cetoconazol; doxorubicina; Trastu- zumab, Lapatinib, Gefitinib, Docetaxel, Gencitabina, Erlotinib, Carboplatina, sorafenib, decarbazina, azacitidina, decitabina, Bevacizumab, Sunitinib, fluo- rouracil, leucovorina, oxaliplatina, Cetuximab, panitumumab, irinotecan, ritu- ximab, pemetrexato, doxorubicina, temazolamida, etoposídeo; 2-[5-cloro-2- (2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida;
    : 7-hidróxi-8,8,10,11,12,16-hexametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tio-tiazol-4-il)-vinil]- 4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (ABJ879); Gencitabina; Clo- o ridrato de Gencitabina; Tioguanina; Hidroxiureia; trastuzumab; (6-[4-(4-etil- piperazina-1-ilmetil)-fenil]-7 H-pirrolo[2,3-d]pirinidinpirimidin-4-i1])-((R)-1-fenil- eti)-amina; (4-cloro-fenil)-(4-piridin-4-ilmetil-ftalazin-1-i)-amina — (PTK787) BAY 43-9006; (4-terc-butil-fenil)-94-piridin-4-ilmetil-isoquinolin-1-il)-amina; imatinib; derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutil-pirrolo[2,3-d]pirimidina; mesilato de imatinib; trastuzumab; Iso-Olomoucina; Indirubin-3'-mono-oxima; gefitinib; indirubin-3'-mono-oxima; Toxina HC; Docetaxel; Paclitaxel; deriva- dos de epotilona; epotilona B; Epotolina A; trastuzumab; bortezomib; Velca- de; L-744832; 6-tioguanina; 5-FU; CYP2D6; gimatecan; sal de acetato de 10- : hidroxicamptotecina; etoposídeo; e uma mistura dos mesmos.
    . 13. Método de prevenir ou tratar uma doença proliferativa com- preendendo a combinação como definida na reivindicação 12.
    14. Método de acordo com a reivindicação 13, em que a doença proliferativa é selecionada de câncer de mama, melanoma, câncer ovariano, câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer mieloma, câncer colorretal, câncer renal, linfoma e câncer de cólon.
    15. Método de prevenir ou tratar uma doença proliferativa com- preendendo uma combinação de: (a) N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil )-amino]metil]feni!]- 2E-2-propenamida; e (b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionados do grupo consistindo em: à um inibidor de ACE; UA um inibidor de adenosina-quinase; ii. um adjuvante; iv. um antagonista de córtex adrenal; v. inibidor de série de reação de AKT; wu. um agente de alquilação; vii. um inibidor de angiogênese; viii. um esteroide angiostático;
    o ix. um antiandrogênio; . x. um antiestrogênio; o xi. um agente anti-hipercalcemia; xii. um composto antileucêmico; xii um antimetabolito; xiv. um anticorpo antiproliferativo; xV. um indutor de apoptose; xVi. um antagonista de receptor AT1; xVii. um inibidor de aurora-quinase; xvilli —um inibidor de aromatase; xix. um modificador de resposta biológica; ' xx um bisfosfonato; i . xXxi. um inibidor de Tirosina Quinase de Bruton (BTK); XXii. um inibidor de calcineurina;
    15. xxiii, um inibidor de CaM quinase |l; xxiv. — um inibidor de CDA45 tirosina fosfatase; xXxV. um inibidor de CDC25 fosfatase; xxvi. — um inibidor de CHK quinase; xxvii.. — um inibidor de CYP3AA4; xXxviii um composto que alveja/diminui uma atividade de proteína ou lipí- deo quinase ou uma atividade de proteína ou lipídeo fosfatase, um outro composto antiangiogênico ou um composto que induz proces- sos de diferenciação de célula; xxix. “um agente de controle para regular genisteína, olomucina e/ou tir- fostinas; PA um inibidor de ciclo-oxigenase; xxxi. — um inibidor de cRAF quinase; xxxii. — um inibidor de quinase dependente de ciclina; xxxiii. — um inibidor de cisteina protease; 5oxiv um intercalador de DNA; xxxv. “um abridor de fita de DNA; xxxvi. um inibidor de E3 Ligase;
    . xxxvii. um ligador de EDG; xxxviii. um hormônio endócrino; “A xxxix. compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de fator de crescimento epidérmico; x um inibidor de EGFR, PDGFR tirosina quinase; xl. um inibidor de farnesiltransferase; xii. um inibidor de FIk-1 quinase; xiii. um composto que alveja, diminui ou inibe a atividade de FIt-3; xliv. um agonista de gonadorelina; xlv um inibidor de Glicogênio sintase quinase-3 (GSK3); “ xlvi. um inibidor de heparanase; ' xlvii. — um agente usado no tratamento de malignidades hematológicas; . xlviii. — um inibidor de histona desacetilase (HDAC); xlix. um inibidor de HSP90;
    1. um implante contendo corticosteroides; li. um inibidor de |-kapa B-alfa quinase (IKK); Wii. um inibidor de tirosina quinase de receptor de insulina; | Wii. um inibidor de quinase de terminal N c-Jun (JNK); liv. um agente de ligação de microtúbulo; à. um inibidor de proteína quinase ativada por mitogênio (MAP); Wi. um inibidor de MDM2; Wii. um inibidor de MEK; Wiii. um inibidor de metionina aminopeptidase; lix. um inibidor de metaloproteinase matriz (MMP); Mk um anticorpo monoclonal; xi. um inibidor de NGFR tirosina-quinase; xii. um inibidor de p38 MAP quinase, incluindo um inibidor de SAPK2/p38 quinase; Ixiii. um inibidor de p56 tirosina quinase; iv um inibidor de PDGFR tirosina quinase; xv. um inibidor de fosfatidilinositol 3-quinase; Ixvi. um inibidor de fosfatase;
    . Ixvii. — terapia fotodinâmica; i Ixvili..". um agente de platina; +” Ixix. um inibidor de proteína fosfatase, incluindo um inibidor de PP1 e PP2 e um inibidor de tirosina fosfatase; bx um inibidor de PKC e um inibidor de PKC delta-quinase; Dxxi. um inibidor de síntese de poliamina; Doxii. um inibidor de proteossoma; boxiii. um inibidor de PTP1B; Ixxiv. — um inibidor de proteína tirosina quinase incluindo um inibidor de tiro- sina quinase da família SRC; um inibidor de Syk tirosina quinase; e um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina quinase; ' lxxv. — um inibidor de isoformas oncogênicas Ras; . Ixxvi. — um retinoide; Ixxvii. — um inibidor de ribonucleotídeo redutase;
    15. Ixxvilii um inibidor de alongamento de RNA polimerase |l; Ixix. —um inibidor de S-adenosilmetionina descarboxilase; Ixxx. —um inibidor de serina/treonina quinase; Ixxxi. — um composto que alveja, diminui ou inibe a atividade/função de seri- na/treonina MTOR quinase; hxoxxii um antagonista de receptor de somatostatina; Ixxxiii. um inibidor de biossíntese de esterol; Ixxxiv. um inibidor de telomerase; Ixxxv. um inibidor de topoisomerase; Ixxxvi. métodos de dano de célula de tumor; boxvii um anticorpo monoclonal de VEGF ou VEGFR; bocxviii. inibidor de VEGFR tirosina quinase; e Ixxxix. um inibidor de RANKL; e uma mistura dos mesmos.
    16. Método de acordo com a reivindicação 15, em que os um ou mais agentes farmaceuticamente ativos são selecionados do grupo consis- tindo em um antimetabolito; um inibidor de CYP3AA; um anticorpo antiprolife- rativo; um agente de controle para regular genisteína, olomucina e/ou tirfos-
    : tinas; um inibidor de quinase dependente de ciclina; um inibidor de EGFR, PDGFR tirosina quinase; outro inibidor de HDAC; um agente de ligação de O microtúbulo; um inibidor de síntese de poliamina; um inibidor de proteosso- ma; um inibidor de proteína tirosina quinase incluindo um inibidor de tirosina quinase da família SRC; um inibidor de Syk tirosina quinase; um inibidor de isoformas oncogênicas Ras; um inibidor de biossíntese de esterol; um inibi- dor de topoisomerase; e uma mistura dos mesmos.
    17. Método de acordo com a reivindicação 15, em que a doença proliferativa é selecionada de câncer de mama, melanoma, câncer ovariano, câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer mieloma, câncer colorretal, : câncer renal, linfoma e câncer de cólon. * 18. Método de prevenir ou tratar uma doença proliferativa com- . preendendo uma combinação de: (a) N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)etil)-amino]metil]fenil]- 2E-2-propenamida; e (b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionados do grupo consistindo em taxotero; Cloridrato de Procarbazina; Lapatinib, N1 N12-dietilespermina 4HCL, Piceatanol; cetoconazol; doxorubicina; Trastu- zumab, Lapatinib, Gefitinib, Docetaxel, Gencitabina, Erlotinib, Carboplatina, — sorafenib, decarbazina, azacitidina, decitabina, Bevacizumab, Sunitinib, fluo- rouracil, leucovorina, oxaliplatina, Cetuximab, panitumumab, irinotecan, ritu- ximab, pemetrexato, doxorubicina, temazolamida, etoposídeo; 2-[5-cloro-2- (2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida; 7-hidróxi-8,8,10,11,12,16-hexametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tio-tiazol-4-il)-vinil]- 4/17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona (ABJ879); Gencitabina; Clo- ridrato de Gencitabina; Tioguanina; Hidroxiureia; trastuzumab; (6-[4-(4-etil- piperazina-1-ilmetil)-fenil]-7 H-pirrolo[2,3-d]pirinidinpirimidin-4-i1]-((R)-1-fenil- etil)-amina; — (4-cloro-fenil)-(4-piridin-4-ilmetil-ftalazin-1-il)- amina — (PTK787) BAY 43-9006; (4-terc-butil-fenil)-94-piridin-4-ilmetil-isoquinolin-1-il)-amina; imatinib derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutil-pirrolo[2,3-d]pirimidina; mesilato de imatinib; trastuzumab; Iso-Olomoucina; Indirubin-3'-mono-oxima; gefitinib; indirubin-3'-mono-oxima; Toxina HC; Docetaxel; Paclitaxel; deriva-
    : dos de epotilona; epotilona B; Epotolina A; trastuzumab; bortezomib; Velca- o de; L-744832; 6-tioguanina; 5-FU; CYP2D6; gimatecan; sal de acetato de 10- + hidroxicamptotecina; etoposídeo; e uma mistura dos mesmos.
    19. Método de acordo com a reivindicação 18, em que a doença proliferativa é selecionada de câncer de mama, melanoma, câncer ovariano, câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer mieloma, câncer colorretal, câncer renal, linfoma e câncer de cólon.
    20. Pacote comercial compreendendo: (a) uma composição farmacêutica de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1H-indol-3-il)-etill-amino]lmetilIfenil)-2E-2-propenamida; e (b) composições farmacêuticas de um composto de agente far- * maceuticamente ativo selecionado do grupo consistindo em: . Í. um inibidor de ACE; il. um inibidor de adenosina-quinase;
    15. iii um adjuvante; wWv. um antagonista de córtex adrenal; v inibidor de série de reação de AKT; vi. um agente de alquilação; vii. um inibidor de angiogênese; vii um esteroide angiostático; ix. um antiandrogênio; x um antiestrogênio; xi. um agente anti-hipercalcemia; xii. um composto antileucêmico; xii um antimetabolito; xiv. um anticorpo antiproliferativo; xv. um indutor de apoptose; xvVi. um antagonista de receptor AT1; xvii. um inibidor de aurora-quinase; xvii. um inibidor de aromatase; ix: um modificador de resposta biológica; xx. um bisfosfonato;
    . xXxi. um inibidor de Tirosina Quinase de Bruton (BTK); xXii. um inibidor de calcineurina; o Xiii. um inibidor de CaM quinase |l; xxiv. — um inibidor de CD45 tirosina fosfatase; xxv um inibidor de CDC25 fosfatase; XXVI. um inibidor de CHK quinase; xxvii. — um inibidor de CYP3A4; xXxvii. um composto que alveja/diminui uma atividade de proteína ou lipí- deo quinase ou uma atividade de proteína ou lipídeo fosfatase, um outro composto antiangiogênico ou um composto que induz proces- sos de diferenciação de célula; . xxix. —“um agente de controle para regular genisteina, olomucina e/ou tir- . fostinas; xxx. um inibidor de ciclo-oxigenase; 5xxi uminibidordecRAF quinase; xxxii. — um inibidor de quinase dependente de ciclina; xxxiii. — um inibidor de cisteina protease; xxxiv. um intercalador de DNA; xxxv. “um abridor de fitade DNA; xxvi uminibidor de E3 Ligase; xxxvii. um ligador de EDG; xxxviii. um hormônio endócrino; XXXxix. “compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de fator de crescimento epidérmico; x um inibidor de EGFR, PDGFR tirosina quinase; xl. um inibidor de farnesiltransferase; xii. um inibidor de FIk-1 quinase; xiii. um composto que alveja, diminui ou inibe a atividade de FIt-3; xliv. um agonista de gonadorelina; xy um inibidor de Glicogênio sintase quinase-3 (GSK3); xlvi. um inibidor de heparanase; xlvii. um agente usado no tratamento de malignidades hematológicas;
    . xlviii. — um inibidor de histona desacetilase (HDAC); o xlix. — um inibidor de HSP90; TR À um implante contendo corticosteroides; li um inibidor de I|-kapa B-alfa quinase (IKK); um inibidor de tirosina quinase de receptor de insulina; li. um inibidor de quinase de terminal N c-Jun (JNK); liv. um agente de ligação de microtúbulo; W. um inibidor de proteína quinase ativada por mitogênio (MAP); Wi. um inibidor de MDM?2; vii um inibidor de MEK; : iii. um inibidor de metionina aminopeptidase; ' lix. um inibidor de metaloproteinase matriz (MMP); . DE um anticorpo monoclonal; xi. um inibidor de NGFR tirosina-quinase; bi um inibidor de p38 MAP quinase, incluindo um inibidor de SAPK2/p38 quinase; xiii. um inibidor de p56 tirosina quinase; Ixiv. um inibidor de PDGFR tirosina quinase; xv. um inibidor de fosfatidilinositol 3-quinase; bi um inibidor de fosfatase; Ixvii. — terapia fotodinâmica; lxvili... um agente de platina; Ixix. um inibidor de proteína fosfatase, incluindo um inibidor de PP1 e PP2 e um inibidor de tirosina fosfatase; bx um inibidor de PKC e um inibidor de PKC delta-quinase; Doxi. um inibidor de síntese de poliamina; Ixxii. — um inibidor de proteossoma; xiii... um inibidor de PTP1B; Ixxiv. — um inibidor de proteína tirosina quinase incluindo um inibidor de tiro- sina quinase da família SRC; um inibidor de Syk tirosina quinase; e um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina quinase; lxxv. — um inibidor de isoformas oncogênicas Ras;
    IXxxvi. — um retinoide; Ixxvii. — um inibidor de ribonucleotídeo redutase; . Ixxviii. um inibidor de alongamento de RNA polimerase |; Ixxix. — um inibidor de S-adenosilmetionina descarboxilase; box uminibidorde serina/treonina quinase; Ixxxi. — um composto que alveja, diminui ou inibe a atividade/função de seri- na/treonina MTOR quinase; Ixxxii. — um antagonista de receptor de somatostatina; boxxiii. um inibidor de biossíntese de esterol; boxiv. um inibidor de telomerase; - Ixxxv. um inibidor de topoisomerase; ' Ixxxvi. métodos de dano de célula de tumor; . Ixxxvii. um anticorpo monoclonal de VEGF ou VEGFR; boxoxviii. inibidor de VEGFR tirosina quinase; e boxix. um inibidor de RANKL; e uma mistura dos mesmos; em que (a) e (b) são administrados juntos, um após o outro ou separadamente em uma forma de dosagem única combina- da ou em duas formas de dosagem únicas separadas.
    21. Pacote comercial de acordo com a reivindicação 20, em que aformade dosagem única é uma combinação fixa.
    22. Combinação de acordo com a reivindicação 20, em que os um ou mais agentes farmaceuticamente ativos são selecionados do grupo consistindo em um antimetabolito; um inibidor de CYP3A4; um anticorpo an- tiproliferativo; um agente de controle para regular genisteina, olomucina e/ou tirfostinas; um inibidor de quinase dependente de ciclina; um inibidor de EG- FR, PDGFR tirosina quinase; outro inibidor de HDAC; um agente de ligação de microtúbulo; um inibidor de síntese de poliamina; um inibidor de proteos- soma; um inibidor de proteína tirosina quinase incluindo um inibidor de tirosi- na quinase da família SRC; um inibidor de Syk tirosina quinase; um inibidor de isoformas oncogênicas Ras; um inibidor de biossíntese de esterol; um inibidor de topoisomerase; e uma mistura dos mesmos.
    23. Método de prevenir ou tratar uma doença proliferativa com-
    : preendendo a combinação como definida na reivindicação 22.
    24. Método de acordo com a reivindicação 23, em que a doença oo proliferativa é selecionada de câncer de mama, melanoma, câncer ovariano, câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer mieloma, câncer colorretal, câncerrenal, linfoma e câncer de cólon.
    25. Pacote comercial compreendendo: (a) uma composição farmacêutica de N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil- 1H-indol-3-il)-etil)-amino]metil]fenil)-2E-2-propenamida; e (b) composições farmacêuticas de um composto de agente far- —maceuticamente ativo selecionado do grupo consistindo em taxotero; Clori- É drato de Procarbazina; Lapatinib, N1 N12-dietilespermina 4HCL, Piceatanol; S cetoconazol; doxorubicina; Trastuzumab, Lapatinib, Gefitinib, Docetaxel, ' ' Gencitabina, Erlotinib, Carboplatina, sorafenib, decarbazina, azacitidina, de- citabina, Bevacizumab, Sunitinib, fluorouracil, leucovorina, oxaliplatina, Cetu- ximab, panitumumab, irinotecan, rituximab, pemetrexato, doxorubicina, te- mazolamida, etoposídeo; 2-[5-cloro-2-(2-metóxi-4-morfolin-4-il-fenilamino)- pirimidin-4-ilamino]-N-metil-benzamida; 7-hidróxi-8,8,10,11,12,16-hexametil- 3-[1-metil-2-(2-metil-tiotiazol-4-il) vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecano- 5,9-diona (ABJ879); Gencitabina; Cloridrato de Gencitabina; Tioguanina; Hi- droxiureia; trastuzumab; (6-[4-(4-etil-piperazina-1-ilmetil)-fenil])-7 H-pirrolo[2,3- d]pirinidinpirimidin-4-11])-((R)-1-fenil-etil)- amina; (4-cloro-fenil)-(4-piridin-4-ilme- til-ftalazin-1-il)- amina (PTK787) BAY 43-9006; (4-terc-butil-fenil)-94-piridin-4- ilmetil-isoquinolin-1-i)-amina; imatinib; derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclo- butil-pirrolo[2,3-d]pirimidina; mesilato de imatinib; trastuzumab; Iso-Olomou- cina;Indirubin-3-mono-oxima; gefitinib; indirubin-3'-mono-oxima; Toxina HC; Docetaxel; Paclitaxel; derivados de epotilona; epotilona B; Epotolina A; tras- tuzumab; bortezomib; Velcade; L-744832; 6-tioguanina; 5-FU; CYP2D6; gi- matecan; sal de acetato de 10-hidroxicamptotecina; etoposídeo; e uma mis- tura dos mesmos; em que (a) e (b) são administrados juntos, um após o ou- tro ou separadamente em uma forma de dosagem única combinada ou em duas formas de dosagem únicas separadas.
    26. Pacote comercial de acordo com a reivindicação 25, em que
    : a forma de dosagem única é uma combinação fixa.
    27. Método de prevenir ou tratar uma doença proliferativa com- o preendendo a combinação como definida na reivindicação 25.
    28. Método de acordo com a reivindicação 27, em que a doença proliferativa é selecionada de câncer de mama, melanoma, câncer ovariano, câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer mieloma, câncer colorretal, câncer renal, linfoma e câncer de cólon.
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