MXPA02009073A - Compuestos con actividad de 5-ht1a utiles para controlar la perdida del campo visual. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos con actividad agonista de 5-HT1A que son utiles para controlar la perdida del campo visual asociada con glaucoma.

Description

COMPUESTOS CON ACTIVIDAD DE 5-HT^ ÚTILES PARA CONTROLAR LA PERDIDA DEL CAMPO VISUAL La presente invención se refiere a compuestos con actividad agonista de 5HTIA que son útiles para controlar la pérdida del campo visual asociada con el glaucoma.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El glaucoma es una familia de enfermedades, cada una de las cuales se distingue por una característica particular de forma de la enfermedad. Primero el glaucoma de ángulo abierto (POAG) se caracteriza por cambios glaucomatosos típicos en la topografía de la papila óptica, escotomas arqueados en el campo visual, un ángulo abierto, y generalmente está asociado con una presión intraocular elevada (IOP). El glaucoma de normotensión (NTG) o glaucoma de tensión baja es muy similar al POAG, excepto que la IOP para estos pacientes se encuentra en el rango normal. Otras formas de glaucoma incluyen el glaucoma de ángulo cerrado y el glaucoma de dispersión pigmentaria. Todas estas formas de glaucoma son similares en que los pacientes sufren de una pérdida continua de la capa del nervio óptico y del campo visual. Las terapias actuales para el tratamiento del glaucoma, en particular POAG y NTG, sirven para disminuir el progreso de la pérdida del campo visual bajando y controlando la presión intraocular. Esto se hace ya sea mediante fármacos que bajan la IOP o mediante trabeculoplastía con láser de argón (ALT), y/o mediante cirugía de filtración de glaucoma (GFS). Los estudios a largo plazo de los efectos de la disminución de IOP (incluso en pacientes con NTG) han demostrado ser efectivos en la disminución del progreso de la enfermedad en algunos pacientes. Desafortunadamente, hay pacientes que siguen perdiendo el campo visual a pesar de haber disminuido su IOP. La MD (desviación media) y la CPSD (desviación estándar de patrón corregido) son índices globales provistos por el paquete estadístico de Humphery Field Anayzer. La CPSD es una medida de cuánto de la forma total del campo visual del paciente se desvía de la del campo de referencia normativo relacionado con la edad. Si el gradiente de sensibilidad es irregular (como ocurre en un escotoma debido al glaucoma) se registrará una CPSD más alta. Los valores para CPSD son positivos, y se aproximan a 0 en un campo visual normal. La MD es una medida de la desviación promedio o de la depresión del campo general del paciente en comparación con el campo de referencia normal. Los valores para MD son de aproximadamente cero en un campo normal y pueden ser positivos o negativos. Los valores positivos para MD indican que el campo general del paciente es mejor que el campo de referencia normal corregido con la edad, mientras que los valores negativos indican que el campo general del paciente es peor que el campo de referencia normal corregido con la edad.

Se cree que el glaucoma se da en áreas de pérdida localizada en vez de una pérdida difusa de sensibilidad del campo visual. Como la MD no puede diferenciar entre una pérdida profunda localizada (escotoma debido al glaucoma) o una pérdida difusa dispersada (que resulta de un tamaño pequeño de pupila, error refractivo no corregido, desarrollo de catarata, etc.), la CPSD es más relevante y útil en la detección y en el seguimiento de la pérdida del campo visual glaucomatosa moderada. Una vez que la pérdida del campo ha alcanzado un nivel significativo de severidad (CPSD > 10 dB y MD <-25 dB) ya no es útil el análisis de la CPSD ya que con la severidad incrementada de la pérdida, la naturaleza localizada de la pérdida disminuye. El "Eye Care Technology Forum" ha recomendado, específicamente que para los estudios del glaucoma y de la hipertensión ocular (OHT), los procedimientos de análisis se basan en los cambios localizados, tales como los indicados por CPSD. Ver, Johnson, Opthalmology, Vol. 103, No. i enero 1996). Se han desarrollado terapias para disminuir la IOP y para proveer una protección adicional a la retina y a la papila óptica. Se ha demostrado que compuestos como betaxolol y brimonidina son neuroprotectores en modelos animales. Se ha sugerido que ambos proveen neuroprotección en el glaucoma dirigiendo una penetración a la parte trasera del ojo después de la administración ocular tópica. Se cree que las propiedades neuroprotectoras del betaxolol surgen de sus actividades del bloque del canal de calcio y de su capacidad para estimular la expresión de factores neuroprotectores clave tales como CNTF, bFGF, y BDNF. La brimonidina es un agonista de a2 y se cree que estimula la producción de bFGF. Se ha reportado que los agonistas de 5-HT-IA serotonérgicos son neuroprotectores en modelos animales y se han evaluado muchos de estos agentes para el tratamiento del choque agudo entre otras indicaciones. Se ha descrito que esta clase de compuestos sirven para el tratamiento del glaucoma (para bajar y controlar IOP), ver, por ejemplo, WO 98/18458 (DeSantis, et al ) y EP0J71563A2 (Mano, et al.). Osborne, et al. (Ophtalmologica, Vol. 210:308-314. 1996) enseña que la 8-hidroxidipropilaminotetralina (8-OH-DPAT) (un agonista de 5-HT1A) reduce la IOP en los conejos. Wang, et al. (Current Eye Research, Vol. 16(8):J69JJ5. August 1997, y IVOS, Vol. 39(4), S488, March, 1998) describe que el 5-metilurapidilo, un antagonista de aiA y agonista de 5-HTIA baja la IOP en los monos, pero se debe a su actividad receptora de a-iA- También, se describe que los antagonistas de 5-HT?A son útiles para el tratamiento del glaucoma (IOP elevada) (por ejemplo, WO92/0338, McLees). Además DeSai, et al. (WO 97/35579) y Macor, et al. (U.S. 5,578,612) describe el uso de agonistas de 5-HTi y 5-HT?-t¡po para el tratamiento del glaucoma (IOP elevada). Estos compuestos antimigraña son agonistas de 5-HTIB,D,E.F, por ejemplo, sumatriptan y naratriptan y compuestos relacionados.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos que tienen una potente actividad agonista a receptores de 5-HT-IA. LOS compuestos son útiles para controlar la pérdida del campo visual asociada con el glaucoma. Los compuestos se pueden suministrar de manera sistémica o local.

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Inesperadamente, se demostró que los agonistas de 5-HT-IA exhiben una potente actividad neuroprotectora en el ojo, y como tales tienen una utilidad en el control de la pérdida del campo visual asociada con el glaucoma. Durante años han surgido una cantidad de hipótesis para explicar el glaucoma, sin embargo, ninguna de ellas ha demostrado ser causativa. La pérdida del campo visual es una consecuencia directa de la muerte (o disfunción) de la retina neural, en particular de las células del gangleo retinal. Es por esto que se consideran útiles las terapias con fármaco que protegen a las células del gangleo retinal. Debido al hecho de que el glaucoma es una enfermedad poco entendida, no es de sorprender que no haya modelos animales bien establecidos. Así, los modelos que proveen una visión interna del mecanismo y de las clases de fármaco que son protectores de la retina neural, sirven como modelos subrogados del glaucoma. El modelo de retinopatía inducida por la luz es uno de dichos modelos. Este modelo ayuda a caracterizar la capacidad de un artículo de prueba para proteger la retina neural y, como tal, se dice que los compuestos que son activos en este modelo, son neuroprotectores. La invención contempla el uso de cualquier agonista de 5-HTIA farmacéuticamente aceptable, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, para controlar la pérdida del campo visual asociada con el glaucoma (compuestos). Medios farmacéuticamente aceptables significa ios compuestos que se pueden utilizar de manera segura para el tratamiento crónico del glaucoma. Los compuestos de la presente invención tienen una potente afinidad para los receptores de 5-HT1A con valores de IC50 que varían de hasta aproximadamente 500 nM (de preferencia menos de 100 nM). Estos compuestos también son agonistas parciales o completos con valores de IC50 que varían hasta aproximadamente 1 µM (de preferencia menos de 500 nM). Los agonistas representativos de 5-HT^ que son útiles de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no están limitados a: tandospirona, urapidilo, ciprasidona, clorhidrato de repinotan, clorhidrato de saliproden (SR-57746A), buspirona, flesinoxan, EMD-68843, DU-127090, gepirona, alnespirona, PNU-95666, AP-521 , flibanserina, MKC-242, lesopitron, clorhidrato de sarizotan, Org-13011, Org-12966, E-5842, SUN-N4057, y 8-OH- DPATL • La unión a receptor y la actividad agonista de acuerdo con esta invención, se pueden determinar utilizando los siguientes métodos.

MÉTODO 1 Prueba de unión al receptor 5-HTJA Se realizaron estudios de unión al receptor 5-HTiA con receptores clonados humanos expresados en células de ovario de hámster chino (CHO) utilizando como ligando (3H)8-OH DPAT. Membranas de las células de ovario de hámster chino (CHO) que expresaban los receptores de 5-HT-IA clonados (fabricadas por NEN por Biosignal, Inc., Montreal, Canadá) fueron homogeneizadas en aproximadamente 40 volúmenes de 50 mM Tris pH 7.4 durante 5 segundos. Se hicieron diluciones del fármaco utilizando un robot Beckman Biomek 2000 (Beckman Instruments, Fullerton, CA). Se llevaron a cabo incubaciones con la preparación de membrana, compuestos de prueba, y 0.25 nM [3H]8-OH-DPAT (NEN, Boston, MA) en el mismo regulador de pH a 27°c durante 1 hora. Se terminaron las pruebas mediante flltración rápida al vacío sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B preimpregnados en 0.3% de polietilenimina. Se midió la radioactividad de unión utilizando espectrometría de cintilación en líquido. Los datos se analizaron utilizando programas de ajuste de curva no lineal (Sharif et al., J. Pharmac. Pharmacol. 51:685-694, 1999).

También se pueden llevar a cabo estudios de unión a ligando utilizando preparaciones de membrana de cerebro de rata y de becerro (fuente local) y membranas de corteza humana. Se diseccionaron regiones cerebrales específicas, se homogeneizaron en 10 volúmenes de sacarosa a 0.32 M y se centrifugó durante 10 minutos a 700 x g. El sobrenadante resultante fue centrifugado a 43,500 x g durante 10 minutos y la pela se volvió a suspender en 50 mM Tris-HCl (pH 7.7, 25°C) utilizando un tratamiento de politron de 10 segundos. Las alícuotas se almacenaron a -140°C. Para remover la serotonina endógena, las preparaciones se incubaron a 37°C durante 10 minutos antes del experimento. Las incubaciones de la prueba -fueron terminadas mediante filtración rápida sobre filtros Whatman GF/C utilizando un cosechador celular Brandel. Se calcularon los valores de K¡ utilizando la ecuación Cheng-Prusoff (De Vry et al., J. Pharm. Expert. Ther. 284:1082-1094, 1998).

MÉTODO 2 Pruebas funcionales de 5-HTIA La función de los compuestos de la presente invención se puede determinar utilizando una variedad de métodos para probar la actividad funcional de los agonistas de 5HTIA. Una de dichas pruebas se realiza utilizando tiras hipocampales provenientes de ratas Sprague-Dawley macho, midiendo la inhibición de adenilato ciclasa estimada con forscolina [J. Med.

Chem. 42:36 (1999), J. Neurochem. 56:1114 (1991), J. Pharm. Exper. Ther. 284:1082 (1998)]. Las membranas hipocampales de rata fueron homogeneizadas en 25 volúmenes de sacarosa a 0.3 M que contenía 1mM EGTA, 5 mM EDTA, 5mM ditiotereitol y 20 mM Tris-HCl, pH 7.4 a 25°C. El homogenado fue sometido a centrifugado durante 10 minutos a 1,000 x g. Subsecuentemente el sobrenadante fue centrifugado a 39,000 x g durante 10 minutos. La pela resultante fue resuspendida en un amortiguador de homogeneización a una concentración de proteínas de aproximadamente 1 mg/ml, y las alícuotas se almacenaron a -140°C. Antes de utilizarlas, las membranas fueron rehomogeneizadas en un homogeneizador Potter-Elvehjem. Cincuenta µl de la suspención de membrana (proteína 50 µg) se agregaron a un amortiguador de incubación que contenía 100 mM NaCI, 2mM acetato de magnesio, 0.2 mM ATP, 1 mM cAMP, 0.01 mM GTP, 0.01 mM forscolina, 80 mM Tris-HCl, 5mM fosfato de creatina, 0.8 U/µl creatina fosfocinasa, 0.1 mM IBMX, 1-2 µCi -[32P]ATP. Se iniciaron las incubaciones con los compuestos de prueba (10 min a 30°C) mediante la adición de la solución de membranas a la mezcla de incubación (precalentada durante 5 minutos a 30°C). Se midió [32P]cAMP de acuerdo con el método de Salomón (Adv. Ciclic Nucleotide Res. 10:35-55, 1979). La proteína se midió utilizando la prueba Bradford (Anal. Biochem 72:248-254, 1976). También se puede determinar la actividad funcional en receptores humanos recombinantes de acuerdo con el método de Schoeffter et al., (Neuropharm. 36:429-437, 1997). Las células de HeLa transfectadas con los receptores 5-HT-?A humanos recombinantes fueron cultivadas para confluir en placas de 24 pozos. Las células fueron enjuagadas con 1 ml de salina amortiguada Herpes (en mM) NaCI 130, KCl 5.4, CaCI2, 1.8, MgS?4 0.8, NaH2P0 0.9, glucosa 25, Hepes 20, pH 7.4, y fenol rojo 5 mg/l. Las células se marcaron con 6 µCi/ml de [2"3H]adenina (23 Ci/mmol, Amersham, Rahn AG, Zurich, Suiza) en 0.5 ml de salina a 37°C durante 2 hrs. Después se enjuagaron dos veces las placas con 1 ml de salina amortiguada que contenía 1 mM de ¡sobutilmetilxantina. Las células se incubaron durante 15 minutos en 1 ml de esta solución (37°C) en presencia o en ausencia de 10 µM forscolina y el compuesto de prueba. Después se removió el regulador de pH y se agregó 1 ml de ácido tricloroacético (TCA) al 5% que contenía 0.1 mM cAMP y 0.1 mM ATP para extraer las muestras. Después de 30 minutos a 4°C, los extractos de TCA fueron sometidos a separación cromatográfica en Dowex AG 50W-X4 y columnas de alúmina (Salomón, Methods in Enzymology 195: 22-28, 1991). Se calculó la producción de AMP cíclica como la relación [3H]cAMP/([3H]cAMP + [3H]ATP). Los procedimientos anteriores descritos en los Métodos 1 y 2 se utilizaron para generar los siguientes datos.

CUADRO 1 Datos de la prueba de unión al receptor 5-HT?^ y funcional MÉTODO 3 Efectos neuroprotectores en el modelo del daño agudo por luz azul en la rata Se asignaron aleatoriamente ratas macho Sprague Dawley a grupos experimentales de tratamiento con vehículo (N=15) o tratamiento con fármaco (0.5 mg/kg [N=5] o 1 mg/kg [N=15]). Se administró clorhidrato de xaliprodeno o vehículo mediante inyección ¡ntraperitonal (IP) a 48,24 y 0 horas antes de la exposición a la luz. Se indujo daño foto oxidativo a la retina en ratas adaptadas a la oscuridad (24 horas) mediante exposición a luz azul durante 6 horas (220 fc). Las ratas de control (N=11) fueron encerradas en su jaula bajo una exposición a la luz cíclica normal. Las ratas fueron encerradas cada una en jaulas claras de policarbonato durante esta exposición a la luz. Se registró el electrorretinograma (ERG) después de un período de recuperación de 5 días a partir de ratas anestesiadas y adaptadas a la oscuridad (Ketamina-HCI, 75 mg/Kg; Xylazina, 6 mg/Kg). La respuesta eléctrica del ojo a un chispazo de luz fue educida viendo un campo total. Los ERG a una serie de chispazos de luz aumentando en intensidad, se digitalizaron para analizar las características temporales de la forma de onda y para determinar la respuesta de la relación de voltaje-intensidad de carga (Vlogl). Los cambios en la onda a de ERG se asocian con el fotorreceptor y el daño al epitelio del pigmento retinal, mientras que el daño a la retina interior se refleja en los cambios en la onda b de ERG. La exposición a la luz azul durante 6 horas dio como resultado una disminución significativa de la amplitud de respuesta a ERG (ANOVA, p < 0.002; Bonferroni t-test, p > 0.05) en comparación con los normales cuando se midió después de un período de recuperación de 5 días (cuadro 2). La exposición a la luz azul dio como resultado una reducción del 50% en las amplitudes máximas de onda a- y b- en las ratas a las que se les aplicó la dosis de vehículo, en comparación con los controles. Además, las respuestas umbral fueron más bajas y evocaron a intensidades de chispazo más brillantes. Se midió una protección significativa de la función retinal en las ratas expuestas a la luz a las que se les administró una dosis de clorhidrato de xaliprodeno (0.5 y 1.0 mg/kg). Las amplitudes máximas de respuesta de onda a- y b- fueron del 82% de controles en las ratas a las que se les administró SR-57746A (0.5 mg/kg) y del 70% de normal en ratas a las que se les administró una dosis de 1 mg/kg.

CUADRO 2 MÉTODO 4 Estudios farmacocinéticos en conejos A conejos New Zealand Albino o Dutch-belted (3 a 5 por brazo) se les puede administrar una dosis tópica de una formulación de solución del compuesto (1 %) en el ojo derecho y con vehículo en el ojo izquierdo dos veces al día durante un período de una semana. Al final del período de administración de dosis se recogen los fluidos y los tejidos oculares y se analizan para ver la presencia del fármaco por medio de análisis HPLC. La diferencia entre el ojo al que se le administró la dosis y el ojo al que se le administró una dosis de vehículo contralateral es una medida de la capacidad del artículo de prueba para penetrar directamente en la retina/papila óptica por medio del suministro ocular tópico del fármaco. Las concentraciones del fármaco en el ojo al que se le administró el vehículo representan el suministro a partir de la circulación sistémica.

En general los agonistas de 5-HT-IA de esta invención se administran en forma oral con una dosis diaria de estos compuestos que varía de entre aproximadamente 0.001 y aproximadamente 500 miligramos. El total de dosis diaria preferido varía entre aproximadamente 1 y aproximadamente 100 miligramos. La administración no oral, como intravitreal ocular tópica, placa transdérmica, subdérmica, parenteral, intraocular, subconjuntival, o retrobulbar o inyección de subtenon, transescleral (incluyendo yontoforesis), o polímeros o liposomas biodegradables de lenta liberación, pueden requerir un ajuste en el total de dosis diaria necesaria para proveer una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto. Los agonistas de 5-HT-IA también pueden ser suministrados en soluciones de irrigación ocular. Las concentraciones deberán variar de aproximadamente 0.001 µM a aproximadamente 100 µM, de preferencia de aproximadamente 0.01 µM a aproximadamente 5 µM. Los agonistas de 5-HT?A se pueden incorporar en varios tipos de formulaciones oftálmicas para suministrarlos al ojo (por ejemplo, tópicamente, intracamelarmente, o por medio de un implante). Se pueden combinar con conservadores oftalmológicamente aceptables, agentes tensioactivos, incrementadores de la viscosidad, agentes gelificantes, incrementadores de la penetración, reguladores de pH, cloruro de sodio y agua, para formar suspensiones o soluciones oftálmicas estériles y acuosas, o geles preformados o geles formados in situ. Las formulaciones de formulación oftálmica se pueden preparar disolviendo el compuesto en un regulador de pH acuoso, ¡sotónico, fisiológicamente aceptable. Además, la solución oftálmica puede incluir un agente tensioactivo oftalmológicamente aceptable para auxiliar en la disolución del compuesto. Las soluciones oftálmicas pueden contener un incrementador de viscosidad, como por ejemplo, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, o similares, para mejorar la retención de la formulación en el saco conjuntival. Para preparar formulaciones oftálmicas estériles para untarse, el ingrediente activo se combina con un conservador en un vehículo apropiado, como aceite mineral, lanolina líquida, o petrolato blanco. Las formulaciones oftálmicas estériles en gel se pueden preparar suspendiendo el ingrediente activo en una base hidrofílica preparada a partir i de la combinación de, por ejemplo, carbopol-940, o similares, de acuerdo con las formulaciones publicadas para las preparaciones oftálmicas análoga; se pueden incorporar conservadores y agentes de tonicidad. Si se administran tópicamente, los agonistas de 5-HT?A se formulan de preferencia como suspensiones o soluciones oftálmicas tópicas, con un pH de aproximadamente 4 a 8. Los agonistas de 5-HTIA normalmente estarán contenidos en estas formulaciones en una cantidad de .001% a 5% en peso, pero de preferencia en una cantidad de .01% a 2% en peso. Así, para una presentación tópica, se suministraría de 1 a 2 gotas de estas formulaciones en la superficie el ojo, de 1 a 4 veces al día, de acuerdo con el criterio del experto médico.

Los compuestos también se pueden utilizar en combinación con otros agentes para tratar el glaucoma, tales como, pero no limitados a, ß-bloqueadores (por ejemplo, timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, levobunolol, propanolol), inhibidores de anhidraza carbónica (por ejemplo, brinzolamida y dorsolamida), antagonistas de ai (por ejemplo nipradolol), agonistas de a2 (por ejemplo yopidina y brimonidina), mióticos (por ejemplo, pilocarpina y epinefrina), análogos de prostaglandina (por ejemplo, latanoprost, travaprost, unoprostone, bimatoprost, y los compuestos señalados en la patente de E. U. A. Nos. 5,889,052; 5,296,504; 5,422,368; 5,688,819; y 5,151,444, "lípidos hipotensivos" (por ejemplo, los compuestos señalados en 5,352,708), y neuroprotectores (por ejemplo, los compuestos señalados en la patente de E. U. A. No. 4,690,931 , particularmente eiiprodil y R-eliprodil, como se señala en la solicitud pendiente U.S.S.N. 06/203350, y compuestos apropiados de WO94/13275, tales como memantina. Las siguientes formulaciones oftálmicas tópicas son útiles de acuerdo con la presente invención administradas de 1 a 4 veces al día, de acuerdo con la discreción de un experto en la técnica.

EJEMPLO 1 EJEMPLO 2 EJEMPLO 3 EJEMPLO 4 EJEMPLO 5 EJEMPLO 6

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto con actividad agonista de 5-HT?A para la fabricación de un medicamento para controlar la pérdida del campo visual asociada con el glaucoma.

2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: tandospirona, urapidilo, ciprasidona, clorhidrato de repinotan, clorhidrato de xaliproden (SR-57746A), buspirona, flesinoxan, 5-[4-[4-(5-ciano-1 H-indol-3-il)butil]-1-piperazinil]-2-benzofuranocaroxamida (EMD-68843), bifeprunox (DU-127090), gepirona, alnespirona, (2Z)-2-butenodioato de (5R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5,1-il]quinolin-2(1 H)-ona (PNU-95666), N-piperonil-2-amino-1 ,2,3,4-tetrahidrobenzo(b)tieno(2,3-c)piridina-3-carbamida (AP-521), flibanserina, clorhidrato de (S)-N-(3-(1 ,3-benzodioxol-5-iloxi)propil)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-metanamina (MKC-242), lesopitron, clorhidrato de sarizotan, 1-[4-[4-[4-(trifluorometil)-2-piridinil]-1-piperazinil]butil]-2,6-piperidinod¡ona (Org-13011), Org-12966, 2-hidroxi-1 ,2,3-propanotricarboxilato de 4-(4-fluorofanil)-1 ,2,3,6-tetrahidro-1-[4-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il)butil]piridina (1:1) [CAS] (E-5842), S-cloro^^µ-ÍS'.e'-dihidro^?-p.^jbipirindil-l'-i butlO^H-benzoíflfl^-oxazepin-5-ona (SUN-N4057), y 7-(dipropilamino)-5,6,7,8-tetrah¡dro-1-naftalenol (8-OH-DPAT).

3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto es buspirona.

4.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , 2 ó 3, en donde los compuestos se utilizan en combinación con un agente adicional para el tratamiento del glaucoma.

5.- El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde el agente adicional se selecciona del grupo que consiste en: ß-bloqueadores (por ejemplo timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, levobunolol, propranolol), inhibidores de anhidrasa carbónica (por ejemplo, brinzolamida y dorzolamida), antagonistas de ot? (por ejemplo nipradolol), agonistas de a2 (por ejemplo, yopidina y brimonidina), mióticos (por ejemplo, pilocarpina y epinefrina), análogos de prostaglandina (por ejemplo, latanoprost, travaprost, unoprostona y bimatoprost) y neuroprotectores (por ejemplo, eliprodil, R-eliprodil y memantina).

6.- El uso de un compuesto con actividad agonista de 5-HT1A para la fabricación de un medicamento para proveer neuroprotección a la retina neural.

7.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde la neuroprotección se provee para el control de la pérdida del campo visual asociada con glaucoma.

8.- El uso como se reclama en la reivindicación 6 ó 7, en donde la retina neural comprende células del ganglio retinal.