NO823160L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 4-(2-hydroksy-4-(substituert)-fenyl)naftalen-2(1h)-oner, samt derivater derav - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive 4-[2-hydroksy-4-(substituert)fenyl]-naftalen-2(1H)-oner og oler, samt derivater derav og mellomprodukter for disse. Naftalen-2(TH)-on og oi produktene er nyttige som CNS midler, spesielt som ikke-narkotiserende analgetika, antiemetika og antidiarroika..

På-tross av at det i dag er tilgjengelig en rekke analgetiske midler, fortsetter letingen etter nye og forbedrede

midler som kan brukes til å kontrollere store smertenivåer

med et minimum av bivirkninger. Det mest kjente middel, aspirin, har ingen praktisk verdi ved kontroll av alvorlige smerter og er kjent for å ha forskjellige uønskede bivirkninger. Andre analgetika som meperidin, kodein og morfin, har vanedannende tendenser. Behovet for forbedrede og virksomme analgetiske midler er derfor klart.

Forbindelser med anvendelse som analgetika, tranquillizers, sedativa, antiangstmidler og/eller som anti-konvulsiva, diuretika og antidiarroika er beskrevet i Belgisk patent 870,404 og 870,402, begge av 12. mars 1979. Belgisk patent 870 ,404 beskriver 3-[2-hydroksy-4-(substituert)-fenyl] cykloalkanoner og cykloalkanoler, og Belgisk patent870,402 beskriver visse 2-(acyklisk substituerte fenoler,nemlig 2-(hydroksyalkyl)-4-(substituerte)fenoler og 2-(oksalkyl)-4-(substituerte)fenoler.

U.S. patent 3,576,887 av 27. april 1971 viser en rekke 1 -(1 '-hydroksy)alkyl-2-(o-hydroksyfenyl)cykloheksaner med hemmende virkninger på centralnervesystemet.

U.S. patent 3,974,157 beskriver 2-fenylcykloheksanoner.

som kan være substituert i fenylringen med opptil to alkyl, hydroksy- eller alkoksy-grupper og utgjør mellomprodukter for fremstilling av 1 -(aminoalkyl)-2-fenylcykloheksanoler som utgjør nyttige analgetika, lokalanestetika og antiarrytmika.

Chemical Abstracts 135 , 1 76952f ( 1 976) beskriver en rekke 3-fenyl- og 3-fenylalkylcykloheksanoner som mellomprodukter for 2-aminomety1-3-fenyl (eller fenylalkyl) cykloheksanoner,

som har analgetiske, sedative, antidepressive og antikonvul-sive virkninger.

. Søkernes parallellsøknad 81,3185,"Fremgangsmåte for

Viktig informasjon

Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.

Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.

Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.

Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning. fremstilling av farmakologisk virksomme 2-hydroksy-4-(substituerte)fenylcykloalkaner, og derivater og mellomprodukter av disse " , beskriver 2-hydroksy-4-(substituert) — cykloalkanoner og cykloalkanoler hvor 4-(eller 5)-posisjonen av cykloalkyIdelen er substituert med hydroksy eller en substituert ålkylgruppe.

Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse fører til produkter med formel

hvor

er hydrogen, benzyl,eller ' hvor R^1 er alkanoyl med fra ett til fem karbonatomer, P(0)(OH)2og mono- og di-natrium og kaliumsaltene derav, -CO(CH2)2COOH og natrium og kaliumsaltene derav, og -CO(CH2)^NR^R,. hvor p er 0 eller et heltall fra 1-4, R^og Rj- hver for seg er hydrogen eller alkyl med ett til fire karbonatomer, R^og Rj- tilsammen med nitro-genet som de er bundet til danner en heterocyklisk 5- eller 6-ring, (piperidin, pyrrol, pyrrolidin, morfolin og N-alkyl-piperazin med ett til fire karbonatomer i alkylgruppen);

R2 alene er hydrogen,

R^ alene er hydrogen, metyl, hydroksy, hydroksymety1, 0R1' eller -CH2OR1<1>;

R2 og R^ tilsammen er okso, metylen eller alkylendroksy

med to til fire karbonatomer,

W er hydrogen, pyridyl eller

hydrogen, klor eller fluor, slik at

hvor' W. er-når

:W er hydrogen, er Z

(a) alkylen med fem til tretten karbonatomer; eller (b) -(alk.) -O-(alk-) hvor hver av (alk.) og (alk,,) er alkylen med ett til tretten karbonatomer,idet m<p>g n begge kan være 0 eller 1; med de forbehold at summen av karbonatomer i (alk^' pluss (alk,,) ikke er mindre enn fem eller større enn tretten, og at minst en av m og n er 1,

og når W er annet enn hydrogen, er Z

(a) alkylen med tre til åtte karbonatomer; eller (b) -(alk.) -O-(alk-) - hvor hver av (alk.) og (alk_) er lm. Zn \2. alkylen. med ett'til åtte karbonatomer, idet m og n begge kan

være 0 eller 1; med de forbehold at summen av karbonatomer i'

(alk^) pluss (al'k2) ikke er mindre enn tre eller større enn . åtte; og åt minst en av m.og n er 1 .

Oppfinnelsen innbefatter også farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av de forbindelser med formel I som inneholder en basisk gruppe. Forbindelser av denne type er de hvor W er pyridyl og/eller OR^representerer en basisk esterdel.

I forbindelser med mer enn en basisk gruppe, er polysyreaddi-sjonssalter selvsagt mulig.

Forbindelser med den ovenfor nevnte formel og de farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, er effektive som CNS midler, spesielt som analgetika i pattedyr, inklusiv mennesket, og/ eller som antiemetika i pattedyr, inkludert mennesket.

Forbindelser med formel I

hydrokcy , inneholder asymmetrisentra ved 2- og 4-,4a- og 8a-'og 6-stillingene og kan .selvfølgelig inneholde ytterligere

asymmetrisentra i -Z-W-substituenten i fenylringen. Cio—

cyk 1 i3-k-e—de-3r | fa vori sere s^ såvel—s-em- £rans-f orhold mell om 4a-y og 8a-hydrogenene, og mellom 4-hydrogen og 4a'-hydrogen^på

grunn av deres kvantitativt sterkere biologiske virkning. -A**

De 6-substituerte forbindelser med formel 1^har

interessant biologisk aktivitet uavhengig.av om den stereo-kjemiske struktur i den nevnte posisjon er aksial eller ekvatorial.

"I tillegg til forbindelsene med formel I, omfatter opp-

finnelsen også forskjellige mellomprodukter som er nyttige ved fremstilling av de nevnte forbindelser. Disse mellomprodukter har. følgende formler II-IV:

hvorRg er hydrogen eller C^^alkyl; .'1*2 og R^ er som definert ovenfor. Også ketosyrer og keto-aldehyder som korresponderer med formel III og som oppnås ved spalting av henholds-vis det enoliske lakton eller laktol, om-fattes av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen.

Det skal bemerkes at forbindelser med^ formel I hvor R^er benzyl, ikke er farmakologisk virksomme for de formål som her er nevnt, men er nyttige som mellomprodukter for forbindelser nied formel I hvor R^ er hydrogen.

For enkelthets skyld er de racemiske forbindelser vist i formlene ovenfor. Formel I-IV er imidlertid å forstå som generiske for og innbefattende de racemiske modifikasjoner av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, de diastereomere blandinger, de rene enantiomerer og diastereoisomerer derav. Anvendeligheten av en racemisk blanding eller en diastereomer blanding såvel som av de rene enantiomerer og diastereomerer avgjøres av den biologiske evalueringsmetode som skal beskrives senere. A

Favorisert på grunn av deres kraftigere biologiske virkning i forhold til andre forbindelser beskrevet her, .er for-

bindelser med formel I hvor

R2er hydrogen, R^ er hydrogen eller alkanoyl, R^er hydrogen eller hydroksymetyl; og Z og W har de nedenfor angitte betyd=~hingær: ..

hver av (alk^) og (alk,,) er alkylen med ett til syv karbonatomer med det forbehold at summen av karbonatomer i (alk^) og(alk,,) ikke er mindre enn fire eller større enn syv;.

(alk,) -0-(alk_) 0,1 1 H

1 m 2 n •hver av (alk^) og (alk2) er alkylen med fra ett til elleve karbonatomer med det forbehold at summen av karbonatomene i (alk^) og (alk,,) ikke er mindre, enn syv eller større enn elleve.

Foretrukne forbindelser med formel I er slike hvor hver av 'og R2er hydrogen;

Z er -C(CH3)2(CH2)6 og W er hydrogen;

Z er £4.7 alkylen og W er fenyl;

Z er -0-alkylen med 7 til 9 karbonatomer og W er hydrogen;

Z er -0-alkylen med 4 til 5 karbonato.mer og W er fenyl;

R, er hydroksy eller hydroksymetyl.

De favoriserte og foretrukne mellomprodukter med formel II-IV, er de forbindelser med nevnte formel som tjener som .mellomprodukter for de favoriserte og foretrukne forbindelser med formel I.

Fremstillingen av forbindelsene I i henhold til oppfinnelsen skjer ved Grignard reaksjon av den respektive 2-brom-5-(Z-W-substituerte)fenol, med beskyttet hydroksygruppe, med den respektive heksahydronaftalen-2(1H)-on med formel IV. Reaksjonen er stereoselektiv og er illustrert i det følgende reaksjonsskjerna ved omdanning av en forbindelse med formel IV-A (formel IV hvor R2+ R^ = etylendioksy) til en forbindelse med '.formel I-A. Fremstilling av 2-brom-5-( Z-W-substituerte) f enol-reaktanter er beskrevet i U.S. patent 4.147.872 av 3. april 1979.

Egnede beskyttende grupper er slike som ikke interfererer med etterfølgende reaksjoner og som kan fjernes under betingelser som ikke forårsaker uønskede reaksjoner i andre posisjoner

. av de nevnte forbindelser eller i produkter som fremstilles

av disse. Representative for slike beskyttende grupper er metyl, etyl og fortrinnsvis, benzyl eller substituert benzyl, hvor substituenten for eksempel er alkyl med fra ett til fire karbonatomer, halogen (Cl,Br,'.F, I) og alkoksy med fra ett til fire karbonatomer; og dimetyl-t-butylsilyl. De beskyttende, eller blokkerende, etergrupper kan fjernes ved bruk av hydrogenbromid i eddiksyre eller 48% vandig hydrogenbromid. Reaksjonen foretas under oppvarming fortrinnsvis til tilbakeløps-temperaturen. Når Z er -(alk^)m~0-(alk2)m~, bør imidlertid syrer som polyfosforsyre eller trifluoreddiksyre benyttes for å unngå spalting av eterbindingen. Andre reagenser som hydrogen-jodid, pyridinklorid eller hydro-bromid, eller litium-n-alkylmerkaptider i heksametylfosforamid, kan anvendes for å fjerne beskyttende etergrupper som metyl- eller etyl-grupper. Når de beskyttende grupper er benzyl eller substituerte benzylgrupper, kan de fjernes ved katalytisk hydrogenolyse. Egnede katalysatorer er palladium eller platina; spesielt^med kull som bærer. Alternativt kan de beskyttende grupper fjernes ved solvolyse med trifluoreddiksyre. En ytterligere fremgangsmåte for å fjerne benzyl omfatter behandling med n-butyl-

litium i et reaksjons-inert løsningsmiddel ved romtemperatur. Dimetyl-t-butylsilylgruppen fjernes ved mild hydrolyse.

Den eksakte kjemiske struktur av den beskyttende gruppe er ikke kritisk, da dens betydning ligger i dens evne til å virke som beskrevet. Valget og identifikasjonen av passende beskyttende grupper kan uten videre•foretas av fagmannen. Brukbarheten og effektiviteten åv en gruppe som hydroksybeskyttende gruppe, avgjøres ved å anvende den i de her illustrerte reaksjonsskjemaer. Det bør derfor være en gruppe som lett kan fjernes slik at hydroksygrupp.en regenereres. I så henseende favoriseres metyl- og benzyl-grupper.

Den beskyttede 2-brom-5-(Z-W substituerte)fenol omsettes deretter med magnesium i et reaksjons-inert løsningsmiddel og i alminnelighet, i nærvær av en katalysator, for eksempel Cu(I) salter som klorid, bromid og jodid (for å fremme 1,4-addisjon), med en- passende forbindelse med formel IV. Egnede reaksjons- ' inerte løsningsmidler er cykliske og acykliske etere som for eksempel"tetrahydrofuran, dioksan og dimetyleter av etylen-.glykol (diglyme). Grignard reagenset fremstilles på kjent måte som for eksempel ved tilbakeløpsbehandling av en blanding av bromreaktanten og magnesium i molforholdet 1:2 i et reaksjons-inert løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran. Den resulterende blanding avkjøles deretter til ca. 0°C til -20°C og tilsettes kobber(I)jodid fulgt av den respektive forbindelse med formel IV ved en temperatur på fra 0° til -20°C. Mengden av anvendt kobber(I)jodid er ikke avgjørende, men kan variere betydelig. Molare proporsjoner fra ca. 0,2 til ca. 0,02 mol pr. mol brom reaktant gir tilfredsstillende utbytter av forbindelser me.d formel I i hvilke den fenoliske hydroksygruppe er beskyttet (formel -I, = en beskyttende gruppe; -A + B—- okco>øvrige grupper som definert ovenfor).

Den beskyttede formel-I-forbindelse behandles deretter, omønskes, med et passende reagens for å fjerne den beskyttende gruppe.Benzylgruppen kan enkelt fjernes ved de ovenfor beskrevne metoder. Dersom den beskyttende gruppe er en alkylgruppe, (metyl eller etyl), fjernes den ved en av de ovenfor nevnte metoder eller ved behandling med for eksempel pyridinhydro-klorid. Ketalgruppen i formel I-A-forbindelser kan eventuelt omdannes til en okso-gruppe ved syrebehandling for å oppnå en forbindelse med formel I-B.

I de fleste tilfeller .beholdes imidlertid den beskyttende gruppe gjennom hele prosessen og fjernes ikke før det nest siste eller siste prosesstrinn nås.

Forbindelser med formel I-C fremstilles fra de korresponderende beskyttede forbindelser med formel I-A ved reduksjon.

Natriumborhydrid favoriseres som reduksjonsmiddel i dette trinn siden det ikke bare fører til tilfredsstillende utbytter av

ønsket produkt, men lar den beskyttende gruppe på den.fenbliske

hydroksygruppe intakt og reagerer langsomt nok med hydroksyl-løsningsmidler (metanol,etanol, vann) til å muliggjøre bruk av disse som løsningsmidler. Temperaturer fra ca. -40°C til ca.

. 30°C blir i alminnelighet brukt. Lavere temperaturer, helt ned til -70°C, kan benyttes for å gjøre.reduksjonen mer selektiv. Høyere temperaturer forårsaker at natriumborhydridet reagerer med hydroksyl-løsningsmidlet. Om høyere temperaturer

ønskeséller kreves for reduksjonen, benyttes isopropylalkohol eller--dimetyleteren av dietylen-glykol som løsningsmidler.

Enkelte ganger foretrekkes kalium-tri-sek-butylborhydrid som reduksjonsmiddel da det favoriserer stereoselektiv dannelse av 2-beta-hydroksyderivatet. Reaksjonen foretas i tørr tetra-hydrof uran ved en lavere temperatur enn ca..-50°C under anvendelse av ekvimolare mengder av ketonforbindelsen og det reduserende middel.

Reduksjonsmidler som litium borhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller litium-aluminiumhydrid som også kan anvendes., krever, vannfrie betingelser og hydroksylfrie løsnings-midler som 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, dietyleter eller dimetyleter av dietylenglykol.

Forbindelser med formel I-C tjener som mellomprodukter for forbindelser med formel trri I-(il. Reduksjon av okso ■■

De etter foreliggende fremgangsmåte oppnådde forbindelser hvor og R^ tilsammen utgjør en metylengruppe (I--E) fremstilles lett fra de korresponderende okso-forbindelser (I-C) via Wittig-reaksjonen med metylentrifenylfosforan eller annet passende<1>metylid. Den vanlig fremgangsmåte omfatter fremstilling av Wittig-reagenset; det vil si metylid.et, in situ og, umiddelbart deretter, omsetning av dette med den passende okso-forbindelsen. En grei fremgangsmåte for generering av metylidet består i å omsette natriumhydrid med dimétylsulfoksyd (natrium-dimsyl) ved en temperatur på 50-80°C, vanligvis inntil hydrogen-utviklingen stanser, fulgt av omsetning åv den resulterende-løsning med metyltrifenylfosfoniumbromid ved en temperatur på 10-80°C. Til den resulterende løsning av ylidet tilsettes så den passende okso-forbindelse og blandingen omrør.es ved temperaturer som kan variere fra romtemperatur til ca. 80°C. Metylenforbindelsen som derved oppnås, isoleres etter kjente fremgangsmåter'.

Andre måter for metylid-generering er selvsagt kjent og kan benyttes i stedet for den ovenfor beskrevne metode. Typiske prosedyrer er beskrevet av Maercker, Organic Reactions, 14, '270 (1 965). I oksoforbindelser med formel I-C kan dén fenoliske hydroksygruppe om det skulle være ønskelig, også beskyttes med andre grupper enn benzyl, for eksempel ved omdanning til et alkanoyloksyderivat eller til en eter som for eksempel, en tetrahydropyranyleter. Beskyttelse av den fenoliske hydroksygruppen er imidlertid ikke absolutt nødvendig dersom tilstrekkelig base foreligger til å omdanne den fenoliske hydroksygruppe til et alkoksyd.

Metylderivatene med formel (I-E) reduseres til de korresponderende metylderivater (I-F) ved katalytisk hydrogenering. Samtidig skjer dét også en avspalting av den beskyttende benzylgruppe.

Omdanning av metylderivatene (I-E) til liydroksymetyl-' derivater (I-G) oppnås ved hydroborerings-oksydering.Boran

i tetrah<y>drofuran favoriseres for hydroborerings-trinnet da det er kommersielt tilgjengelig og gir tilfredsstillende utbytte av den ønskede hydroksymetylforbindelse. Reaksjonen foretas i alminnelighet i tetrahydrofuran eller dietylenglykol-dimetyleter (diglyme). Boranprpduktet isoleres ikke, men oksy-deres direkte med alkalisk hydrogenperoksyd til hydroksymetyl-f orbindel.sen.

Estere av forbindelser med formel I hvor 0R1-gruppen er acylert,, fremstilles ved omsetning av formel I-forbindelser hvor A sammen mod B representerer okoo'og R^er forskjellig fra hydroksy eller hydroksymetyl, med den passende alkansyre eller syre med formel HOQC-(CH2)p-NR2R.3, i nærvær av et kondens^as jons-middel som dicykloheksylkarbodiimid, fulgt, av reduksjon av oksogruppen til OH.' Alternativt fremstilles de ved. omsetning av en formel-I-forbindelse med det passende alkansyre-klorid eller.anhydrid, for eksempel acetylklorid eller eddiksyreanhydrid, i nærvær av en base som for eksempel pyridin. Det monoacetylerte produkt blir deretter eventuelt videre omsatt, for eksempel reduksjon av A + B = okso til den korresponderende alkohol..

Diestere av forbindelser hvor hver av OR^

og R^ er hydroksy .eller hydroksymetyl, fremstilles også ved acylering. av det passende trihydroksy-^holdige derivat med minst tre ekvivalenter av et egnet'acyleringsmiddel, for eksempel et syreklorid, syreanhydrid eller syre pluss kondensasjonsmiddel, som beskrevet ovenfor. Acyleringsordningen av hydroksy-gruppene synes å være R^(=CH2OH)>0R^Denne observasjon tillater acylering av R^ i nærvær av OR"^og B oom 0H-. Diestere av forme1-I-forbindelser hvor hver av OR^ og R^er alkanoyloksy fremstilles ved acylering av en tilhørende formel-I-forbindelse hvor-ft-B or olioo"og- hver av OR. og R_ er hydroksy. Okso—hft—■—B-}—:Acylering av en forbindelse med formel I hvor OR^e«—B- er hydroksy og R^er OH eller -CH2OHf. med en ekvivalent av et

acyleringsmiddel, fører til en blanding av estere i. hvilke OR^og/eller R^ er acylert. Produktene separeres kromatografisk på kiselgel.

Farmasøytisk akseptable syre-addisjonssalter av forbindelser i henhold til oppfinnelsen, kan lett fremstilles etter velkjente fremgangsmåter. En typisk metode består i å omsette den passende formel-I-forbindelse med den respektive syre, vanligvis i støkiometriske mengder, i et reaksjons-inert løsningsmiddel, for eksempel metanol,og gjenvinne det resulterende salt ved en passende metode, for eksempel filtrer-ing, utfelling ved tilsetting av et ikke-løselig løsningsmiddel som eter, eller fordampning av løsningsmidlet. Når mer enn en basisk gruppe forekommer, er muligheten for dobbelt syresalt-dannelse tilstede. Representative for.farmasøytisk akseptable syre-addisjonssalter er mineralsyresalter som hydrokloridet, hydrobromi'det, sulfatet, fosfatet, nitratet; og salter av organiske syrer som citratet, acetatet, sulfosalicylatet, tartratet, glykolatet,•malatet, malonatet, maleatet, pamoatet, salicylatet, stearatet, ftalatet, suksinatet, glukonatet, 2-hydroksy-3-naftoatet, laktatet, mandelatet og metansulfondtet.

I det viste reaksjonsskjema kan okso (eller alkylendioksy)-gruppen omdannes til andre betydninger av og R^på et hvilket som helst trinn på skjemaet. I alminnelighet vil det av økonomiske årsaker være en fordel å følge det angitte reaksjonsskjerna og omdanne alkylendiokso-gruppen til andre

■ betydninger av R2og R^som vist i reaksjonsskjerna A.

De nødvendige forbindelser med. formel IV-A fremstilles etter følgende reaksjonsskjerna.

Etter dette skjema ketaliseres en passende 3-carboksy-cykloheks-3-enon etter de ovenfor beskrevne fremgangsmåter ved å anvende en alkylenglykol med fra to til fire karbonatomer. Det ketaliserte produkt blir deretter forestret under -syrefrie betingelser ved for eksempel å benytte dimetylsulfat i nærvær av kaliumkarbonat. Den umettede ester (VIII) blir så omdannet til' keton II-A ved' omsetning med metallert ac<e>tondimet<y.>1- hydrazon. Reaksjonen omfatter metallering av dimetylhydrazonet av aceton ved omsetning med et' egnet litieringsmiddel, som for eksempel n-butyllitium eller litiumdiisopropylamid, i et reaksjons-inert løsningsmiddel, som tetrahydrofuran, ved 0°C eller lavere. Det iitierte acetondimetylhydrazon omsettes' deretter

med en løsning av kobber-(I)-jodid-diisopropylsulfid i tetrahydrofuran eller andre reaksjons-inerte løsningsmidler ved en

temperatur på -78°C til -50°C. Reaksjonsblandingen varmes grad-vis til ca. 0DC i løpet av en halv time og avkjøles deretter til ca. -78°C. Det derved oppnådde kuprat omsettes med den umettede ester VIII til dimetylhydrazonet av esteren av II-A. Oksydativ hydrolyse av dimetylhydrazonet, for eksempel ved hjelp av vandig natriumperjodat -ved pH 7, eller ved hjelp av kobber-(II)-klorid i vann-tetrahydrofuran ved,pH 7 fører til esteren av II-A. Hydrolyse (forsåpning) av esteren gir II-A.

Keton II-A omdannes til den enoliske lakton III-A ved behandling med natriumacetat i eddiksyreanhydrid ved forhøyd temperatur, for eksempel tilbakeløpstemperatur. Andre de-hydreringsbetingelser kan selvfølgelig også benyttes.

Enol-laktonet behandles deretter med diisobutylaluminiumhydrid i et reaksjons-inert løsningsmiddel ved en temperatur på-20°C , eller lavere. Andre brukbare reduks jonsmidler er.' litium-• tri-sek-butylhydrid, 9-bor-bicyklo [3.3.1]nonan, og'litium-tri-tert-butoksyaluminiumhydrid. Ketoaldehydet som derved dannes og som er i likevekt med den korresponderende- laktol (III-B), cykliseres .deretter ved intramolekylær aldolkondensasjon under anvendelse av et sekundært amin, fortrinnsvis pyrol.idin, og eddiksyre som katalysåtor, for å oppnå det bicykliske keton

(IV-A).

Alternativt kan forbindelsen med formel IV-A fortrinnsvis fremstilles ved omsetning av dekahydro-2,6-naftalendion-mono-etylenketal med litiumdiisopropylamid i et reaksjons-inert løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, ved en start-temperatur på ca. -50°C til -78°C fulgt av oppvarming til romtemperatur .. Blandingen avkjøles deretter til -10°C til"+10°Cog behandles med difenyldisulfid. Gksydasjon av . 3-alfa-fenyl-tiodekahydro-2,6-naf talend.ion-6-monoetylen-ketalet som da foreligger, med en persyre som for eksempel m-klorperoksybenzoe-syre ved 0-20°C i et reaks jons-inert løsningsmiddel (C^.C^) gir det korresponderende fenylsulfenylderivat. Denne forbindelse kan fremstilles i ett enkelt trinn ved omsetning av dekahydro-2,6-naftalendion-monoetylen-ketal med et alkylfenyl-sulfinat i nærvær av et alkalimetallhydrid ved ca. 0°C i diglyme.

Behandling av fenylsulfinylderivatet med en fast base (CaCCu) i toluen ved '11p°C gir forbindelsen med formel IV-A.

De analgetiske egenskaper av forbindelsene som oppnås gjennom foreliggende fremgangsmåte, bestemmes gjennom forsøk hvor smertevoldende stimuli benyttes.

Forsøk med smertevoldende varmestimuli.

a) Analgetisk varmeplate- testing av mus.

Metoden som benyttes er modifisert etter Woolfe og Mac

Donald, J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, 300-307 (1944). I forsøket utsettes mus for en kontrollert varmestimulus under føttene pa en 1/8" tykk aluminiumplate. Én 250 watt infrarød reflektor varmelampe plasseres under bunnen av aluminittmsplaten. En

'varmeregulator forbundet med termistorer på plateoverflaten, programmerer varmelampen til 'å hølde en konstant temperatur på 5.7°C. Hver mus slippes ned i en glass-sy linder (6 ,5 "diameter) som hviler på varmeplaten, og tidtagningen begynner i det dyrets føtter berører platen. Dyret observeres 01 5 og 2 timer etter

behandling med testforbindelsen for registrering av de første '"krampe"-bevegelser med den ene eller begge bakføtter,.eller inntil 10. sekunders forløp uten slike bevegelser. Morfin har en MPE5Q ='4-5.6 mg/kg. (s.c.)

b) Analgetisk " haleslag- testing" åv mus.

Haleslag-testen av mus er modifisert etter D'Amour og Smith,

J. Pharmacol. Exp. Ther., 72^74-79 (1949) som benytter kontrollert høyintens varme mot.halen. Hver mus plasseres i en trangt til-passet metallsylinder slik at halen rager ut gjennom den ene ende. Sylinderen anbringes slik at halen ligger flat over en .skjult varmelampe. Ved test-start trekkes en aluminiumflik over lampen tilbake, slik at lysstrålen passerer gjennom spalten og fokuseres mot hale-enden. Samtidig aktiviseres et ur som måler latenstiden for et plutselig slag med halen. Ubehandlet mus reagerer vanligvis i løp.e't av 3-4 sekunder etter eksponeringen. Sluttpunktet for beskyttelse er 10 sekunder. Hver mus testes 0,5 og 2 timer etter behandling med morfin og testforbindelsen.

Morfin har en MPE^^på 3,2-5,6 mg/kg. (s.c.) .

c) " Halenedsenkingsmetoden".

Metoden er en modifikasjon av "beholder-testen" utviklet

av Benbasset, et al., Arch. int. Pharmacodyn. , 1 22 , 434 (-1 959). Albino hannmus (19 — 2 lg) av Charles River CD-1 rase veies og

■merkes for identifisering. Fem dyr brukes vanligvis i hver be-handlingsgruppe, og hvert dyr tjener som sin egen kontroll.

For generelle utsiktingsformål blir nye midler som skal testes, først gitt i en dose på 56 mg/kg intraperitonealt eller sub-kutant, i et volum- på -10 ml/kg. Før behandling med midlet og 0,5 og 2 timer etter behandling, anbringes hvert dyr i sylinderen. Hver.sylinder er forsynt med hull som gir .riktig ventilasjon og er lukket med en rund nylonplugg som dyrets hale

stikker ut gjennom. Sylinderen holdes i oppreist posisjon slik .. at halen er fullstendig neddykket i det termostaterte vannbad (56°C). Sluttpunktet for hvert forsøk er et kraftig rykk eller vridning med halen, koblet sammen med en motorisk respons. I enkelte tilfelle,. etter medikamentering, kan sluttpunktet være mindre uttalt. For å hindre overdreven vevs-ødeleggelse av-sluttes forsøket og trekkes halen opp etter 10 sekunder.Latenstiden for respons registreres til nærmeste 0,5 sekund. En løsningsmiddelkontroll og en standard med kjent styrke testes samtidig med utsiktingen av aktuelle kandidatmidler. Dersom aktiviteten av et testet middel ikke har vendt tilbake til basislinje-verdien ved 2-timers punktet,, bestemmes respons-' latenstidene etter 4 og 6 timer. En sluttmåling foretas etter 24 timer dersom aktivitet fremdeles observeres ved testdagens slutt.

Forsøk med smertevoldende kjemiske stimuli. Demping av fenylbenzokinon indusert " irritasjonsvridning". Grupper på 5 Carworth Farms CF-1 mus fprbehandles sub-'kutant eller- oralt med saltoppløsning,.morfin, kodein eller testforbindelsen. Tyve minutter (ved subkutan behandling) eller femti minutter (ved oral behandling) senere blir hver gruppe gitt intraperitoneale injeksjoner av fenylbenzokinon, en irritarit som er kjent for å forårsake abdominale kontraksjoner.

5 minutter etter injeksjon av irritanten observeres dyret i 5

minutter for-registrering av vridningsbevegelser. MPE,-Q-verdien for blokkering av vridningsbevegelsene som følge av medikament-' eringen,. fastslås.

Forsøk med trykk- forårsakede stimuli. Virkning på Haffners " haleklyp- metode".

En modifikasjon av Haffners metode, Experimentelle Priif ung-Schmerzstillender. Deutsch Med. Wschr., 55, 731-732 (1929) be nyttes for å bestemme virkningen av testforbindelsene på aggresive angrepsresponser utløst av en stimulus forårsaket av klyp i halen. Albino hannrotter (50-60g) av Charles River (Sprague-Dawley) CD rasen benyttes. Før medikamenteringen,og deretter 0,5, 1, 2 og 3 timer etter behandling, festes en 2,5" klammer (John Hopkins "bulldog") over forsøksdyrets halerot. Sluttpunktet for hvert forsøk er registrering av tydelig

bitende og angripende oppførsel overfor det plagsomme stimulus. Latenstiden for denne oppførsel, målt i sekunder,

registreres. Klammeren fjernes etter 30 sekunder dersom det enda ikke er registrert angrepsanfall, og latenstiden angis som 30 sekunder. Morfin har virkning ved 17,8 mg/kg. (i.p.)-.

Forsøk med elektriske stimuli.

" Angst- hopp- testen".

En modifikasjon av "ångst-hopp" metoden til Tenen, Psycho-pharmacologia, 12, 278-285 (1968) benyttes for bestemmelse av smertegrenser. Albino hannrotter (175-200g) av Charles River (Sprague-Dawley) CD rasen benyttes. Før medikamenteringen dyppes føttene i en 20% glycerol/salt-løsning. Dyrene plasseres

■deretter i et bur og utsettes for en serie sjokk med 1 sekunds varighet mot føttene, gitt med økende intensitet i 30 sekunders intervaller. Intensitetene er 6,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05,

1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 og 3,04 mA. Hvert dyrs opp-førsel vurderes med henblikk på forekomst av (a) rykninger, (b) pip og (c) byks eller raske fremadgående bevegelser ved sjokkstart.Enkeltserier av stigende sjokkintensiteter gis til hvert dyr straks før, og etter 0,5, 2, 4 og 24 timers for-løp etter, medikamentering.

Resultatet av de ovenfor omtalte tester angis som % maksi-malt mulig effekt (%MPE). %MPE-verdiene for hver gruppe sammen-lignes statistisk med %-MPE for standard og kontroll-verdiene før medikamentering. Beregningen av ■ %MPE skjer etter følgende forme.l:

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, brukt som perorale eller parenterale'analgetika, kan lettvint gis i form av sammensetninger. Slike sammensetninger inneholder en farma-søytisk bærer valgt ut fra administrasjonsmåte og vanlig farina-'søytisk praksis. De kan for eksempel gis i form av tabletter, piller, pulvere eller granulater som inneholder hjelpestoffer som stivelse, melkesukker, visse typer leire, etc. De kan gis som kapsler i blanding med de samme eller lignende hjelpestoffer. De kan også gis i form av perorale suspensjoner, løsninger, emulsjonex, som sirup og miksturer som kan inneholde aroma og smaksstoffer. For peroral administrering av det terapeutiske -middel i henhold til oppfinnelsen, er tabletter eller kapsler med ca. 0,01 til ca. 100 mg passende for de fleste anvendelser.

Legen vil fastsette den mest egnede dosering for hver enkelt pasient. Den vil variere med alder, vekt, individuell respons.og administrasjonsmåte. I alminnelighet vil imidlertid den an-algetiske initialdose for voksne være fra ca. 0,1 til ca. 750 mg pr døgn gitt som enkelt eller delt dose. I mange tilfelle er det unødvendig å overskride 100 mg pr døgn. Den favoriserte

peroral-dose er fra ca. 1,0 til ca. 300 mg/døgn, fortrinnsvis fra ca. 0,1 til ca. 50 mg/døgn. Favorisert parenteral dosering er fra ca. 0,1 til ca. 100 mg/døgn, fortrinnsvis fra ca. 0,1 til ca. 20 mg/døgn.

I henhold til oppfinnelsen kan det også fremstilles farrr.a-søytiske sammensetninger, innbefattende enhetsdoser, for de her-beskrevne formål. Som nevnt, kan doseringen skje i form av enkle eller delte doser for å oppnå den daglige dosering som er

virksom for en spesiell anvendelse.

De her beskrevne medikamenter kan formuleres i fast ellef flytende form for peroral eller parenteral administrering. Kapsler inneholdende komponenter fremstillet i .henhold til oppfinnelsen, oppnås ved blanding av en vektdel medikament med 9

vektdeler hjelpestoffer som stivelse eller melkesukker som så fylles over i gelatinkapsler slik at hver kapsel inneholder

.100 deler av blandingen. Tabletter som inneholder de nevnte forbindelser fremstilles ved å presse egnede blandinger av-medikament med standardingredienser for tablettf r.emstilling, som for eksempel stivelse, bindemidler og smøremidler, slik at

hver tablett inneholder fra 0,10 til 100 mg virksomt stoff.

Suspensjoner og løsninger av disse medikamenter, spesielt slike hvor R. (formel I) er hydroksy, fremstilles ofte like før bruk for å unngå problemer med hensyn til stabiliteten av suspensjonene eller løsningene (for eksempel utfelling) under lagring. Sammensetninger egnet for slike formål er i alminnelighet tørre, faste sammensetninger som rekonstitueres for injeksjonsadministrering.

Ved hjelp av de beskrevne prosedyrer. bes£,errimes den analgetiske virkning av on rokke f orbindelse*!?^! henhold til oppfinnelsen. -Bi.-3-oc har følgende- f ormelL fUwtsA& cv civ* sc( j <J c^

-■Følg&nde-f-orkor4:elser~-beny^^^

PDQ - fenylbenzokinon-indusert vridning tfu/ isicÉ Å, ^ UX* -HP (hot-pi^fee-) "varmep^ra-be" ; £u/^ :£zsu ^TC—frat-^-a-n—e^-amp-)—klyp metoden";- "**^ u> wy

■FtJ-—(fline h—j ump ) =—-a-n g st - ho pp

De antiemetiske egenskaper av forbindelsene med formel I bestemmes i ikke-anestiserte katter, med bevegelsesfrihet, etter fremgangsmåten beskrevet i Proe. Soc. Exptl. Biol. and Med., 1 60 , 437-44.0 (1 979) .

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er aktive perorale og parenterale antiemetika, som lett gis i form av sammensetninger.Slike sammensetninger inneholder en farma-søytisk bærer valgt ut fra administrasjonsmåte- og vanlig farmasøytisk praksis.De kan for eksempel gis i form av tabletter, piller, pulvere eller granulater som inneholder hjelpestoffer som stivelse, melkesukker, visse typer leire, etc. De kan gis som kapsler i blanding med de samme eller lignende hjelpestoffer. De kan også gis i form av perorale suspensjoner, løsninger, emulsjoner, som sirup' og miksturer som kan inneholde aroma.og smaksstoffer..For peroral administrering av det terapeutiske middel i henhold til oppfinnelsen, er tabletter eller--kapsler med ca. 0,01 til ca. 100 mg passende for de fleste anvendelser..

Legen vil fastsette den mest egnede dosering for hver enkelt pasient. Den vil variere med alder, vekt, individuell respo"ns og administras jonsmåte. 1 alminnelighet vil den antiemetiske dose av medikamentet gis i en mengde som forhindrer kvalme. Doseringen for voksne vil variere fra 0,01 til 500 mg pr døgn gitt som enkelt eller delt dose. I mange tilfelle er det unødvendig å overskride 100 mg pr døgn. Den favoriserte, perorale dose er fra ca. 0,01 til ca. 300 mg/døgn, 'fortrinns-' vis fra ca. 0,01 til ca. 50 mg/døgn. Favorisert parenteral dosering er fra ca. 0,01 til ca. 100 mg/døgn, fortrinnsvis fra ca. 0,01 til ca. 20- mg/døgn.

Preparatenes antidiarroiske egnethet bestemmes etter en modifikasjon av fremgangsmåten til Neimegeers et. al. , Modern Pharmacology- Toxicology, Willem van Bever and Harbans Lal,

Eds., 1_, 68-73 (1 976). I alminnelighet vil doseringsnivå og administrering ved bruk av preparatene som antidiarroika-*være analog med bruken som analgetiske midler.

De her beskrevne medikamenter kan ■ formuleres i fast eller flytende form for peroral eller parenteral administrering. Kapsler inneholdende komponenter fremstillet i henhold til opp finnelsen med formel I og II, oppnås ved blanding av en vektdel medikament méd 9 vektdeler hjelpestoffer som stivelse eller melkesukker, som så fylles over i gelatinkapsler slik at hver kapsel inneholder•100 deler av blandingen. Tabletter som inneholder de nevnte forbindelser, fremstilles ved å

presse egnede blandinger av medikament med standardingredienser for tablettfremstilling, som- for eksempel stivelse, binde-- midler.og smøremidler , slik at hver tablett inneholdex fra .0,01 til 100 mg virksomt stoff.

I tillegg til disse bruksområder, har preparatene effekt som tranquillizers, sedativer, antikonvulsivå, diuretika og som'anti-angstmidler.

Eksempel 1

3,4-alfa,4a-beta,5,6,7,8,8a-alfa-oktahydro-4-beta-[2-benzyloksy-4-(1>1-dimetylheptyl)fenyl]-naftalen- 2 ( 1 H) - on .

En løsning av 5,20 g (13,4 mmol) 1-brom-2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)benzen i 27 ml tetrahydrofuran tilsettes langsomt til 641 mg (26,7 mmol) magnesium metall. Etter en inn-ledende periode på 5 minutter, reguleres tilsetningshastig-heten slik at tilbakeløpstilstand opprettholdes. Reaksjonsblandingen røres ytterligere 30 minutter under avkjøling til ca. 25°C. Den avkjøles deretter til -15°C og tilsettes 127 mg

•(0,668 mmol) kobber-I-jodid. Den resulterende blanding omrøres 1 5 minutter og tilsettes, i løpet av en 10 minutters periode, en løsning av 1,8 g (12,2 mmol.) av trans-4a , 5 , 6 , 7 , 8 , 8a-heksa-hydro-naftalen-2(1H)-on i 10 ml tetrahydrofuran. Etter at halv-parten ay "riaftalenonet er tilsatt, tilsettes nok en 127 mg ( 0 , 668'-.mmol) pors jon kobber-I-jodid. Reaksjonsblandingen omrøres 5 minutter til og tilsettes deretter 250 ml kald, mettet ammoniumklorid og 250 ml eter. Eterekstraktet vaskes en gang med 2 50 ml mettet ammoniumklorid, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes tii en olje. Den rå oljé renses ved søylekromatografi på 150 g kiselgel som elueres med 10 ml fraksjoner 15% eter-petroleter og gir 3,45 g (62%) av tittelforbindelsen i form av en olje..

IR (CHC13): 1724, 1626 og 1582 cm"<1>.

MS (m/e): 460 (M<®>), 440, 375, 369, 363, 351 og 91. PMR (CDC13): delta 0.88 (m,terminal metyl), 1.28

(s, gem dimetyl), 5.12 (s, benzylmetylen), 6.90 (dd, J = 8 og 2Hz, ArH) , 6.90 (d, J 2<v>Hz, ArH) , 7.12 (d,J = 8 Hz, ArH) og 7.42 (s, PhH) .

Eksempel \ 2- >

3,4-alfa,4a-beta,5,6,7,8,8a-alfa-oktahydro-4-beta-[4-(1, 1-dimetylheptyl)-2- hydroksyfenyl]- naftalen- 2( 1H)- on

—Ved—arwende-l-se- av^f-r-erngangsro-å-ten i-ek-ecmpe 1—3-j—<^a- Reduksjon av 1.00 g (2,18 mmol)'3,4-alfa,4a-beta,5,6,7,8,8a-alfa-oktahydro-4-beta-f 2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)fenyl]-v -TTSttalen-2irH) -on ,~Ntittolproduktot fra okoompol 1 / 606 mg (76%)

av tittelforbindelsen for dette eksempel i form av en olje.

IR (CHC13): 3571, 3333, 1712, 1626 og 1587 cm"<1>.. MS (m/e): 370 (M<+>), 352, 285 og 273. PMR (CDC13): delta 0.82 (terminal metyl), 1.22 (s, gem dimetyl), 5.45 (s, OH), 6.8 (m, ArH) og 7.03 (d, J 8 Hz, ArH). —Ved h-j-ei-p av d-e-n—evonfor-angitte fremgangsmåte blo do* øvrige forbindelser fra eksempel 1 redusert til de tilsvarende •forbindelser med følgende formel, hvor Z og W er scutt angitt i eksempel 1 .

:L

Eksempel 6>3

1, 4- dioksa- 7- karboksyspiro[ 4 , 5] dek- 7- en.

En blanding av 89,8 g (0,641 mol) 3-karboksy-cykloheks-3-enon og 61.5' mg (3,17 mmol) p_-toluensulf onsyremonohydrat i

920 ml benzen og 362 etylenglykol oppvarmet under tilbake-løpskjøling med en Dean-Stark felle i 3,5 timer. Den av-kjølte reaks jonsblanding ble -fortynnet med 1 ,.5 1 vann og 3,2 rnl ,1N natriumhydroksyd..Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med to 2 1 porsjoner eter. De kombinerte, ekstrakter ble vasket med 750. ml mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til 91,1 g av en olje. Råproduktet ble 'renset via søylekromatografi på 1,75 kg kiselgel eluert med 30%

eter-diklormetan,hvorved tittelforbindelsen ble oppnådd. Om-krystallisering av denne fra diisopropyleter ga 49,2 g (42%) tittelforbindelse.

SMP: 72-3°C (diisopropyleter).

IR (CC14): 2874, 2817, 1678 og 1637 cm"<1..>

MS (m/e): 184 (M<+>), 169, 139 og 86.

PMR (CDC13): delta 1.8 (bt, metylen), 2.3-2.7 (bm, metylener)., 4.0 (s, etylen), 7.0-7.2 (bm, olefinisk H) og 10.8 (bs, COOH). ,

Analyse beregnet for C^H^C^1 C , 58 . 70 ; H , 6 . 57 .

. Funnet: C, 58.39; H, 6.50.

Eksempel

1, 4- dioksa- 7- karbometoksyspiro [ 4, 5 ] dek- 7- en.

Til en oppslemming av 66 g- (0,523 mol) pulverisert kaliumkarbonat i 4 50 ml aceton under tilbakeløps.k j øling, ble det samtidig tilsatt en løsning av 83,0. g (0,45 mol) 1,4-diok<sa-7-karboksyspiro [4,5 ]dek-7-en i 450 ml aceton og en løsning av 56,8 g (0,,45 mol) dimetylsulfat i 450 ml aceton. Reaksjons-, blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i ytterligere 45 minutter og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet, hvorved den rå tittelforbindelse ble oppnådd. Destillasjon av råproduktet ga

87,7 g (98%) av tittelforbindelsen.

KP: 95°C. (2 torr)...

IR (CC14): ..2919, 2816, 1703 og 1642 cm"1.

MS (m/e) : 198 (M+) , 1 83 , 1 66 , 1 39 og 86'.

PMR (CDC13): delta 1,7 (bt, metylen), 2,4 (m, metylen),

3,7 (s, metyl), 4,0 (s, etylen) og 7,0 (bm, olefinisk H).

Analyse: Beregnet for C1QH1404: C, 60,"l7; H, 6,83. Funnet: C , 60 , 53 ; H, 7,11.

Eksempel 1,4-dioksa-7-karbometoksy-8-( 2- oksopropyl) spiro[ 4, 5] dekan

Til en løsning av- 74 ml (0 ,575 mol) acetondimetylhyd.razon i 1,9 liter tetrahydrofuran ved -78°C ble dråpevis•tilsatt 288 ml (0,575 mol) butyllltium (2M i heksan). Den resulterende blakkede løsning ble dråpevis tilsatt en løsning av 54,8 g (.0,288 mol) kobber-I-jodid og 167 ml (1 ,15 mol) diisopropyl-sulfid i 500 ml tetrahydrofuran. Den resulterende suspensjon ble varmet til -23°C i 20 minutter, holdt ved 0°C i 5 minutter, og den resulterende løsning avkjølt til -78°C. Til den ovenfor fremstilte kupratløsning ble det dråpevis tilsatt 44,6 g

(0,225 mol)1,4-dioksa-7-karbometoksyspiro[4,5]dek-7-en. Den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter ved -78°C og deretter helt over i 4 liter mettet ammoniumkloridløsning

,(pH regulert til 8 med ammoniumhydroksyd). Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 1 liter eter og ekstraktet vasket med 4 porsjoner-å 2 liter og 1 porsjon å 1.liter mettet ammonium-kloridløsning med pil 8. Det organiske ekstrakt ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til 67 g av hydrazon-mellomproduktet av tittelforbindelsen. De 67 g mellomprodukt hie løst i 3 liter tetrahydrofuran og 625 mlpH 7 buffer og tilsatt.en løsning av 45,2g(0,339 mol) kobber(II)klorid i en liter vann. Hydrolyseblandingen ble omrørt i 22 timer ved 2'5°C og deretter slått over i en- blanding av eter og.mettet ammoniumklorid-løsning med pH 8. Eterekstraktet ble vasket med mettet ammon iurn-

klorid med pH 8 inntil fargeløshet, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje..

Den ovenfor angitte fremgangsmåte ble gjentatt med mengder på 42>5 g (0,214 mol) T,4-dioksa-7-karbometoksyspiro[4,5]dek-7-en. De kombinerte råprodukter fra hver omgang (113 g) ble renset via søylekromatografi på 3 kg kiselgel eluert. med 75% eter-petroleter,hvorved ble- oppnådd 80,3 g^(71,2%) av tittelforbindelsen i form-av en olje.

IR (CHC13): 1730 og 1715 cm"1.

HRMS. (m/e): Ingen (M+), 224 , 1 071 (C., ^ 7<D4) , 198, 157, 139 og 99.

PMR (CDC13): delta 1,5-2,0 (m), 2,12 (s, metylketon), 2,2-3,0 (m), 3,62 (s, metylester) og 3,92 (s, etylen).

Eksempel 9>^> 1 , 4'- dioksa- 7- karboksy- 8- ( 2- oksopropy1) spiro [ 4 , 5 ] dekan . . Til'en løsning av 80,2 g (0,313 mol) 1,4-dioksa-7-karbometoksy-8-(2-oksopropyl)spiro[4,5Jdekan 1 500 ml metanol og1,6 liter.tetrahydrofuran ble tilsatt en løsning av 36/1 g (0,90 mol) natriumhydroksyd i 300 ml 5:16 metanol:tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og deretter fortynnet med 500 ml- vann og mettet med natriumklorid. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0°C, tilsatt 500 ml eter og justert til pH 5 konsentrert saltsy re. Blandingen ble ekstrahert 1 gang med 2 liter eter, pH senket til 3,5 og ekstrahert med-1,5 liter eter,hvorpå pH ble senket til 2-og ekstrahert med to 1,5 liter porsjoner eter. De kombinerte ekstrakter ble tørket over magnesiumsulf at og inndampet ti-l

•72,5 g (96%) av tittelforbindelsen i form av en olje.

IR (CHC13): 2836 (bred) og 1702 cm"1.

HRMS (m/e): 242 , 1 1 85 (M+ , beregnet for C^H/qO,.:. 242,1149), 224, 185, 184, 139, 99 og 86.

PMR (CDC13): delta 1,4-2,0 (m), 2,12 (s, metylketon), 2,2-3,4 (m), 3,95 (s, etylen) og 9,97 (bs, COOH).

Eksempel Tth"7"

Trans-4a,5,8,8a-tetrahydro-(1H,6H)-3-mety1-2- ' benzopyran- 1 , 7- dion- 7^- etylenketal

En. blanding av 72,5 g (0 , 299 mol) 1,4-dioksa-7-karboksy-8-(2-oksopropyl)spiro[4,5]dekan og 14,3 g (0,174 mol) natriumacetat i 690 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet under

tilbakeløpskjøling i 12 timer cg omrørt ved- 2 5°C i 5,5 timer. Reaksjonsblandingen ble tømt'over på 585 g is .og 440 g natriumacetat, fortynnet med 200 ml eter og nøytralisert langsomt med 454 g fast natriumbikarbonat.. Rå-residuet ble. vakuum-destillert og førte til en olje som ble løst i 100 ml eter, vasket 2 ganger med 100 ml mettet natriumbikarbonat, en gang med 100 ml mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til 63,0 g (<9>4%) av tittelf orbindelsen i form av-en olje.

,IR (CC14): 1770, 1695 og 1667 cm<_>1.

•HRMS (m/e): ■224 , 1 055. (M+ , beregnet for C12H1604: 224 , 1 044) , 1 95 , 180 , 1 53 ,. 1 26 , 99 og 86.

PMR (CDC13): delta 1,2-2,0 (m), 1,93 (bs, vinylmetyl), 2,0-3-, 0 (m) , 3,99 (s,.etylen) og 4,90 (bs, vinyl H) .

Eksempel j- 4-Trans-4a,5,8,8a-tetrahydro-naftalen-2(1H) ,6(7H)-d ion- 6- etyl enke tal

Til en-78°C løsning av 50,4 g (0 , 225 mol) trans-4a,5,8,8a-tetrahydro- (1 H , 6H) -3-metyl-2-benzopyran -1 , 7-dion-7-etyle.nke tal i 504 ml.av toluen ble langsomt tilsatt 236 ml (0,236 mol) diisobutylaluminiumhydrid (1M i heksan). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved -78°C og deretter langsomt tilsatt en liten porsjon metanol for å fjerne et eventuelt overskudd av diisobutylaluminiumhydrid. Den avbrutte reaksjonsblanding ble tømt over i 3 liter eter og vasket suksessivt med tre 800 ml porsjoner 50% mettet.natrium-kalium-tartrat og en 800 ml porsjon mettet natriumklor id. • De samlede tartratek.strakter ble ekstrahert med 1,6 liter diklormetan og 1,6 liter eter, fulgt av vask av de kombinerte ekstrakter med 800 ml mettet natriumklorid. Alle organiske ekstrakter ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og'inndampet, hvorved ble oppnådd kvantitativt utbytte av ketoaldehyd-mellomproduktet. Til dét ovenfor fremstilte rå ketoaldehyd, løst i 800 ml benzen, ble det tilsatt 16,0 g (0,225 mol) pyrrolidin og 9,2 g (0,153 mol) eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt 4 timer ved 25°C og deretter fortynnet med 2 liter eter og vasket med 600 ml vann, 600 ml mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til en olje. Denne rå olje ble renset via søylekromato-grafi på T kg kiselgel og eluert med 10% heksan-eter, hvorved 10,6 g (23%) av tittelforbindelsen ble oppnådd i form av en olje.

IR (CHC13)': ' 1 677 og 1615 cm'"1 .

HRMS (m/e): 208,1100 (M<+>), beregnet for

208,1095), 180, 152, 99 og 86.

PMR (CDC1.3) : delta 1,2-3,4 (m), 4,00 (bs, etylen)., 5,98 (dd, J = 10 og 3 Hz, vinyl-H) og 6,71 (dd, J =10 og 2 Hz, -vinyl-H) .

Eksempel T^-^3,4-alfa,4a-beta,5,8,8a-alfa-heksahydro-4-beta-lt 2-benzyloksy-4- ( 1 , 1 -dimetylheptyl ) f enyl ] -naftalen-2 ( 1H) , 6 ( 711) - dion- 6- etylen- ketal

Etter fremgangsmåten i-eksempel 1, ble 23,3 g (60 mmol)

■ 1-brom-2-benzyloksy-4-(1,1-dimetylheptyl)-benzen og 10,0 g (48,1 mmol) trans-4a,5,8,8a-tetrahydro-naftalen-2(1H), 6(7H)-dion-6-etylen-ketal omsatt til 9,94 g (40%) av tittelforbindelsen i form av en olje.

IR (CHC13): 1712, 1613 og 1575 cm"<1>.

HRMS (m/e): 518,3390 (M<+>), beregnet for C34<H>4604: 518,3392), 433, 273, 243, 153, 140 og 91.

PMR (CDC13): delta 0,82 (m, terminal metyl),

1,23 (s, gem dimetyl) , 3,83 (bs, etylen-ketal) , 5,0.5'(s,benzyl-' eter-metylen), 6,84 (d, J =2 Hz, ArH), 6,84 (dd, J = 8 og 2.Hz, ArH), 7,08 (d, J = 8 Hz, -ArH) og 7,37 (s, PhH)»

(stutt Od&autfø'i)

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv -forbindelse med formel I hvor R^ er hydrogen, benzyl eller R^ ' hvor R^1 er alkanoyl med 1 til 5 karbonatomer eller mandeloyl; R2 , alene, er hydrogen; R^ , alene, er hydrogen, metyl, hydroksy, hydroksymetyl, -OR^ ' eller -CI-^OR^ ; R2 og R^ sammen er okso, metylen eller alkylendioksy med ' 2 til 4' karbonatomer W er hydrogen, pyridyl eller

   hvor er hydrogen, klor eller fluor, slik at-når W er hydrogen, er Z a) alkylen med 5 til 13 karbonatomer, eller b) - (alk^)m-0-(alk2) - hvor hver av (alk^ ).og (alk2 ) er alkylen med 1 til, 8 karbonatomer, idet m og n begge kan være 0 eller 1,' med de forbehold at summen av karbonatomer i (alk-^) pluss (alk2 ) ikke er mindre enn 3 eller større enn 8, og at minst én av m og•n er 1, og når-W er annet enn hydrogen, er Z a) alkylen med 3 til 8 karbonatomer; eller b) -(alk,) -0-(alk„) - hvor hver av (alk,) og (alk~ ) er alkylen ■ . 1 m 1 2'n ' 1' = v 2' J med 1 til 8 karbonatomer, idet m o.g n begge kan være 0 eller 1; med de forbehold at summen av karbonatomer i (alk^) pluss (alk2 ) ikke er mindre enn 3 eller større enn 8; og at minst én av m og n er 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel hvor R-j_" er en hydroksybeskyttende .gruppe, fortrinnsvis benzyl; og Z og W er som angitt ovenfor, underkastes Grignard-reaksjon med'en forbindelse med formel hvor hver av R2 1 og R^ ' er hydrogen og R2' og R^ ' tilsammen er alkylendioksy med 2 til 4 karbonatomer, og at.det. derefter, eventuelt gjøres noe av det følgende: (a) når R^ i forbindelsen med formel II er benzyl, erstatte denne gruppe med hydrogen, (b) deketålisere en forbindelse med formel II hvor R2 og R-j sammen er alkylendioksy, (c) acylere en forbindelse med formel II hvor R^ er hydrogen.