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AR082408A1 - Derivados de pirimidina, composiciones y metodos para inhibicion de la via jak - Google Patents

Derivados de pirimidina, composiciones y metodos para inhibicion de la via jak

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AR082408A1
AR082408A1 ARP110102733A ARP110102733A AR082408A1 AR 082408 A1 AR082408 A1 AR 082408A1 AR P110102733 A ARP110102733 A AR P110102733A AR P110102733 A ARP110102733 A AR P110102733A AR 082408 A1 AR082408 A1 AR 082408A1
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Hui Li
Darren John Mmurtrie
Thilo Heckrodt
Sambaiah Thota
Pingyu Ding
Rose Yen
Yan Chen
Rajinder Singh
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Rigel Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Compuestos de la fórmula (1), composiciones que los contienen, y métodos de uso de los compuestos y composiciones en el tratamiento de condiciones en donde son terapéuticamente útiles la modulación de la vía JAK o la inhibición de JAK quinasas, particularmente JAK2 y JAK3. También se divulgan métodos para preparar los compuestos.Reivindicación 1: Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (1) o sal del mismo, donde R1 es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, C(O)-alquilo C1-6, CO2-alquilo C1-6 o R50; cada R50 es -C(R9)2-A-R10, en donde A es O ó S; cada R9 es independientemente en cada caso H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo C6-10 opcionalmente sustituido o arilalquilo C7-16 opcionalmente sustituido; o como alternativa dos R9, junto con el carbono al cual se conectan, forma un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido o un heteroaliciclilo de 3 - 8 miembros opcionalmente sustituido; R10 es Ra o -P(O)(OR11)2, -P(O)(OR11)N(R12)2 o -P(O)(N(R12)2)2; cada R11 es independientemente en cada caso Ra o un grupo catiónico monovalente; o dos R11, junto con los átomos a los cuales se conectan, forman un grupo fosfato cíclico de 4 - 8 miembros; cada R12 es, en forma independiente, en cada caso Rc o -alquil C1-3-N(Rc)2; o dos R12, cada uno en nitrógenos separados de -P(O)(N(R12)2)2 conjuntamente con los átomos a los que están unidos, forman un grupo bisamida de ácido fosfónico cíclico de entre 4 y 8 miembros; o un R12 junto con un R11, del grupo -P(O)(OR11)N(R12)2 conjuntamente con los átomos a los que están unidos, forman un grupo fosfonamidato cíclico de entre 4 y 8 miembros; cada R2a-2e es independientemente en cada caso H, Re, Rb, Re sustituido con uno o más de Ra y/o Rb, iguales o diferentes, -ORe sustituido con uno o más de Ra y/o Rb, iguales o diferentes, -SRe sustituido con uno o más de Ra y/o Rb, iguales o diferentes, -C(O)Re sustituido con uno o más de Ra y/o Rb, iguales o diferentes, -N(Ra)Re en donde Re está sustituido con uno o más iguales o diferentes Ra y/o Rb, -S(O)2Re sustituido con uno o más iguales o diferentes Ra y/o Rb, -N(Ra)S(O)2Re en donde Re está sustituido con uno o más de Ra y/o Rb, iguales o diferentes, -B(ORa)2, -B(N(Rc)2)2, -(C(Ra)2)m-Rb, -O(C(Ra)2)m-Rb, -S-(C(Ra)2)m-Rb, -O-(C(Rb)2)m-Ra, -N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -O(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb, -C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -O(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -N((C(Ra)2)mRb)2, -S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb, -N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-C(Ra)(Rb)2 o -N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb; cada Ra independientemente en cada caso es H, deuterio, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquilalquilo C4-11, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroalquilo de 2 - 6 miembros, heteroaliciclilo de 3 - 10 miembros, heteroaliciclilalquilo de 4 - 11 miembros, heteroarilo de 5 - 15 miembros o heteroarilalquilo de 6 - 16 miembros; cada Rb independientemente es en cada caso =O, -ORa, -O(C(Ra)2)m-ORa, haloalquiloxi C1-3, =S, -SRa, =NRa, =NORa, N(Rc)2, halo, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -SO3Ra, -S(O)N(Rc)2, -S(O)2N(Rc)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OSO3Ra, -OS(O)2N(Rc)2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Rc)2, -C(NRa)-N(Rc)2, -C(NOH)-Ra, -C(NOH)-N(Rc)2, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)N(Rc)2, -OC(NH)-N(Rc)2, -OC(NRa)-N(Rc)2, -N(Ra)-S(O)2H, -[N(Ra)C(O)]nRa, -[N(Ra)C(O)]nORa, -[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2 o -[N(Ra)c(NRa)]n-N(Rc)2; cada Rc es independientemente en cada caso Ra, o como alternativa, dos Rc se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heteroaliciclilo de 3 - 10 miembros o un heteroarilo de 5 - 10 miembros que puede incluir opcionalmente uno o más de iguales o diferentes heteroátomos adicionales y que opcionalmente está sustituido con uno o más de iguales o diferentes grupos Ra y/o Rd; cada Rd es =O, -ORa, haloalquiloxi C1-3, alquilo C1-6, =S, -SRa, =NRa, =NORa, -N(Ra)2, halo, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ra, -S(O2)Ra, -SO3Ra, -S(O)N(Ra)2, -S(O)2N(Ra)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OSO3Ra, -OS(O)2N(Ra)2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)N(Ra)2, -C(NRa)N(Ra)2, -C(NOH)Ra, -C(NOH)N(Ra)2, -OCO2Ra, -OC(O)N(Ra)2, -OC(NRa)N(Ra)2, -[N(Ra)C(O)]nRa, -(C(Ra)2)n-ORa, -N(Ra)-S(O)2Ra, -C(O)-haloalquilo C1-6, -S(O)2haloalquilo C1-6, -OC(O)Ra, -O(C(Ra)2)m-ORa, -S(C(Ra)2)m-ORa, -N(Ra)haloalquilo C1-6, -P(O)(ORa)2, -N(Ra)-(C(Ra)2)m-ORa, -[N(Ra)C(O)]nORa, -[N(Ra)C(O)]nN(Ra)2, -[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2 o -N(Ra)C(O)haloalquilo C1-6; dos Rd, tomados juntos con el átomo o átomos a los cuales se conectan, se combinan para formar un anillo mono o bicíclico parcial o completamente saturado de 3 - 10 miembros, que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos y opcionalmente sustituido con uno o más Ra; cada Re es independientemente en cada caso alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquilalquilo C4-11, arilo C6-10, arilalquilo C7-16, heteroalquilo de 2 - 6 miembros, heteroaliciclilo de 3 - 10 miembros, heteroaliciclilalquilo de 4 - 11 miembros, heteroarilo de 5 - 15 miembros o heteroarilalquilo de 6 - 16 miembros; cada m es 1, 2 ó 3; cada n es 0, 1, 2 ó 3; dos de los grupos R2a-2d, tomados junto con el átomo o átomos al cual están unidos, se combinan para formar un anillo mono o bicíclico, saturado parcial o totalmente, de entre 4 y 10 miembros, que contiene en forma opcional uno o más heteroátomos y en forma opcional está sustituido con uno o más Ra y/o Rb; R4 es H o alquilo C1-6 sustituido en forma opcional; y R5 es H, halo, -CN, alquilo C1-6, nitro, -N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -CO2Ra o -C(O)Ra sustituido en forma opcional.
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