BE818335R

BE818335R - Composition antibacterienne et procede

Info

Publication number: BE818335R
Application number: BE147155A
Authority: BE
Inventors: Frederick M Kahan
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1973-08-10
Filing date: 1974-07-31
Publication date: 1975-01-31
Also published as: ZA744366B

Description


  Composition antilactérienne et procédé. 

  
La présente invention concerne, d'une façon générale, des compositions nouvelles ayant une activité antibactérienne. Plus particulièrement, elle concerne

  
des compositions contenant un composé du type de la 3-fluoro-D-alanine en association avec un inhibiteur auto-antagoniste de la 3-fluoro-D-alanine, lesdites compositions étant caractérisées en ce qu'elles présentent, même à des concentrations fortement élevées, l'action antibactérienne hautement efficace des composés du type

  
de la 3-fluoro-D-analine et étant en outre caractérisées en ce qu'elles ont une remarquable synergie, l'activité antibactérienne de l'association étant nettement supérieure à celle des composants individuels.

  
Les composés du type de la 3-fluoro-D-alanine, comme la 3-fluoro-D-alanine elle-même et ses analogues deutero, ses esters alcoyliques inférieurs et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sont de précieux agents antibactériens montrant une grande activité pour inhiber la croissance de bactéries pathogènes des genres aussi bien gram-positifs que gram-négatifs comprenant Streptococcus, Escherichia,Staphylococcus, Pseudomonas, Diplococcus, Klebsiella, Proteus, Mycobacterium, Serratia, Vibrio et Pasteurella, et en particulier les bactéries appartenant aux espèces Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Streptomyces pyogenes, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus et Aerobacter aerogenes. 

  
Les composés du type de la 3-fluoro-D-alanine ont, toutefois, la particularité inhabituelle d'être auto-antagonistes à des concentrations élevées, caractéristique qui est désavantageuse quand on désire utiliser l'antibactérien à des dosages élevés ou lorsque

  
des concentrations élevées, auto-antagonistes, du composé du type de la 3-fluoro-D-alanine peuvent se produire pendant le traitement, comme par exemple chez des patients ayant une fonction rénale diminuée. En fait, comme des dosages élevés de composés du type de la 3-fluoro-D-alanine peuvent être employés avec sécurité, il est avantageux dans le traitement des infections d'utiliser le composé

  
du type de la 3-fluoro-D-alanine à un dosage suffisamment élevé pour produire une action antibactérienne efficace contre l'organisme le plus résistant par lequel l'infection peut être causée, dosage élevé auquel le composé du type de la 3-fluoro-D-alanine est un auto-antagoniste envers les micro-organismes plus sensibles qui peuvent être présents.

  
On a maintenant trouvé, selon la présente invention, que cette action auto-antagoniste présentée

  
par les composés du type de la 3-fluoro-D-alanine à concentration élevée peut être complètement supprimée par certaines substances appelées dans ce qui suit inhibiteurs auto-antagonistes de FDA.

  
Comme inhibiteurs auto-antagonistes de FDA,

  
on préfère employer des composés de cyclosérine N-substituée, que l'on peut représenter par la formule suivante : 

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupe méthyle et X, Y'et Z sont de l'hydrogène ou des radicaux alkyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et que l'on peut également appeler D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-1'butényl ou alkyl-1'-méthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino-3isoxazolidinones, et leurs dérivés 5-méthyliques, comme par exemple D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino-3-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
zolidinone, D-4-(1'-éthyl-2'-méthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino-5-méthyl-3-isoxazolidinone, D-4-(1'-éthyl-3'-oxo-1'-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
pentényl)amino-5-méthyl-3-isoxazolidinone, D-4-(1'-éthyl2'-méthyl-3'-oxo-1'-pentényl)amino-3-isoxazolidinone,

  
 <EMI ID=4.1> 

  
3-isoxazolidinone, et analogues; les sels pharmaceutiquement acceptables des composés précédents, tels que les sels avec des métaux alcalins, de préférence les sels

  
de sodium et de potassium; les sels avec des métaux alcalino-terreux, de préférence les sels de calcium et

  
de magnésium; les sels d'ammonium; les sels avec des amines, de préférence les sels avec la triéthylamine, la diéthylamine, la N-méthyl-glucamine, la diéthanolamine,

  
la triéthanolamine ou le 2-amino-2-hydroxyméthyl-1,3propanediol et analogues, comme par exemple, le sel de sodium de la D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino-3isoxazolidinone, le sel de calcium de la D-4-(1'-méthyl3'-oxo-1'-butényl)amino-3-isoxazolidinone, le sel de sodium de la D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino-5-méthyl3-isoxazolidinone, et analogues. Il est préférable d'utiliser ces dérivés du type N-(1-méthyl-3-oxo-1-butényl ou

  
 <EMI ID=5.1> 

  
cyclosérine ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables comme inhibiteurs auto-antagonistes de FDA, étant donné que ces dérivés et, plus particulièrement, la

  
 <EMI ID=6.1> 

  
xazolidinone, et leurs sels de sodium et de potassium

  
sont remarquablement stables en solution aqueuse; lorsqu'on les administre cliniquement, ils sont extrêmement efficaces pour libérer de la cyclosérine ou de la méthyl-cyclosérine in vivo et, en même temps, on évite sensiblement

  
la dimérisation indésirable de la cyclosérine ou de la

  
 <EMI ID=7.1> 

  
amino-3-isoxazolidinone et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont d'une efficacité toute particulière

  
pour libérer de la cyclosérine dans la circulation sanguine et dans la vessie et sont, par conséquent, d'un grand intérêt pour assurer une action inhibitrice autoantagoniste de FDA dans tout le système vasculaire, aussi bien que dans le système urinaire.

  
L'efficacité critique d'inhibiteurs auto-antagonistes de FDA est illustrée de la manière suivante :

  
la 3-fluoro-D-alanine seule, à une concentration de

  
3,2 &#65533;g/ml empêche complètement la croissance d'une culture virulente d'Escherichia coli (souche 2017); toutefois, à des concentrations plus élevées (par exemple à 50 &#65533;g/ml) il se produit une croissance extensive de l'organisme, caractéristique de l'action auto-antagoniste de la 3-fluoroD-alanine. Quand la 3-fluoro-D-alanine, à cette concentration de 50 &#65533;g/ml, est associée à un inhibiteur auto-antagoniste de FDA, comme la D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino-3-isoxazolidinone ou son sel de sodium à une concentration de 0,72 &#65533;g/ml, la croissance d'Escherichia coli

  
est complètement empêchée. Il est surprenant de constater

  
 <EMI ID=8.1> 

  
oxo-1'-butényl)amino-3-isoxazolidinone, complètement efficace comme inhibiteur auto-antagoniste de FDA, est moindre que les 2 % de la concentration minimale qui peut, par elle-même, empêcher complètement la croissance des organismes Escherichia coli.

  
La nouvelle association est convenablement administrée pour son efficacité anti-bactérienne sous la forme d'une composition pharmaceutique contenant le composé du type 3-fluoro-D-alanine en mélange avec 1' inhibiteur auto-antagoniste de FDA et un support pharmacologiquement acceptable.

  
Quand un composé de type 3-fluoro-D-alanine est associé à un composé du type cyclosérine N-substituée, le rapport du composant du type 3-fluoro-D-alanine au composant du type cyclosérine N-substituée dans l'association varie habituellement entre environ 1:120 et environ
200:1, en donnant la préférence à des rapports variant d'environ 1:4 à environ 4:1. Comme composant du type 3-fluoro-D-alanine, on préfère utiliser la 3-fluoro-Dalanine, la 2-deutero-3-fluoro-D-alanine, la 2,3-dideutero3-fluoro-D-alanine, la 2,3,3-trideutero-3-fluoro-D-alanine, un de leurs esters alcoyliques inférieurs comme l'ester méthylique ou un sel pharmacologiquement acceptable comme le sel de sodium ou de calcium ou le chlorhydrate. Comme composant du type cyclosérine, on préfère en général utiliser un dérivé du type N-(1-méthyl-3-oxo-1-butényl

  
ou alkyl-1-méthyl-3-oxo-1-butényl) de la cyclosérine ou

  
de la cyciothréonine, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables et il est tout particulièrement préférable d'utiliser la D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino-3-isoxazolidinone, ses sels de sodium ou de potassium comme le sel de sodium hémihydraté de la D-4-(1'méthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino-3-isoxazolidinone, ou bien

  
 <EMI ID=9.1> 

  
lidinone ou ses sels de sodium ou de potassium. 

  
Les supports pharmaceutiquement acceptables pour les compositions ci-dessus comprennent des véhicules convenables adaptés à l'administration par voie orale comme des capsules, des comprimés, ou des solutions ou suspensions liquides. L'association peut aussi être dissoute dans un véhicule adapté à l'administration par injection. Des formulations convenant à l'usage oral peuvent contenir des diluants, des agents à granulation et de préservation, des liants, des agents d'aromatisation et de revêtement qui sont bien connus de l'homme de l'art, et le dosage des produits peut varier dans de vastes limites.

  
Une composition pour usage oral contenant l'association du composé du type 3-fluoro-D-alanine et du composé du type cyclosérine est facilement préparée par mélange des composants individuels à l'état sec, pulvérulent avec de la gélatine, de l'amidon, du stéarate de magnésium et de l'acide alginique et en pressant le tout en un comprimé. Le composé du type 3-fluoro-D-alanine et le composé du type cyclosérine N-substituée peuvent aussi être incorporés ensemble en solution aqueuse et la solution peut être évaporée pour former l'association sous forme d'un mélange intime des composants.

  
En variante, selon un autre mode de réalisation de l'invention, les composants de l'association peuvent être administrés séparément, notamment quand on désire maintenir les niveaux sanguins du composé du type 3-fluoroD-alanine plus rapidement excrété. 

  
Les N-(1-méthyl-3-oxo-1-butényl ou alkyl-1méthyl-3-oxo-1-butényl) cyclosérines ou méthyl-cyclosérines inhibiteurs auto-antagonistes de 3-FDA peuvent être préparées en agitant ensemble, à la température ambiante et pendant une période d'environ 2 jours, de la cyclosérine ou de la méthyl-cyclosérine et un excès d'un composé du type 2,4-pentanedione répondant à la formule suivante :

  

 <EMI ID=10.1> 


  
dans laquelle X, Y et Z sont de l'hydrogène ou des radicaux alkyle, comme la 2,4-pentanedione, conditions dans lesquelles le composé de cyclosérine passe graduellement en solution, avec formation de la cyclosérine N-substituée répondant à la formule suivante :

  

 <EMI ID=11.1> 


  
dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupe méthyle

  
 <EMI ID=12.1> 

  
qui, au fur et à mesure du progrès de la réaction, cristallise de la solution réactionnelle obtenue et est récupérée par filtration, lavage avec de l'éther pour être finalement séchée. Par exemple, la D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino-3-isoxazolidinone se prépare commodément en agitant un mélange d'environ 3,0 g de D-4-amino3-isoxazolidinone et de 30 ml de 2,4-pentanedione, dans une atmosphère sèche, à une température approximativement égale à la température ambiante et pendant environ 2 jours. La D-4-amino-3-isoxazolidinone entre graduellement en solution et le produit de la réaction, qui cristallise

  
de la solution réactionnelle, est récupéré par filtration, lavage avec trois fractions de 20 ml d'éther pour être finalement séché à la température ambiante et sous vide

  
 <EMI ID=13.1> 

  
1'-butényl)amino-3-isoxazolidinone. 

  
Ce dernier composé est commodément transformé en ses sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple les sels de sodium ou de calcium de la manière suivante :
on dissout 0,143 g de D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-1'-butényl)-

  
 <EMI ID=14.1> 

  
ajoute une solution 0,05 molaire d'hydroxyde de sodium dans du méthanol de manière à obtenir un pH d'approximativement 7,0. On évapore le méthanol de la solution ainsi obtenue sous un courant d'azote jusqu'à la formation de cristaux; on évapore ensuite davantage la suspension cristalline jusqu'à siccité sous vide. On lave la matière résiduelle avec 2,5 ml d'acétone et on la redissout dans 0,55 ml de méthanol; on filtre la solution et on dilue le filtrat avec 0,45 ml de méthanol. On ajoute 4 ml d'éther à la solution ainsi obtenue et on récupère le précipité cristallin qui se forme par filtration, on le

Claims

lave avec de l'éther et on le sèche de façon à obtenir

le sel de sodium hémihydraté de la D-4-(1'-méthyl-3'-oxo1'-butényl)amino-3-isoxazolidinone sensiblement pur.

On met 3 g d'oxyde de calcium en suspension

dans 40 ml d'eau et on refroidit la suspension jusqu'à <EMI ID=15.1>

amino-3-isoxazolidinone à la suspension refroidie, on chauffe le mélange obtenu jusqu'à la température ambiante et on l'agite à cette température pendant 5 minutes. On filtre le mélange et on lave la matière insoluble avec

10 ml d'eau. A la solution et aux liqueurs de lavage réunies (possédant un pH d'environ 11,0-11,5), on ajoute une quantité de D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino3-isoxazolidinone suffisant à engendrer un pH final d'environ 9,5. On ajoute du carbone activé (0,5 g) à la solution obtenue et on agite le mélange pendant environ

15 minutes pour le filtrer ensuite. On dilue la solution filtrée avec six fois son volume d'éthanol et on récupère le précipité cristallin qui se forme par filtration, on

le lava avec de l'éthanol et on le sèche sous vide pour donner, sous une forme sensiblement pure, le sel de calcium de D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino-3-isoxazolidinone.

REVENDICATIONS

1. Composition antibactérienne contenant comme ingrédients une association d'un composé du type 3-fluoro-D-alanine et un composé du type cyclosérine N-substituée.

2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite association est un mélange avec un support pharmaceutique.

3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le support pharmaceutique est adapté à l'administration par voie orale.

4. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le support pharmaceutique est adapté à l'administration par injection.

5. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé du type 3-fluoro-Dalanine est la 3-fluoro-D-alanine ou son analogue 2deutero ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et en ce que l'inhibiteur auto-antagoniste de 3-fluoroD-alanine est un composé du type cyclosérine N-substituée répondant à la formule suivante :

<EMI ID=16.1>

dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical méthyle et X, Y et Z sont de l'hydrogène ou des radicaux alkyle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 6. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé du type 3-fluoro-D-

<EMI ID=17.1>

pharmaceutiquement acceptables et en ce que l'inhibiteur auto-antagoniste de 3-fluoro-D-alanine est la D-4-(1'méthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino-3-isoxazolidinone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

7. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé du type 3-fluoro-Dalanine est la 3-fluoro-D-alanine et en ce que l'inhibiteur auto-antagoniste de 3-fluoro-D-alanine est la D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino-3-isoxazolidinone.

8. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé du type 3-fluoro-Dalanine est la 2-deutero-3-fluoro-D-alanine ou un de ses

<EMI ID=18.1>

biteur auto-antagoniste de 3-fluoro-D-alanine est la D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino-3-isoxazolidinone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

9. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé du type 3-fluoro-Dalanine est la 2-deutero-3-fluoro-D-alanine et en ce que l'inhibiteur auto-antagoniste de 3-fluoro-D-alanine est la D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino-3-isoxazolidinone.

10. Composition suivant la revendication 1,

<EMI ID=19.1>

alanine est la 2-deutero-3-fluoro-D-alanine et en ce que l'inhibiteur auto-antagoniste de 3-fluoro-D-alanine est le sel de sodium de la D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino-3-isoxazolidinone.

11. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le composé du type 3-fluoro-Dalanine est la 2-deutero-3-fluoro-D-alanine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et en ce que l'inhibiteur auto-antagoniste de 3-fluoro-D-alanine est la D-4-(1',2'-diméthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino-3-isoxazolidinone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

12. Procédé de traitement d'une infection bactérienne dans un hôte, caractérisé en ce que l'on administre audit hôte, en association, un composé du type 3-fluoro-D-alanine et, à titre d'inhibiteur auto-antagoniste de la 3-fluoro-D-alanine, un composé du type cyclosérine N-substituée.

13. Procédé de traitement d'une infection bactérienne dans un hôte suivant la revendication 12, caractérisé en ce que le composant du type 3-fluoro-D-alanine et en ce que le composant du type cyclosérine N-substituée (inhibiteur auto-antagoniste de 3-fluoro-D-alanine) sont administrés séparément, provoquant ainsi une association dans ledit hôte.

14. Procédé de traitement d'une infection bactérienne dans un hôte, suivant la revendication 12, caractérisé en ce que le composé du type 3-fluoro-D-alanine est la 3-fluoro-D-alanine ou son analogue deutero, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé et en ce que. l'inhibiteur auto-antagoniste de 3-fluoro-D-alanine est un composé du type cyclosérine N-substituée répondant à la formule suivante :

<EMI ID=20.1>

dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical méthyle et X, Y et Z sont de l'hydrogène ou des radicaux alkyle, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.

15. Procédé de traitement d'une infection bactérienne dans un hôte, suivant la revendication 12, caractérisé en ce que le composé du type 3-fluoro-D-alanine est la 3-fluoro-D-alanine ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé et en ce que le composé du type cyclosérine N-substituée est la D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-1'butényl)amino-3-isoxazolidinone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

16. Procédé de traitement d'une infection bactérienne dans un hôte, suivant la revendication 12, caractérisé en ce que le composé du type 3-fluoro-D-aianine est la 3-fluoro-D-alanine et en ce que le composé du type cyclosérine N-substituée est la D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-

<EMI ID=21.1>

17. Procédé de traitement d'une infection bactérienne dans un hôte, suivant la revendication 12, carac-térisé en ce que le composé du type 3-fluoro-D-alanine est la 2-deutero-3-fluoro-D-alanine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et en ce que le composé du type cyclosérine N-substituée est la D-4-(1'-méthyl3'-oxo-1'-butényl)amino-3-isoxazolidinone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

18. Procédé de traitement d'une infection bactérienne dans un hôte, suivant la revendication 12, caractérisé en ce que le composé du type 3-fluoro-D-alanine est la 2-deutero-3-fluoro-D-alanine et en ce que le composé du type cyclosérine N-substituée est la D-4-

<EMI ID=22.1>

19. Procédé de traitement d'une infection bactérienne dans un hôte, suivant la revendication 12, caractérisé en ce que le composé du type 3-fluoro-Dalanine est la 2-deutero-3-fluoro-D-alanine et en ce que le composé du type cyclosérine N-substituée est le sel

de sodium de D-4-(1'-méthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino-3isoxazolidinone.

20. Procédé de traitement d'une infection bactérienne dans un hôte, suivant la revendication 12, caractérisé en ce que le composé du type 3-fluoro-D-alanine est la 2-deutero-3-fluoro-D-alanine ou un de

ses sels pharmaceutiquement acceptables et en ce que

le composé du type cyclosérine N-substituée est la D-4-(1',2'-diméthyl-3'-oxo-1'-butényl)amino-3-isoxazolidinone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.