MXPA02008684A

MXPA02008684A - Alquilacion gradual de 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuranos 5-substituidos.

Info

Publication number: MXPA02008684A
Application number: MXPA02008684A
Authority: MX
Inventors: Hans Petersen
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2000-03-13
Filing date: 2001-03-09
Publication date: 2003-02-24
Also published as: NO20024352D0; IS6530A; TR200202195T2; KR20020080485A; JP2003527385A; US20050020670A1; US20030083509A1; CA2402553A1; CN1427835A; IL151566A0; US6864379B2; BR0109364A; CZ20023100A3; PL357022A1; HUP0300273A2; AU2001239210A1; WO2001068629A1; SK14522002A3; HRP20020758A2; NO20024352L

Abstract

Son desarrollados los metodos para la obtencion de citalopram a traves de la alquilacion gradual de 1- (4-fluorofenil) -1,3 dihidroisobenzofuranos 5- substituidos.

Description

(4-fluorofenil) -1 , 3- s 5-subs i uidos La presente intención se refiere a un método para la preparación e^| la droga ant depresiva bien conocida de citalopram, 1 [ 3 - (dimet íla ino ) propil ] - 1- (4-fluorofen?l) -1, 3-d?h?dro-5- i soben zofurancarbonit rilo .

Campo de la Invención El citalopram es una droga ant idepres iva bien conocida que ha estado hasta ahora en el mercado por algunos años y que tiene la siguiente estructura: Es un inhibidor de reabsorción de serótina de acción centralmente selectiva ( 5-h?drox?t r íptamma ; 5-HT) que tiene por consiguiente actividades ant idepres ivas . La actividad ant idepres iva del ,c|d¡á*t 'feto ha sido reportada en varias publicaciones/ por e empl J. Hyttel Prog . Neuro -Psych oph a rma col . & Bi ol . Psych i a t . 1982, 6, 277-295 y A. Gravem Ac ta Psychi a tr . Scand.1987 , 75, 478-486. Los compuestos han desarrollado además, que muestran efectos en el tratamiento de la demencia y en desordenes cerebro vasculares, EP-A-474580. El citalopram fue primero desarrollado en DE 2,657,013, que corresponde a US 4,136,193. Esta publicación de patente describe la preparación dej citalopram por un método y señala un método adicional el cual se puede usar para la preparación del ci talopram. De conformidad al procedimiento descrito, el 1- (4-fluorofen?l) -1, 3-d?h?dro-5- isobenzofurancarboni t rilo correspondiente se hace reaccionar con cloruro de 3- <N, N-dimet ilammo ) propilo en la presencia de me tilsul fmilmet lluro como agente de condensación. El material de partida se prepara del derivado de 5-bromo correspondiente por la reacción con cianuro cuproso. La Solicitud de patente Internacional No. WO 98/019511 desarrolla un procedimiento para la obtención de citalopram en donde un compuesto de 41- (ciano, alquiloxicarbonil o alquilammocarbonil ) - 2 - ' rox met en l- - luorofenil ) et anol se somete al cierre del anillo. El 5- ( alquiloxicarbonil o alqui laminocarbonil) -1- (4-flüorofenil) -1, 3- dihidroi sobenzofuraftífif resultante se convierte al derivado de 5-ciano correspondiente y el derivado 5- ciano luego se alquila con un halogenuro de (3- dimet ilamino ) propi lo con el fin de obtener el citalopram . Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que el citalopram se puede obtener mediante un procedimiento favorable novedoso en donde un 1 - ( 4 - f luorofeni 1 ) - 1 , 3 - dihidroisobenzofurano 5- subs t ituido se deriva por adición gradual de la cadena 3-dime t i laminopropí lo . Opcionalmente, y dependiendo de la naturaleza del substituyente en la posición 5, el substituyente se convierte en un grupo-ciano en un tiempo adecuado en la secuencia de la reacción.

La Invención La invención comprende lo siguiente: Un método para la preparación de citalopram, que comprende someter el compuesto de la fórmula I En donde R representa CN, OH, 0-triflato, halógeno, NHR5 en donde R5 se selecciona de hidrógeno y alquilcarbonilo de C?-6, CHO, C02R6, CONHR7 en donde- R6 10 - R7 son cada uno independientemente" seleccionados' d'€ hidrógeno y alquilo de C?-6, o'R es oxazolina o una' tiazolina de la fórmula: en donde U es O o S, • R1- R2 son cada una independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo de d-6 o R1 y R2 ' juntas fo rmaiJ 20 una cadena de alquileno de C2_s con. lo cual se forma, un anillo de espiro; R3 se selecciona .de hidrógeno y/ alquilo de C?-6, R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-6, un' grupo carboxi o un grupo iniciador del mismo, ó R3 y R4 juntas forman una cadena de alquileno 25 de C2_5 con lo cual forman un anillo de espiro; a una ,a§<3|* pif.feenn gradual de los reactivos los cuales eventualmente conduie-n al substituyente 3-(N\N~ dimeti lamino) -prop- 1- ilo en cita^opram. Opcionalmente si R no es CN, se convierte en un grupo CN en un' tiempo adecuado en la secuencia de la reacción. El primer aspecto de la invención comprende la adición de una cadena de C-1: Esta reacción comprende las etapas subsecuentes siguientes, algunas de las cuales se pueden realizar juntas con el fin de que se puedan cambiar en formas conocidas para aquellos expertos en la técnica: a) adición de una cadena C-1 b) adición de una cadena de 2-C, la cual está .opcionalmente activada con relación a la etapa c) o incluye la adición simultanea de NMe2 o iniciador del mismo c) la adición de NMe2 o iniciador del mismo d) el ajuste (opcional) del nivel de oxidación e) la conversión (opcional) de R a un grupo 5-ciano f) la conversión (opcional) de NMe2-iniciador a NMe2. En una modalidad preferida de lo anterior, las etapas siguientes son determinadas: a) la adición de la cadena C-1 b) la adición de la cadena de 2-C y del substituyente dimetilamino ^F' i, i l i . á "! adición de la cadena 2-C b) adición de C-1 la cual está opcionalmente activada con relación a la etapa c) 5 c) adición de NMe2 o un iniciador para este grupo d) ajustar opcionalmente el nivel de oxidación e) derivar (opcionalmente) R a un subs ti uyente de 5-ciano . En una modalidad preferida de la invención, las / 0 etapas siguientes son realizadas: EtjSiH, BF3 En otra modalidad preferida de la invención, las etapas siguientes son realizadas. 5 En aún otra modalidad de la invención, las reacciones siguientes son realizadas: La reducción del grupo nitro puede ser realizado por métodos conocidos en la técnica. Un método preferido es H2 en la presencia de Pd/C. MCN representa un cianuro de metal tal como NaCN, KCN, Zn(CN)2 o CuCN. ión del grupo amino puede ser r e a l'XXaáSi a de CH3I o por la aminación reductora hido. Los compuestos reductores preferidos son NaBH o NaCNBH3.

Descripción detallada de la Invención. El material de partida de la fórmula (I) puede ser preparado como se describe en la patente ' de E.U.A. No J 4.136.193 o como se describe en - W© 98/019511. La etapa de adición primera en donde el compuesta- de. la fórmula I se hace reaccionar con un reactivo de' 1-C o 2-C es adecuadamente conducida mediante el tratamiento del compuesto de la fórmula (I) con una base tal como por ejemplo LDA (diisopropilamina de ¿ litio), LiHMDS, NaH, NaHMDS, y NaOMe en un disolvente orgánico aprótico tal como THF ( tetrahidrofurano ),: - DMF (dimetilformamida), NMP (N-metilpirrolidona), éteres tales como el éter de dietilo, o dioxala?p, ' tolueno, benceno, o alcanos y mezclas de los mismo seguido por la adición de un reactivo de 1-C o 2-C. Co o se usa en la presente, un reactivo de Vl-C (2-C)' es un reactivo el cual en una reacción química es capaz de adicionar un fragmento de 1-C (2-C) a una /molécula .

Las reducciones se pueden realizar mediante los métodos conocidos en la técnica. Los métodos para la conversión del grupo R en un subs ti tuyente de ciano puede ser cualquiera de los métodos siguientes: (i) R es 0-tpflatos o halógeno Cuando R es halógeno u O-triflatos de la fórmula CF3* (CF2)n-S02- en donde n es un entero en el rango de 0 - 8 inclusive, la conversión a un grupo ciano se puede llevar a cabo por la reacción con una fuente de cianuro, por ejemplo KCN, NACN, CuCN, Zn(CN)2 o (R8)4NCN en donde (R8)4 indica cuatro grupos los cuales pueden ser los mismos o diferentes y son seleccionados de hidrógeno y alquilo de C?-6 de cadena recta o ramificado, en la presencia de un catalizador de paladio y una cantidad catalítica de Cu+ o Zn2+, o con Zn(CN)2 en la presencia de un catalizador de paladio . La fuente de cianuro se usa en una cantidad es tequiométpca o en exceso, de preferencia de 1-2 equivalentes son usados por equivalente de material de partida. (R8)4N+ puede convenientemente ser (Bu)4N+. El compuesto de cianuro es preferiblemente NaCN o KCN o Zn(CN)2 El catalizador de paladio puede ser cualquier -^ r r r catalizador de Pd es usado convenientemente en una cantidad de 1-10, preferiblemente 2-6, mas 5 preferiblemente aproximadamente 4.5 mol%. Las cantidades catalíticas de Cu+ y Zn2+, respectivamente significan cantidades es tequiómetricas tales como 0.1 -5, preferiblemente 1-3 equivalentes % en relación a los reactivos. 10 Convenientemente, aproximadamente H eq. Se usa por eq. de Pd. Cualquier fuente conveniente de Cu+ y Zn++ puede ser usada. El Cu+ es usado preferiblemente en la forma de Cul y Zn2+ es convenientemente usado como la sal de Zn(CN)2. 15 Cuando R es Br o I, la conversión a un grupo ciano, se puede también llevar a cabo por la reacción con Cu(CN) sin catalizador. En una modalidad preferida, la reacción se realiza a temperatura elevada . 20 En otro aspecto de la invención, la reacción se realiza en un liquido iónico de la fórmula general (R9)4N+,X~ en donde R9 son grupos alquilo o dos de los grupos R9 juntos forman un anillo y X" es el counterión. En una modalidad de la invención, (R9)4N+X~ 25 representa: i. A ÍÍÍ -J i-Jsilili*!..-! l ÍÉi* T ^H ---£-£ -L----M-i.--.Ju Í íJ^ gjí para tales reacciones inadas por una persona Cuando R es Cl o Br, la conversión a un grupo 5 ciano 'puede - ser conducida también mediante la . reacción con una fuente de cianuro, por ejemplo KC'NJ NaCN, CuCN, Zn(CN)2 o (R8) NCN en donde . (R8)4 indicaS cuatro grupos los cuales pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados de hidrógeno y alquilo 0 de Ci-6 de cadena recta o ramificada, en la presencia ..- de un catalizador de niquel. El catalizador de niquel pueden ser cualquier complejo adecuado que contenga NiJ O ) o Ni (II) el cual actúa como un catalizador, tal como Ni(PPh3)3, (?- 5 aril)-Ni(PPh3.)2C1, etc. Los catalizadores de níquel y' su preparación son descritas en WO 96/11906, EP-A-. 613720 o EP-A384392. En una modalidad de la invención, la reacción se lleva a cabo en la presencia de una cantidad catalitica de Cu+ o Zn2+. En una modalidad particularmente preferida, un complejo de niquel (O) se prepara i n si t u antes de la .reacción de cianuración por la reducción del iniciador de niquel (II) tal como NiCl2 o NiBr2 mediante un metal tal como zinc, magnesio o ¡ t En donde U e s 0 o S ; R1- R4 son cada una independientemente seleccionadas de hidrógeno y alquilo de C?-6 o R3 y R4 juntas forman, una cadena de alquileno de C2-s con lo cual se forma un anillo espiro; R1 se selecciona de hidrógeno y alquilo de C?-6, R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?-6. un grupo carboxi o un grupo iniciador del mismo, o R1 y R2 juntos forman una cadena de alquileno de C2-5 con lo cual se forma un anillo espiro, la conversión a un grupo ciano se puede llevar a cabo mediante la deshidratación o alternati amente en donde U es S, la división térmica del anillo de tiazolina o tratamiento con un iniciador de radical, tal como peróxido o con luz. El agente de deshidratación puede ser cualquier agente de deshidrat ación adecuado usado convencionalmente en la técnica, tal como oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, PPA (ácido pol i fos fórico ) y P O?o. La reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base orgánica, tal como piridina. 1 í i '- *' í alternativamente, el agente de deshidratación, puede ser un reactivo de Vilsmeir, por ejemplo un compuesto el cual se forma mediante la reacción con un agente de cloración, de preferencia un cloruro de ácido, por ejemplo fosgeno, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, cloroformiato de triclorometilo, también se refiere brevemente a como el "difosgeno" o al carbonato de bis ( triclorometilo) también se refiere brevemente a como el "tri fosgeno" , con una amida terciaria, tal como N,N- dimetilformamida o una N, -dialqui lalcanamida , por ejemplo N, -dimet ilacetamida . Un reactivo Vilsmeyer es el cloruro de cloróme ti lenodimet i 1 iminio . El reactivo de Vilsmeyer se prepara preferiblemente i n si t u mediante la adición del agente de cloración a yna mezcla que contiene el derivado de oxazolina o tiazolina y la amida terciaria. Cuando U es S y la conversión del grupo de tiazolina en el grupo ciano se hace mediante la transformación térmica, la descomposición térmica de la tiazolina es preferiblemente conducida en un disolvente orgánico anhidro, más preferiblemente en un disolvente polar aprótico, tal como N,N- dimet il formamida, N, N-dimet 11 ace tamida , sulfóxido de onitrilo. La temperatura a la cual la térmica transforma el g rupoJ -2- grupo ciano está entre 60°C y 1 0°C. La descomposición térmica se puede convenienteme te 5 llevar a cabo por reflujo en un disolvente adecua.do7 - .--, de preferencia- acetonitrilo. La división térmica puede llevarse a cabo convenientemente en la presencia de oxigeno o un agente de oxidación. Un grupo tiazolina en donde U es S, y R3 o R4 es un grupo carboxi o un iniciador para un grupo carboxi puede. ser también convertido al citalopram por el -tratamiento con un iniciador de radical tal como luz o peróxidos . R es CHO, C02r6 o CONHR7. ' Cuando R es CHO, la conversión a un grupo ciano' se. puede llevar a cabo por la conversión del grupo formilo a una oxima o grupo similar por la reacción con un reactivo R10-V-NH2 en donde R10 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo o heteroarilo y V es 0, N, , o . S, seguido por la conversión a un grupo ciano por un agente de deshidratación- común, por ejemplo cloruro de tionilo, anhidrido acét ico/piridina, piridina/HCl o pentacloruro de fósforo. Los reactivos preferidos R10-V-NH son hidroxilamina y los compuestos en donde R10 es alquilo o arilo y V es N u O.

* A - >» i< ií *l CIJando R e s -C OOR6 , l a conve r s i ón a un g rupo ß "'iHirla'no se puede llevar a cabo mediante el cloruro de acido correspondiente, o éster y amida. El cloruro de ácido se obtiene convenientemente por el tratamiento del ácido con P0C13, PC15 o SOCl2 puro o en un disolvente adecuado, tal como tolueno o tolueno que comprende una cantidad catalítica de Ni, N- dimetilformamida . El éster se obtiene por el tratamiento del ácido con un alcohol R6- OH, en donde Rd es como se define antes, en la presencia de un ácido, de preferencia un ácido mineral o ácido s Lewis, tal como HCl, H2S04, POCl3, PC15 o S0C12. Alternativamente, el éster se puede obtener del cloruro de ácido por la reacción con un alcohol. El éster o el cloruro de ácido luego se convierte a una amida por la amidación con amoniaco o un alquilamma de C?-6, preferiblemente t-butil amina. La conversión a la amida puede ser obtenida por la reacción del éster con amoniaco o una alquilamma bajo presión y calentamiento. El grupo amida luego se convierte a un grupo ciano mediante deshidratación . El agente de deshidrat ación puede ser cualquier agente de deshidratación adecuado y el reactivo óptimo puede fácilmente ser determinado por una persona experta en <~X la técnica. Los ejemplos de los agentes de deshidratación adecuados son S0C12, P0C13 y PCI5 de preferencia S0C12. En una modalidad particularmente preferida, el acido carboxilico se hace reaccionar con un alcohol, R60H, de preferencia etanol, en la presencia de P0C13 con el fin de obtener el ester correspondiente, el cual luego se hace reaccionar con amoniaco dando la amida correspondiente, la cual en turno se hace reaccionar con S0C12 en tolueno que comprende una cantidad catalítica de N, -dimet íl formamida . Alternativamente, un compuesto en donde R es COOH se puede hacer reaccionar con isocianato de clorosul fom lo con el fin de formar el nitplo, o se trata con un agente de deshidratacion y una sulfonamida como se describe en PCT/DK/ 0000032. R es NHR5 Cuando R es -NHR5, en donde R5 es hidrogeno, la conversión en ciano es preferiblemente realizada mediante la diazoacion y seguido por la reacción con CN" . Más preferiblemente NaN02 y CuCN y/o NaCN son usados. Cuando R5 es alquilcarboni lo de Ci-e es imcialmente sometida a hidrólisis con lo cual se obtiene el compuesto correspondiente en donde R5 es H el cual luego se convierte como se ha descrito antes. se puede realizar ya sea en un ambiente » acido o básico . El citalopram puede ser usado como la base l?Lbre o como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo. Como sales de adición de acido, tales sales se forman con los ácidos orgánicos 0 inorgánicos que se pueden usar. Los ejemplos de tales sales orgánicas son aquellas con los ácidos malfico, fumárico, benzoico, ascórbico, succmico, oxálico, bismet ílenosalicilico , metanosul fónico, etanodisulfónico, acético, propionico, tartárico, salicilico, cítrico, glucónico, láctico, mal ico, mandélico, cinámico, citracomco, aspártico, esteárico, palmítico, itaconico, glicolico, p- ammobenzoico glutámico, bencenosulfonico , y ácidos teofilma acéticos, así como las 8 -haloteof11 mas , por ejemplo 8-bromoteof lima . Los ejemplos de las sales inorgánicas son aquellas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico. Las sales de adición de acido de los compuestos se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica. La base se hace reaccionar ya sea la cantidad calculada del acido en un disolvente miscible con agua, tal como acetona o etanol, con el > subsecuente aislamiento de la sal media?ifc concentración y enfriamiento, o con un exceso del ácido en un disolvente inmiscible con agua, tal coirto éter de etilo, acetato de etilo o diclorometano, con la separación de la sal espontáneamente. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser administradas de cualquier manera adecuada y en cualquier vía adecuada, por ejemplo oralmente en la forma de tabletas, cápsulas, polvos o jarabes, o parenteralmente en la forma de soluciones estériles comunes para inyección. Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden ser preparadas mediante métodos convencionales en la técnica. Por ejemplo, las tabletas pueden ser preparadas mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes comunes y comprimir subsecuentemente la mezcla en una máquina de tableteo convencional. Los ejemplos de los adyuvantes o de los diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de papas, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas, y lo similar. Cualquier otro adyuvante o aditivo, colorantes, aromas, conservadores, etc., se pueden usar con la condición de que sean compatibles con los ingredientes activos. Las soluciones para las inyecciones se pueden preparar por la di soluci n'' del ingrediente activo y los aditivos posibles en una parte del disolvente para la inyección, ;} preferiblemente agua estéril, ajustar la solución al volumen deseado, esterilización de la solución y el llenado en ampolletas adecuadas o viales. Cualquier aditivo adecuado convenientemente usado en la técnica se puede adicionar, tal como los agentes de tonicidad/ conservadores, antioxidantes, etc. A través de la descripción y de las reivindicaciones, el término alquilo se refiere a ün grupo alquilo ramificado o sin ramificar, que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, tal como metilo, etilo, 1-propilo, 2-prop?lo, 1-butilo, 2- butilo, 2-metil-2-propilo, 2 , 2-dimeti 1-1-et ilo y 2- metil-1-propilo . Similarmente , el alquenilo y el alquimlo, respectivamente designan tales grupos que tienen de dos a seis átomos de carbono, incluyendo un doble enlace y triple enlace, respecti amente tal como etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinílo y butini lo . El término arilo se refiere a un grupo aromático carbocíclico mono- o bi-ciclíco, tal como fenílo y naftilo, en particular fenilo. fe * "7 <1 El término aralquilo se refiere a apl-alquilo en donde aplo y alquilo es como se ha definido antee. Halógeno significa cloro, bromo o yodo. 5 Ejemplo Síntesis de Citalopram mediante 1 - (4 -fluorofenil ) -1- formil -1 , 3 -dihi dro-5 -i sobenzofurancarbonitp lo . 1 - (4 - fl uoro feni l ) -1 -form? l - 1 , 3 -dihi dro -5 - í soben zofuranca rboni t ri l o . Una solución de l-(4-0 flurofenil) -1, 3-d?h?dro-5-?sobenzofurancarbon?tplo (2.4g, lOmmol) en THF (15ml.) se adiciona a una solución de LDA (llmmol) en THF (25ml.) a -78°C, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se deja que alcance -40°C durante 45 minutos. Se le adiciona 5 formiato de metilo recién destilado (0.75ml, 12mmol) a esta temperatura, y la agitación se continua por 1 hora mientras llega a 0°C. Luego la mezcla se vacía en solución de hielo/cloruro de amonio saturada, y se extrae con Et20 (3 x lOOml) . Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan y se evaporan. La cromatografía sobre gel de sílica (heptano, EtOAc 4:1) del residuo da el producto (1.3g, 50%) . ÍH RMN (CDC13) d 5.35 (2H,s); 7.10 (2H,t, J = 9.0Hz); 7.50 (lH,dd, J= 5.2 y 9.0Hz), 7.57 (lH,s), 7.60 (lH,d, J= 8.0Hz), 7.70 (lH,d, J = 8.0Hz) . 1 - [ 3- (etoxicarbonil) etil] ~$ß-i(4-fl?rofeni'l) -1,3- dihidro-5 -isobenzofurancarboni?i trilo . El fosfono acetato de tul etilo (5.1'ml,. 2-2mmol), se le adiciona a una solución de LDA (22.8mmol) en THF . . (lOOml.) a -30°C., bajo una atmósfera de nitrógeno; La mezcla se agita a esta temperatura por 1 hora,- luego una solución de 1- ( 4 - fluorofenil )- 1- formil- 1 , 3- dihidro-5-isobenzofur anearboni t r i lo (5.8g 21.7mmol|. en THF (50ml.) se le adiciona. La mezcla se deja qu alcance la temperatura ambiente durante 2.5 horas, luego se vacía en hielo/H20. El pH se ajust^/ aproximadamente 5 por la adición del ácido acético j la fase acuosa se extrae con Et20 se seca y se • evapora. El producto crudo (8.0g. ) se hidrogena en .etanol (150ml) , usando Pt/C (1.7g, 5%) como el 'catalizador. Después de 16 horas, la mezcla se filtra. a través de Celite y se evapora. La cromatografí sobre gel de sílica (heptano, EtOAc 5:1) da el producto como un aceite (4.2g, 57%) . ÍH RMN (CDCl3) d 1.20 (3H, t, J = 7.0Hz); 2.25 (2H,m); 2.50 (2H,m), 4.05 ( 2 H , q , J = 7. OH z ) ; 5.15 ( 1 H , d , J = 12.7H z ) ; 5.19 (lH,d, J = 12.7Hz); 7.02 (2H,t, J = 9.0Hz); 7.40 (3H,m); 7.50 (1H,S); 7.60 (lH,d, J = 8.0Hz) . . l-[3-(N,N-dimetilamido)etil]-l-(4-fluorofenil)-l,3- dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo. Dimetilamida de r metilo (30ml, 20mmol, se prepara a partir del cloruro de dimet ilamonío y trimetilalummo en tolueno) se le adiciona a una solución de l4-[3- (etoxicarbonil) etil] -1- (4-fluorofen?l) -1, 3-d?h?dro-5- 1 sobenzo furancarboni t ri lo (2.6g. 7.7mmol) en tolueno (50ml.) . La mezcla resultante se agita a 50°C por 1 $ horas, se enfría, se vacía en hielo/agua y se extrae con Et20 (3 x 200ml) . Los extractos orgánicos se secan y se evaporan con lo cual se obtiene el producto como un aceite (2.6 g, 100%). ÍH RMN (CDC13) d 2.26 (2H,t, J - 8.0Hz); 2.45 (lH,ddd, J = 1.8 y 9.9 y 16.0Hz); 2.59 (lH,ddd, J = 8.0 y 14.6 y 16.0Hz); 2.86 (lH,s); 2.88 (lH,s); 5.15 (lH,d, J = 13.0Hz); 5.20 (ÍH, d, J= 13.0Hz); 7.02 (2H,t, J = 8.9Hz); 7.41 (lH,d, J * 8.0Hz); 7.44 (2H,dd, J = 5.2 y 8.9 Hz); 7.50 (lH,s); 7.58 (ÍH, d, J = 8.0Hz)

Claims

REIVINDICACIONES

1. -Un método para la preparación de citalójpjt; que comprende la reacción de un compuesto *. fórmula en donde R representa CN, OH, 0-tpflato, halógeno, NHR5 en donde R5 es hidrógeno o alquilcarbonilo de Ci- 6, CHO, C02Rs, CONHR7 en donde R6 y R7 cada uno independientemente son hidrógeno o alquilo de C?-6 o R es una oxazol a o tiazol a de la fórmula; en donde U e s O o S ; R1- R2 son cada una independientemente seleccionadas de hidrógeno, y alquilo de C?-6 o R1 y R2 juntos forman una cadena de alquileno de C2-5 con lo cual se forma un anillo espiro, R3 se selecciona de hidrógeno, y alquilo de C?-6. R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?-6 un grupo carboxi o un grupo iniciador del mismo, o R3 y R4 juntos forman un cadena de alquíleno de C2-5 con lo cual se forma un anillo espiro; 'Con reactivos con lo cual se obtiene una adición* Xr gradual del substituyente 3-(N,N~ dimet ilamino ) propilo .

2. -El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde un grupo carbono se adiciona inicialmente .

3. -El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde una cadena de dos carbonos se adiciona inicialmente .

4. -El método de conformidad a las reivindicaciones 1 y 2, en donde el carbono se adiciona por la reacción de un compuesto de la fórmula (I) con DMF, o HC02R' en la presencia de una base .

5. -El método de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, en donde el carbono se adiciona por la reacción de un compuesto de la fórmula (I) con CH20 en la presencia de una base.

6. -El método de conformidad a las reivindicaciones 1 y 2, en donde el carbono se adiciona por la reacción de un compuesto de la fórmula (I) con C02 en la presencia de una base. 7.- El método de conformidad con la III se hace reaccionar con MCN o CH3N02 en la presencia de la base para formar un compuesto de la fórmula IV el cual se reduce subsecuentemente y luego se dimetila por CH3I o por la aminación reductora de CH20 15.- El método de conformidad con ' la reivindicación 14, en donde el reactivo reductor es NaBH4 o NaCNBH3; 16.- El método de conformidad- a la reivindicación 12, en donde Mg se adiciona a un compuesto de La, fórmula . III seguido por la adición de Me2NCH20- alquilo . 17.- El método de conformidad a cualquiera de las. reivindicaciones 1-16 en donde el grupo R no es un. grupo CN y se convierte en un grupo CN en cualquier etapa adecuada de las reacciones. - 18.- El citalopram' preparado de conformidad al método de las reivindicaciones 1-1

7.