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MXPA02008111A - N-hidroxiformamidas substituidas con piperidina y piperazina como inhibidores de metaloproteinasas. - Google Patents

N-hidroxiformamidas substituidas con piperidina y piperazina como inhibidores de metaloproteinasas.

Info

Publication number
MXPA02008111A
MXPA02008111A MXPA02008111A MXPA02008111A MXPA02008111A MX PA02008111 A MXPA02008111 A MX PA02008111A MX PA02008111 A MXPA02008111 A MX PA02008111A MX PA02008111 A MXPA02008111 A MX PA02008111A MX PA02008111 A MXPA02008111 A MX PA02008111A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
formula
pyridyl
pharmaceutically acceptable
hydrolysable
Prior art date
Application number
MXPA02008111A
Other languages
English (en)
Inventor
Maurice Raymond Verscho Finlay
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MXPA02008111A publication Critical patent/MXPA02008111A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I) utiles como inhibidores de metaloproteinasa, especialmente como inhibidores de MMP 13.

Description

N-HIDROXIFORMAMIDAS SUBSTITUIDAS CON PIPERIDINA Y PIPERAZINA COMO INHIBIDORES DE METALOPROTEINASAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos útiles en la inhibición de metaloproteinasas y en particular a formulaciones farmacéuticas que comprenden éstas, así como a su uso.
.Antecedentes de la Invención Los compuestos de esta invención son inhibidores de una o más enzimas de metaloproteinasa. Las metaloproteinasas son una superfamilia de proteinasas (enzimas) cuyos miembros en años recientes se han incrementado dramáticamente. Con base en las consideraciones estructurales y funcionales, estas enzimas han sido clasificadas en familias y subfamilias como se describe en N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354: 1-6. Los ejemplos de las metaloproteinasas incluyen las metaloproteinasas de matriz (MMP) tales como las colagenasas (MMP1, MMP8, MMP13) , las gelatinasas (MMP2, MMP9) , las estro elisinas (MMP3, MMP10, MMP11) , matrilisina (MMP7) , metaloelastasa (MMP12) , ena elisina (MMP19) , las MT-MMPs (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); la reprolisina o ada alisina o la familia de MDC la cual incluye las secretasas y las Ref .140442 sheddasas tales como las enzimas convertidoras de TNF (ADAMIO y TACE) ; la familia de astacina la cual incluye enzimas tales como la proteinasa que procesa el procolágeno (PCP) ; y otras etoloproteinasas tales como agrecanasa, la familia de la enzima convertidora de la endotelina y la familia de la enzima convertidora de la angiotensina. Las metaloproteinasas se cree que van a ser importantes en una gran cantidad de procesos de enfermedades fisiológicas que involucran la remodelación del tejido tales como el desarrollo embriónico, la formación de los huesos y la remodelación uterina durante la menstruación. Esto está basado en la capacidad de las metaloproteinasas para segmentar una gama amplia de substratos de matriz tales como el colágeno, proteoglicano y fibronectina. Las metaloproteinasas también se cree que van a ser importantes en el procesamiento, o secreción, de mediadores celulares biológicos importantes, tales como el factor de necrosis del tumor (TNF) ; y el procesamiento de proteólisis pos traduccional, o la difusión, de proteínas de la membrana importantes biológicamente, tales como el receptor de IgE CD23 de afinidad baja (para una lista más completa véase N. M. Hooper et al . , (1997) Biochem J. 321:265-279) . Las metaloproteinasas han sido asociadas con muchas condiciones de enfermedad. La inhibición de la actividad de una o más metaloproteinasas puede ser de mucho beneficio en estas condiciones de enfermedad, por ejemplo: varias enfermedades inflamatorias y alérgicas tales como, la inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota) , la inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente la enfermedad inflamatoria del intestino, la colitis ulcerativa y la gastritis) , la inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eccema, dermatitis) ; en la metástasis o invasión tumorígena; en la enfermedad asociada con la degradación no controlada de la matriz extracelular tal como la osteoartritis; en la enfermedad de resorción de los huesos (tal como la osteoporosis y la enfermedad de Paget) ; en las enfermedades asociadas con la angiogénesis aberrante; la remodelación de colágeno mejorada asociada con la- diabetes, la enfermedad periodontal (tal como la gingivitis) , la ulceración corneal, la ulceración de la piel, las condiciones posoperativas (tales como la anastomosis colónica) y el sanado de las heridas dérmicas; las enfermedades de desmielinación de los sistemas nervioso periférico y central (tales como la esclerosis múltiple) ; la enfermedad de Alzheimer; la remodelación de la matriz extracelular observada en las enfermedades cardiovasculares tales como restenosis y aterosclerosis; y las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, COPD (por ejemplo, el papel de los MMPs tales como MMP12 se describió en .Anderson & Shinaga a, 1999, Current Opinión in .Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs, 1 (1) : 29-38. Ya se conocen varios inhibidores de metaloproteinasas; diferentes clases de compuestos pueden tener diferentes grados de potencia y selectividad para inhibir varias metaloproteinasas. Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que son inhibidores de las metaloproteinasas y son de interés particular en la inhibición de la MMP-13, así como la MMP-9. Los compuestos de esta invención tienen propiedades farmacocinéticas y/o de potencia benéficas. La MMP13, o colagenasa 3, fue clonada inicialmente a partir de una biblioteca de ADNc derivada de un tumor del pecho [J. M. P. Freije et al. (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24) : 16766-16773] . El análisis de PCR-ARN de los ARNs de una amplia gama de tejidos indicó que la expresión de la MMP13 estuvo limitada a los carcinomas del pecho cuando la misma no se encontró en los fibroadenomas del pecho, glándula mamaria normal o en condiciones de reposo, placenta, hígado, ovario, útero, próstata o glándula parótida o en las líneas celulares del cáncer del pecho (T47-D, MCF-7 y ZR75-1) . De manera subsiguiente a esta observación la MMP13 se ha detectado en los queratinocitos epidérmicos transformados [H. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8 (2) :243-250] , los carcinomas celulares escamosos [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol . 151 (2) :499-508] y los tumores epidérmicos [K. Airóla et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109 (2) :225-231] . Estos resultados son sugestivos de que la MMP13 es secretada por las células epiteliales transformadas y puede estar involucrada en la degradación de la matriz extracelular y la interacción de la célula-matriz asociada con la metástasis especialmente cuando se observa en las lesiones del cáncer del pecho invasivas y en el crecimiento epitelial maligno en la carcinogénesis de la piel. Los datos publicados recientemente implican que la MMP13 desempeña un papel en el cambio de otros tejidos conectivos. Por ejemplo, de manera consistente con la especificidad del substrato de MMP13 y la preferencia para degradar el colágeno del tipo II [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97 (3) :761-768; V. Knauper et al., (1996) The Bioche ical Journal 271:1544-1550], la MMP13 se tiene la teoría que desempeña un papel durante la osificación primaria y la remodelación del esqueleto [M. Stahle-Bac dahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5) -. 111-128 ; N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208 (3) :387-397] , en las enfermedades destructivas de las articulaciones tales como la artritis reumatoide y la osteo-artritis [D. ernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97 (3) :761-768; O. Lindy et al., (1997) Artritis R eum 40(8) :1391-1399J; y durante el aflojamiento aséptico de los reemplazos de la cadera [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80 (4) :701-710] . La MMP13 también ha sido implicada en la periodontitis de adulto crónica cuando la misma ha sido localizada en el epitelio del tejido gingival humano de la mucosa inflamada crónicamente [V. J. Uitto et al., (1998) .Am. J. Pathol 152 (6) :1489-1499] y en la remodelación de la matriz del colágeno en las heridas crónicas [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1) :96-101] . La MMP9 (Gelatinasa B; la Colagenasa del Tipo IV de 92 kDa; la Gelatinasa de 92 kDa) es una proteína secretada que fue purificada primero, luego clonada y secuenciada, en 1989 (S.M. Wilhel et al (1989) J. Biol. Chem. 264 (29) :17213-17221. La errata publicada en J. Biol. Chem. (1990) 265 (36) : 22570) . Una revisión reciente de la MMP9 proporciona una fuente excelente para la información y las referencias detalladas sobre esta proteasa: T.H. Vu & Z . Werb (1998) (En: Matrix Metalloproteinases . 1998. Editada por W.C. Parks & R.P. Mecham. pp.115-148. Academic Press. ISBN 0-12-545090-7). Los siguientes puntos son extraídos de esta revisión por T.H. Vu & Z. Werb (1998) .
La expresión de la MMP9 está restringida normalmente a pocos tipos de células, incluyendo trofoblastos, osteoclastos, neotrófilos y macrófagos. Sin embargo, su expresión puede ser inducida en estas mismas células y en otros tipos de células por varios mediadores, incluyendo la exposición de las células a los factores de crecimiento o citocinas. Estos son los mismos mediadores implicados frecuentemente en el inicio de una respuesta inflamatoria. Como con otras MMPs secretadas, la MMP9 es liberada como una pro-enzima inactiva la cual es desdoblada subsiguientemente para formar la enzima activa enzi áticamente. Las proteasas requeridas para esta activación in vivo no son conocidas. El balance de la MMP9 activa contra la enzima inactiva es regulado adicionalmente in vivo por la interacción con el TIMP-1 (Inhibidor del Tejido de las Metaloproteinasas-1) , una proteína que está presente de manera natural. El TIMP-1 se une a la región C-terminal de la MMP9, conduciendo a la inhibición del dominio catalítico de la MMP9. El balance de la expresión inducida de la Pro-MMP9, el desdoblamiento de la Pro-MMP9 a la MMP9 activa y la presencia del TIMP-1, se combinan para determinar la cantidad de la MMP9 activa catalíticamente la cual está presente en un sitio local. La MMP9 activa proteolíticamente los substratos que incluyen gelatina, elastina, y colágenos del Tipo IV y del Tipo V naturales; la misma no tiene actividad contra el colágeno del Tipo I natural, proteoglicanos o lamininas . .Ahora existe un conjunto creciente de datos que implican que la MMP9 desempeña algunos papeles en varios procesos fisiológicos y patológicos. Los papeles fisiológicos incluyen la invasión de los trofoblastos embriónicos a través del epitelio uterino en las etapas iniciales del implante embriónico; algún papel en el crecimiento y desarrollo de los huesos; y la migración de las células inflamatorias desde la vasculatura hacia los tejidos. La expresión de la MMP9 incrementada se ha observado en ciertas condiciones patológicas, por lo cual se implica a la MMP9 en procesos de enfermedades tales como la artritis, metástasis del tumor, enfermedad de Alzheimer, Esclerosis Múltiples, y ruptura de la placa en la aterosclerosis que conduce a condiciones coronarias agudas tales como Infarto al Miocardio.
WO-98/05635 reivindica los compuestos de la fórmula general B-X- (CH2) m- (CRR2) n-W-C0Y para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una condición asociada con las metaloproteinasas de la matriz. Se describe específicamente el compuesto N- { ÍS- [4- (4-clorofenil) piperazin-1-sulfonilmetil] -2-metilpropil}-N-hidroxiformamida.
Descripción Detallada de la Invención .Ahora se han descubierto compuestos que son inhibidores potentes de MMP13 y tienen perfiles de actividad deseables . En un primer aspecto de la invención se proporcionan ahora los compuestos de la fórmula I en donde B representa un grupo fenilo monosubstituido en las posiciones 3 o 4 por halógeno o trifluorometilo, o disubstituido en las posiciones 3 y 4 por halógeno (el cual puede ser el mismo o diferente) ; o B representa un grupo 2-piridilo o 2-piridiloxi monosubstituido en las posiciones 4, 5 o 6 por halógeno, trifluorometilo, ciano o alquilo C1-C4; o B representa un grupo 4-pirimidinilo opcionalmente substituido en la posición 6 por halógeno o alquilo Cl-4; X representa un átomo de carbono o nitrógeno; Rl representa un grupo trimetil-1-hidantoína alquilo C2-4 o trimetil-3-hidantoína alquilo C2-4; fenilo o fenilalquilo C2-4 monosubstituido en las posiciones 3 o 4 por halógeno, trifluorometilo, tio o alquilo Cl-3 o alcoxi Cl-3; fenil-S02NHC alquilo 2-4; 2-piridilo o 2-piridilo alquilo C2-4; 3-piridilo o 3-piridilo alquilo C2-4; 2-pirimidina-SCH2CH2; 2-o 4-pirimidinilo alquilo C2-4 monosubstituido opcionalmente por uno de halógeno, trifluorometilo, alquilo Cl-3, alquiloxi Cl-3, 2-pirazinilo opcionalmente substituido por halógeno o 2-pirazinilo alquilo C2-4 opcionalmente substituido por halógeno.
Cualesquiera grupos alquilo descritos anteriormente pueden ser de cadena recta o ramificados.
Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en donde aplican cualquiera de uno o más de los siguientes puntos: B representa 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo o 4-trifluorofenilo; 2-piridilo o 2-piridiloxi monosubstituido en las posiciones 4 o 5 tales como 5-cloro-2-piridilo, 5-bromo-2-piridilo, 5-fluoro-2-piridilo, 5-trifluorometil-2-piridilo, 5-ciano-2-piridilo, 5-metil-2-piridilo; especialmente 4-fluorofenilo, 5-cloro-2-piridilo o 5-trifluorometil-2-piridilo; X representa un átomo de nitrógeno; Rl es 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-piridilo, 2-piridilpropilo, 2- o 4-pirimidiniletilo (opcionalmente monosubstituido por flúor) , 2- o 4-pirimidinilpropilo, 2- (2-pirimidinil) propilo (monosubstituido opcionalmente por flúor); especialmente 2-pirimidinilpropilo, 2- (2-pirimidinil) propilo (monosubstituido opcionalmente por flúor) o 5-fluoro-2-pirimidiniletilo. Para los compuestos de la fórmula I, un subgrupo particular está representado por los compuestos en donde B es un grupo fenilo monosubstituido en la posición 3 o 4 por halógeno o trifluorometilo, o disubstituido en las posiciones 3 y 4 por halógeno (el cual puede ser el mismo o diferente) ; o B es un grupo 2-piridilo o 2-piridiloxi monosubstituido en las posiciones 5 o 6 por halógeno, trifluorometilo o ciano; o B es un grupo 4-pirimidinilo opcionalmente substituido en la posición 6 por halógeno o alquilo Cl-4; X es un átomo de carbono o nitrógeno; Rl es un un grupo trimetil-1-hidantoína alquilo C2-4 o trimetil-3-hidantoína alquilo C2-4; o Rl es un fenilo o fenilalquilo C2-4 monosubstituido en las posiciones 3 o 4 por halógeno, trifluorometilo, tio o alquilo Cl-3 o alcoxi Cl-3; o Rl es fenil-S02NH alquilo C2-4; o Rl es 2-piridilo o 2-piridilo alquilo C2-4; o Rl es 3-piridilo o 3-piridilo alquilo C2-4; o Rl es 2-pirimidina-SCH2CH2; o Rl es 2- o 4-pirimidínilo alquilo C2-4 monosubstituido opcionalmente por uno de halógeno, trifluorometilo, alquilo Cl-3, alquiloxi Cl-3, 2-pirazinilo o 2-pirazinilo alquilo C2-4; cualquier grupo alquilo puede ser de cadena recta o ramificado. Se apreciará que los substituyentes particulares y el número de substituyentes sobre B y/o Rl son seleccionados para evitar esféricamente combinaciones indeseables. Cada compuesto ejemplificado representa un aspecto particular e independiente de la invención. En donde existen centros activos ópticamente en los compuestos de la fórmula I, se describen la totalidad de las formas activas ópticamente individuales y las combinaciones de estas como modalidades específicas individuales de la invención, así como sus racematos correspondientes. Los racematos pueden ser separados en las formas activas ópticamente individuales utilizando procedimientos conocidos (cotéjese Advanced Organic Chemistry: 3/a. Edición: autor J.
March, pl04-107) incluyendo por ejemplo la formación de derivados diastereoméricos que tienen especies auxiliares activas ópticamente, convenientes, seguido por la separación y luego el desdoblamiento de las especies auxiliares. Se apreciará que los compuestos de acuerdo con la invención pueden contener uno o más átomos de carbono substituidos asimétricamente. La presencia de uno o más de estos centros asimétricos (centros quirales) en un compuesto de la Fórmula I pueden ocasionar estereoisómeros, y en cada caso la invención se va a entender que se extiende a la totalidad de tales estereoisómeros, incluyendo los enantiómeros y los diastereómeros, y las mezclas que incluyen mezclas racémicas de los mismos. En los ejemplos se describen el aislamiento y la caracterización de ciertos enantiómeros. Los enantiómeros pueden ser preparados por la reacción del material racémico con un auxiliar quiral, la separación de los diastereómeros formados utilizando cromatografía, seguido por el desdoblamiento subsiguiente del auxiliar quiral. El diastereómero eluido en segundo lugar desde la columna (utilizando las condiciones descritas aquí) y el desdoblado subsiguientemente, proporcionan el enantiómero más activo cuando es probado. En cada caso se cree que el enantiómero activo tiene la estereoquímica S pero no se desea que esté limitado a esta determinación inicial. El enantiómero activo está caracterizado por su derivado que es eluído en segundo lugar desde la columna de separación. El uso de diferentes compuestos de la fórmula I, columnas alternativas y/o diferentes solventes, puede afectar el orden de elución del enantiómero más activo . En los ejemplos se describen el aislamiento y caracterización de ciertos diastereómeros. La separación cromatográfica y la prueba subsiguiente revelaron que el diastereómero más activo es eluído primero desde la columna de separación (es decir el diastereómero más activo está caracterizado porque es eluído primero desde la columna de separación) . El uso de diferentes compuestos de la fórmula I, columnas alternativas y/o diferentes solventes, puede afectar el orden de elución del diastereómero más activo. Para los compuestos de la fórmula I con dos centros quirales se cree que el enantiómero activo tiene la estereoquímica S, S pero no se desea que estén limitados por esta determinación inicial. En donde existen los tautómeros en los compuestos de la fórmula I, se describen todas las formas tautoméricas individuales y las combinaciones de estas como modalidades específicas individuales de la invención. Como se describió previamente, los compuestos de la invención son inhibidores de metaloproteinasa, en particular los mismos son inhibidores de MMP13. Cada una de las indicaciones anteriores para los compuestos de la fórmula I representa una modalidad independiente *_ y particular de la invención. Aunque no se desea que sean limitados por consideraciones teóricas, los compuestos de la invención se cree que muestran una inhibición selectiva para cualquiera de las indicaciones anteriores con relación a cualquier actividad inhibidora de MMP1, a manera de ejemplo no limitativo los mismos pueden mostrar una selectividad de 100-1000 veces sobre cualquier actividad inhibidora de MMP1. Ciertos compuestos de la invención son de uso particular como inhibidores de agrecanasa, es decir inhibidores de la degradación del agrecano. Ciertos compuestos de la invención son de uso particular como inhibidores de MMP9 y/o MMP12. Los compuestos de la invención pueden ser provistos como sales farmacéuticamente aceptables. Estas incluyen sales de adición acida tales como sales de clorhidrato, bromhidrato, citrato y maleato y las sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. En otro aspecto las sales adecuadas son sales básicas tales como la sal de metal alcalino por ejemplo sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo por ejemplo calcio o magnesio, o una sal de amina orgánica por ejemplo trietilamina.
Los mismos también pueden ser provistos como esteres hidrolizables in vivo . Estos son los esteres farmacéuticamente aceptables que se hidrolizan en el cuerpo humano para producir el compuesto original. Tales esteres pueden ser identificados administrando, por ejemplo intravenosamente a un animal de prueba, el compuesto bajo prueba y subsiguientemente examinando los fluidos corporales del animal de prueba. Los esteres hidrolizables in vivo adecuados para el carboxi incluyen metoximetilo y para el hidroxi incluyen formilo y acetilo, especialmente acetilo. Para usar un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o el éster del mismo hidrolizable ín vivo para el tratamiento terapéutico (incluyendo el tratamiento profiláctico) de los mamíferos incluyendo los seres humanos, el mismo es formulado normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica . Por lo tanto en otro aspecto la presente invención proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo y un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas de una manera estándar para la condición de enfermedad que se desea tratar, por ejemplo por administración oral, tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal o rectal o por inhalación. Para estos propósitos los compuestos de esta invención pueden ser formulados por medios conocidos en el arte en la forma, por ejemplo, de tabletas, cápsulas, soluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, soluciones para rociado nasal, supositorios, polvos finamente divididos o aerosoles para inhalación, y soluciones acuosas o aceitosas estériles para uso parenteral (incluyendo administración intravenosa, intramuscular o infusión) o suspensiones o emulsiones estériles. Además de los compuestos de la presente invención la composición farmacéutica de esta invención también puede contener, o ser co-administrada (simultánea o secuencialmente) con, uno o más agentes farmacológicos valiosos en el tratamiento de una o más condiciones de enfermedad referidas como aquí anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de esta invención normalmente serán administradas a los seres humanos de modo que, por ejemplo, una dosis diaria de 0.5 a 75 mg/kg de peso corporal (y preferentemente de 0.5 a 30 mg/kg de peso corporal) sea recibida. Esta dosis diaria puede ser suministrada en dosis divididas cuando sea necesario, la cantidad precisa del compuesto recibido y la ruta de administración dependerán del peso, la edad y el sexo del paciente que es tratado y de la condición de enfermedad particular que es tratada de acuerdo con los principios conocidos en el arte. Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán aproximadamente 1 mg a 500 mg de un compuesto de esta invención. Por lo tanto en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo hidrolizable in vivo para su uso en un método de tratamiento terapéutico del cuerpo de un ser humano o animal . En particular se describe el uso en él tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la MMP13 y/o agrecanasa y/o MMP9 y/o MMP12. En todavía un aspecto adicional la presente invención proporciona un método de tratamiento de una condición de enfermedad mediada por la metaloproteinasa, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo hidrolizable in vivo . Las condiciones de enfermedad mediadas por la metaloproteinasa incluyen la artritis (tales como osteoartritis) , aterosclerosis, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) . En otro aspecto la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo hidrolizable in vivo, tal procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto apropiado de la fórmula R1CHO para dar un alqueno de la fórmula III, el cual es convertido entonces a un compuesto de la fórmula IV, el cual es un precursor para el compuesto I, y opcionalmente después de esto formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del compuesto de la fórmula I, como se describe en seguida: I Un compuesto de la fórmula II es preparado convenientemente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula V con un compuesto de la fórmula VI, en donde B' es un precursor de B y X' representa X o un precursor de X o una forma activada de X adecuada para la reacción con B' . II también puede ser preparado a partir del compuesto VII como se muestra en seguida: Se apreciará que muchas de las materias primas relevantes están disponibles comercialmente. Además la siguiente tabla muestra detalles de los compuestos intermedios de aldehido y sus números de registro correspondientes en Chemical Abstracts.
Aldehidos sin Números de Registro de Chemical .Abstracts 3- (2-pirimidil) propionaldehido . A una solución de 2- Bro opirimidina (7.95 g, 0.05 M) en acetonitrilo (150 mi) se agrega alcohol propargílico (4.2 g, 0.075 M) , cloruro de bis- (trifenilfosfil) -paladio (II) (750 mg, 1 mM) , yoduro de cobre (100 g, 0.5 mM) y trietilamina (25 mi, 0.25 M) y la mezcla se agita y se calienta a 70 °C durante 2 horas. Una cantidad adicional de alcohol propargílico (2.1 g, 0.038 M) , cloruro de bis- (trifenilfosfil) -paladio (II) (375 mg, 0.5 mil.), e yoduro de cobre (50 mg, 0.25 mil.) fue agregada entonces a la mezcla de reacción la cual se agitó y calentó a 70 °C durante una hora adicional. La mezcla de reacción se evapora a sequedad y al residuo el cual fue preadsorbido sobre sílice, se le practica cromatografía. La elusión con acetato de etilo dio (3-piri idil) prop-2-in-3-ol como un sólido amarillo 4.45 g (66%). RMN (CDC1 ) 2.9 (1H, t) , 4.5 (2H, d) , 7.3 (1H, d) , 8.8 (2H, t) , EM encontrado MH+ 135. El 3- (2-pirimidil ) prop-2-in-l-ol ( 4 . 45 g, 0 . 033 M) se disolvió en acetato de etilo (140 mi), se agregó 10% de Pd/C (890 mg) y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. La mezcla de la reacción se filtra a través de celita y el filtrado se evapora para dar 3- (2-pirimidil)propan-l-ol como un aceite amarillo, 4.15 g (91 %) . RMN (CDC13) 2.1 (2H, ), 3.2 (2H, t) , 3.8 (2H, t) , 7.2 (1H, t) , 8.7 (2H, d) . EM encontrado MH+ 139. El 3- (2-pirimidil)propan-l-ol se oxidó para dar el 3- (2-pirimidil)propionaldehído utilizando las siguientes condiciones de Swern. Al cloruro de oxalilo (14.3 mi) disuelto en diclorometano (700 mi) se agrega DMSO (21.3 mi), manteniendo la temperatura abajo de -60 °C. Después de 15 minutos el alcohol (20.8 g) disuelto en diclorometano (20 mi) se agrega lentamente seguido 30 minutos después por trietilamina (125 mi) . Después de 15 minutos la mezcla de la reacción se deja calentar a temperatura ambiente cuando se agrega agua (100 mi) . Los solventes fueron separados y la capa orgánica se lava con agua (3 x 150 mi) , se seca (MgS04) y se evapora para dar un aceite el cual fue purificado por cromatografía en columna instantánea eluyendo con acetato de etilo/metanol (5%) para dar el producto (8.71 g, 43%) como un aceite. RMN CDC13 3.0 (2H, t) , 3.4 (2H, t) , 7.1 (1H, t) , 8.7 (2H, d) , 9.9 (1H, s) .
Utilizando el procedimiento descrito anteriormente se prepararon los siguientes aldehidos: 4- (2-pirimidil)butiraldehido utilizando el 3-butil-l-ol en lugar del alcohol propargílico. RMN CDC13 9.8 (1H, s) , 8.6 (2H, m) , 7.15 (1H, m) , 3.0 (2H, ) , 2.5 (2H, m) , 2.2 (2H, m) . 3- (2-pirazinil)propionaldehido utilizando 2-bromopirazina en lugar de 2-bromopirimidina. RMN (d6-DMS0) 9.77 (1, 1H) , 8.61 (d, 1H) , 8.54 (dd, 1H) , 8.46 (d, 1H) , 3.10 (t, 2H) , 2.92 (t, 2H) . 4- (2-pirazinil)butiraldehído utilizando la 2-bromopirazina en lugar de 2-bromopirimidina y 3-butil-l-ol en lugar de alcohol propargílico. RMN (d6-DMSO) 9.68 (a, 1H) , 8.56 (m, 2H) , 8.49 (m, 1H) , 2.80 (t, 2H) , 2.5 (m, 2H) , 1.96 (m, 2H) . 4- (4-trif"luorometilpirimidin-2-il)butanal utilizando 2-cloro-4-trifluoropirimidina [número de registro CAS 33034-67-2] en lugar de 2-bromopirimidina y 3-butino-l-ol en lugar de alcohol propargílico. H RMN (CDC13) : 9.80 (s, 1 H) , 8.92 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 7.47 (d, 1 H, J = 5.0 Hz) , 3.11 (dd, 2 H, J = 7.5, 7.5 Hz), 2.60 (dd, 2 H, J = 6.1, 6.1 Hz) , 2.21 (m, 3 H) . 4- (5-fluoropirimidin-2-il)butanal utilizando 2-cloro-5-fluoro-pirimidina [número de registro .CAS 62802-42-0] en lugar de 2-bromopirimidina y 3-butino-l-ol en lugar de alcohol propargílico, 2H RMN (CDC13) : 9.90 (s, 1 H) , 8.52 (s, 2 H, J = 5.0 Hz), 7.47, 3.47 ( , 2 H) , 3.33 (dd, 2 H, J = 6.8, 6.8 Hz) , 3.02 (m, 2 H) . 4-(4-metoxipirimidin-2-il)butanal utilizando 2-cloro-4-metoxi-pirimidina [número de registro CAS 22536-63-6] en lugar de 2-bromopirimidina y 3-butino-l-ol en lugar de alcohol propargílico. ?R RMN (CDC13) : 9.80 (s, 1 H) , 8.34 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 6.55 (d, 1 H; J = 5.0 Hz) , 3.97 (s, 3 H) , 2.91 (dd, 2 H, J - 6.8, 6.8 Hz) , 2.58 ( , 2H) , 2.20 (m, 2 H) . 4- (5-etilpirimidin-2-il)butanal utilizando 2-cloro-5-etil-pirimidina [número de registro CAS 111196-81-7] en lugar de 2-bromopirimidina y 3-butino-l-ol en lugar de alcohol propargílico. aH RMN (CDC13) : 9.79 (s, 1 H) , 8.51 (s, 2 H) , 2.99 (dd, 2 H, J = 7.4, 7.4 Hz) ; 2.54 ( , 4 H) , 2.17 (p, 1 H, J = 7.4 Hz) , 1.04 (t, 2 H, J = 7.2 Hz) . 5- (2-pirimidil )pentanal utilizando 2-bromopirimidina y 4-pentil-l-ol en lugar de alcohol propargílico: RMN (CDCI3) : 9.8 (1H, s), 8.65 (2H, ) , 7.1 (1H, m) , 3.0 (2H, m) , 2.5 (2H, ) , 1.9 (2H, m) , 1.7 (2H, ) . 3- (5-bromopirimidin-2-il)propanal utilizando 2-yodo-5-bromopirimidina en lugar de 2-bromopirimidina. 1H RMN (CDC13) : 9.90 (s, 1H) , 8.70 (s, 2H) , 3.30 (dd, 2H) , 3.0 (dd, 2H) . 4- (4-pirimidil) -butan-1-al . La 2, 4-dicloropirimidina (4.47 g, 0.03M) se disolvió en trietilamina (250 mi) bajo argón. Se agregaron (Ph3P)2PdCl2 (420 mg, 0.006M), Cul (28 mg, 0.00015M) y 3-butin-l-ol (2.36 mi, 0.03M) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la evaporación a sequedad, se agregó agua (2.50 mi) y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas y evaporadas a sequedad. Al aceite residual se le practicó cromatografía, eluyendo con iso-hexano/acetato de etilo 1:1 para dar el 4- (2-cloro-4-pirimidinil) -3-butin-l-ol como un aceite (3.3 g) . RMN (CDC13) d 8.5, (d 1H) ; 7.3, (d 1H) ; 3.9, (t 2H) ; 2.8, (m 2H) ; 1.6, (s IH) . Espectro de masa encontrado MH+ 183. Este material fue hidrogenado como se describió anteriormente, pero en la presencia de 1 equivalente de trietilamina, para dar el alcohol saturado requerido el cual fue oxidado utilizando la oxidación de Swern descrita previamente para dar el 4- (4-pirimidil) -butan-1-al requerido. RMN CDC13 d 9.8, (s 1H) ; 9.1; (s 1H) ; 8.5, (d 1H) ; 7.1, (d 1H) ; 2.8, (t 2H) ; 2.5, (t 2H) ; 2.1, (m 2H) . Espectro de Masa encontrado MH- 149. 3- (5-fluoropirimidin-2-il) propanal . A una solución agitada de éter (E) -l-etoxi-3- (5-fluoropirimidin-2-il)prop-2-enil etílico y éter (Z) -l-etoxi-3- (5-fluoropirimidin-2-il) prop —2-enil etílico (9.7 g, 43 inmoles) en etanol seco (100 mi) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón, se agrega paladio al 10% sobre carbón .mineral activado (1.0 g) . El recipiente de reacción fue evaluado entonces y llenado con gas hidrógeno. La mezcla fue agitada entonces durante 18 horas "a temperatura ambiente. La reacción fue filtrada entonces a través de una almohadilla de celita y se evaporó bajo una presión reducida para dar un aceite amarillo (8.7 g, 89%) . A una solución de este aceite (15 g, 66 mmoles) en THF (200 mi) a temperatura ambiente se agrega una solución acuosa de ácido clorhídrico (36 mi de una solución 2M, 72 mmoles) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se diluye entonces con acetato de etilo (100 mi) y el pH de la mezcla se llevó a pH = 9 por la adición de una solución de carbonato ácido de sodio acuosa (saturada, 100 mi) . Las capas fueron separadas entonces y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados entonces (Na2S04) , se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para dar el 3- (5-fluor o pirimidin-2-il) propanal (16 g) el cual fue utilizado sin purificación adicional. H RMN (CDC13) : 9.90 (s, 1 H) , 8.50 (s, 2 H) , 3.33 (dd, 2 H, J = 6.9, 6.9 Hz) , 3.00 (dd, 2 H, J = 6.9, 6.9 Hz) .
Las materias primas se obtuvieron por el siguiente método: A una solución de 2-cloro-5-fluoro-pirimidina [número de registro CAS 62802-42-0] (9.0 g, 68 mmoles) y 1-tributilestañil-3, 3-dietoxiprop-l-eno (42.8 g, 102 mmoles, mezcla 5:1 de isómeros E:Z) en DMF seco (140 mi) bajo una atmósfera de argón seco, se agregaron secuencialmente carbonato de potasio sólido (9.4 g, 68 mmoles), cloruro de tetraetilamonio (11.2 g, 68 mmoles) y cloruro de bis (trifenilfosin) paladio II (2.4 g, 3.4 mmoles). La mezcla resultante se calienta entonces a 120 °C durante 3 horas. La mezcla de la reacción se enfría entonces a temperatura ambiente y se diluye con agua (100 mi) y éter dietílico (150 mi) . Esta mezcla se filtra entonces a través de una almohadilla de celita. Las capas fueron separadas y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 100 mi) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados entonces (MgS0), filtrados y evaporados bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 10% acetato de etilo en hexanos) dio entonces el producto como un aceite amarillo tenue y una mezcla 3:1 de los isómeros E: Z (9.7 g, 63%) . Isómero E: t?L RMN (CDC13) : 8.53 (s, 2 H) , 6.99 (dd, 1 H, J = 15.4, 4.1 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 15.4 Hz) , 5.14 (d, 1 H, J = 4.1 Hz) , 3.56 (m, 4 H) , 1.24 (t, 6 H, J = 7.1 Hz) .
Isómero Z: aH RMN (CDC13) : 8.57 (s, 2 H) , 6.65 (d, 1 H, J = 12.1 Hz), 6.49 (d, 1 H, J = 7.5 Hz) , 6.09 (dd, 1 H, J = 12.1, 7.5 Hz), 3.70 ( , 4H) , 1.21 (t, 6 H, J = 7.1 Hz) .
. Un método análogo fue utilizado para preparar los siguientes aldehidos utilizando la 2-cloro-pirimidina substituida apropiadamente: 3-(4-metoxipirimidin-2-il)propanal. aH RMN (CDC13) : 9.82 (s, 1 H) , 8.34 (d, 1 H, J = 8.4 Hz) , 6.55 (d, 1 H, J = 7.4 Hz) , 3.91 (s, 3 H) , 3.28 (dd, 2 H, J = 7.4, 7.4 Hz) , 2.99 (dd, 2 H, J = 7.4, 7.4 Hz) . 3- (4-trifluorometilpirimidin-2-il)propanal. H RMN (CDC13) : 9.92 (s, 1 H) , 8.90 (d, 1 H, J = 5.0 Hz) , 7.47 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 3.43 (dd, 2 H, J = 6.8, 6.8 Hz) , 3.07 (dd, 2 H, J = 6.8, 6.8 Hz) . 3- (5-etilpirimidin-2-il)propanal. ?Y*. RMN (CDC13) : 9.91 (s, 1 H) , 8.49 (s, 2 H) , 3.31 (dd, 2 H, J = 6.9, 6.9 Hz) , 2.98 (dd, 2 H, J = 6.9, 6.9 Hz) , 2.61 (c, 2 H, J = 7.6 Hz) , 1.26 (t, 3 H, J = 7.6 Hz) . 3,5 , 5-trimeti1-1-propanal hidantoína Una solución de 3, 5, 5-trimetil hidantoína [CAS (6345-19-3)] (3.5 g, 0.025 moles), 2- (2-bromoetil) -1, 3-dioxolano (4.8 mi, 0.041 mol), K2C03 (8.5 g, 0.062 mol), cloruro de benciltrimetilamonio (2.23 g, 0.012 mol) en MeCN (100 mi) se someten a reflujo conjuntamente durante 24 horas. Se deja que la reacción se enfríe a TA y se filtra, el filtrado se evapora in vacuo. El residuo se recibe en DCM luego se lava con agua (X3) , antes de evaporación in vacuo. El residuo se convierte en un azeótropo con tolueno (X3) para dar un aceite amarillo (5.4 g) . El aceite fue agitado entonces en THF (30 mi) con HCl concentrado (4 mi) a TA durante 20 horas. Se neutraliza con NaHC03 acuoso y se extrae con DCM (X8) . Las substancias orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron in vacuo para dar un aceite amarillo (4.3 g) . 2H RMN (CDC13) : 9.82 (s, 1H) , 3.62 (t, 2H) , 3.04 (s, 3H) , 2.90 ( , 2H) , 1.37 (s, 6H) . 1 ,5 , 5-trimeti1-3-propanal hidantoína La 1,5, 5-trimetilhidantoína [CAS (6851-81-6)] (5.0 g, 35.0 mol) se agrega a una mezcla de NaOEt (0.02 g, 0.298 mmoles, catalítica) y EtOH (8 mi), y se agita bajo argón. La mezcla se calienta a 30 °C antes de agregar acroleína (2.35 mi) lentamente, y la reacción se vuelve exotérmica a 45 °C. La reacción se deja enfriar a TA y se agita durante unas 2 horas adicionales. Se agregaron AcOH (0.136 mi, 2.4 mmoles) y gel de sílice (3.5 g) a la mezcla antes de evaporación in vacuo. Al producto sobre sílice se le practica cromatografía sobre una columna llena de sílice (eluyente: 5% acetona/DCM) para dar un aceite claro (6.2 g) . La purificación adicional del residuo sobre alúmina (eluyente: DCM) produjo un aceite claro (2.7 g) . XH RMN (CDC13) : 9.78 (s, 1H) , 3.88 (t, 2H) , 2.86 (s, 3H) , 2.82 (m, 2H) , 1.37 (s, 6H) .
De una manera análoga, se preparó la 1,5,5-trimetil-3-butanal hidantoína [M+H 213] . cloroyodobenceno (2.38 g) , acetato de paladio (20 mg) , bicarbonato de sodio (1.01 g) y alcohol crotílico (1.28 mi) en N-metilpirrolidona (4 mi) se agita y se calienta a 130 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar, se agrega agua (50 mi) y la mezcla se extrae con éter dietílico (2X50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron y el residuo obtenido durante la remoción del solvente se purificó por cromatografía a través de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y cloruro de metiieno (1:20) para dar el compuesto del título como un aceite, producción 519 mg, M-H = 181. 3- (2-piridil) butiraldehído. Preparado por oxidación de Swern del alcohol correspondiente (CAS 90642-86-7) . 3- (5-fluoropirimidin-2-il)butanal El ácido clorhídrico concentrado (1 mi) se agrega a una solución agitada de 2- [2- (1, 3-dioxolan-2-il) -1- etiletil] -5-fluoropirimidina (1.1 g) en tetrahidrofurano (10 mi) a temperatura ambiente, se agita durante 3 horas luego se agrega carbonato ácido de sodio sólido (10 mi) a temperatura ambiente, se agita durante 3 horas luego se agrega carbonato ácido de sodio sólido a pH neutral. La mezcla se vierte sobre un cartucho Chemelute y se lava con acetato de etilo (3x20 mi) , las substancias orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se evaporan in vacuo para dar 3- (5-fluoropirimidin-2-il)butanal (300 mg, 35%) el cual se utilizó sin purificación adicional.
Las materias primas se prepararon como sigue: 2- [2- (1 ,3-dioxolan-2-il) -1-metiletil] -5-fluoropirimidina A una suspensión agitada del zinc "Rieke" activada en tetrahidrofurano (21 mi, 1.53 M) se agrega 2- (2-bromopropil) -1, 3-dioxolano ( 6. 6 g) en tetrahidrofurano (50 mi) , se observa una elevación en la temperatura desde 21 °C hasta 40 °C, se calienta a 40 °C durante 1 hora luego se deja enfriar a temperatura ambiente antes de agregar 2-cloro-5-fluoropirimidina (3 g) y cloruro de [1, 2-bis {difenilfosfino) -propano] dicloroníquel (368 mg) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas luego se filtra a través de una almohadilla de celita y el filtrado se evapora bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (gel de sílice, hexano-25% de acetato de etileno en hexanos) dio entonces el producto como un aceite amarillo tenue (1.1 g) ; R RMN (d6-DMS0) : 8.81 (s, 2H) , 4.73 (dd, 1H) , 3.66-3.87 (m, 4H) , 3.21-3.30 (m, 1H) , 2.19 (ddd, 1H) , 1.83 (ddd, 1H) , 1.27 (d, 3H) ; m/z 213 (M+l) . 2- (2-bromopropil) -1 , 3-dioxolano El crotonaldehído (9.18 g, 108 mmoles) se agregó por goteo a una solución agitada de bromotrimetilsilano (24 g, 156 mmoles) a 0 °C, se agita durante 1 hora a 0 °C luego se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora adicional. Se agregan etilenglicol (9.5 g, 156 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (100 mg) y la solución se calienta a reflujo, el agua se removió por el uso de un aparato de Dean y Stark. Mientras que se complementa esta operación la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se lava con una solución de carbonato ácido de sodio acuosa (saturada, 2 x 50 mi) . El residuo se purifica por destilación al vacío para dar el 2-(2-bromopropil)-l,3-dioxolano (18.8g, 40-42 °C @ 1 mm Hg, 89%) . H RMN (CDC13) : 5.05 (dd, 1H) , 4.18-4.33 ( , 1H) , 3.84-4.0 (m, 4H) , 2.25 (ddd, 1H) , 2.03 (ddd, 1H) , 1.75 (d, 3H) .
Se utilizó un método análogo para preparar los siguientes aldehidos utilizando la 2-cloro-pirimidina y 1,3-dioxolano substituidos apropiadamente: 3- (5-cloropirimidin-2-il) propanal 2H RMN (CDCI3) : 9.90 (s, 1H) , 8.60 (s, 2H) , 3.32 (dd, 2H), 3.04 (dd, 2H) . 3- (5-cloropirimidin-2-il)butanal 2H RMN (CDCI3) : 9.85 (s, 1H) , 8.60 (s, 2H) , 3.65 ( , 1H) , 3.14 (dd, 1H) , 2.75 (dd, 1H) , 1.39 (d, 3H) . 3- [2- (6-cloropirazinil) ] propanal El 3- [2- (6-cloropirazinil) ]propanal dietil acetal (200 mg, 0.82 mmoles) se trata con ácido clorhídrico 2N (450 µl) en tetrahidrofurano (2.5 mi) a temperatura ambiente durante 18 h. Después de ajustar el pH a 8 utilizando bicarbonato de sodio acuoso saturado, la reacción se extrae (x3) con acetato de etilo y las substancias orgánicas se secan (sulfato de sodio anhidro) , se filtran y se concentran ín vacuo para dar el compuesto del título como un aceite café oscuro (137 mg, 98%) . Este material se utilizó sin purificación adicional. ?E RMN (CDC13) d 9.85 (1H, s) ; 8.4 (2H, 2 x s) ; 3.5 (2H, t) ; 3.0 (2H, t) .
Las materias primas se obtuvieron por el siguiente método: 3- [2- (6-Cloropirazinil) jpropanal dietil acetal El 3- [2- (6-Cloropirazinil) ]propinal dietil acetal, (5.5 g, 22.9 mmoles) en etanol (55 mi) se desgasifica con argón y se agrega óxido de platino (IV) (52 mg, 0.23 mmoles) . El recipiente de reacción es evacuado y se introduce una atmósfera de hidrógeno. Después de 2 días la mezcla de la reacción se concentra in vacuo y se purifica por cromatografía instantánea, eluyendo con un gradiente de 0 -50 % de acetato de etilo en iso-hexano, para dar el 3- [2- (6-Cloropirazinil) ]propanal dietil acetal como un aceite amarillo tenue (1.17 g, 21%). tE RMN (CDC13) d 8.4 (1H, s) ; 8.35 (1H, s) ; 4.5 (1H, t) ; 3.75-3.55 (2H, ) ; 3.55-3.4 (2H, ) ; 2.9 (2H, dd) ; 2.1 (2H, dd) ; 1.2 (6H, t) . 3- [2- (6-cloropirazinil) Jpropinal dietil asetal A una solución de 2, 6-dicloropirazina (1 g, 6.7 inmoles) y propionaldehído dietil acetal (1.1 mi, 7.4 inmoles) en acetonitrilo (10 mi) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón se agrega dicloruro de bis (trifenilfosfin) paladio (II) (94 mg, 0.13 mmoles) e yoduro de cobre (I) (51 mg, 0.27 mmoles), seguido por trietilamina (4.7 mi, 33.6 mmoles). La reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. El solvente se remueve in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con 10-20 % de acetato de etilo en isohexano, para dar el 3-[2- (6- (cloropirazinil) ]propinal dietil acetal como un aceite amarillo (660 mg, 41%) . XH RMN (CDC13) d 8.6 (1H, s) ; 8.55 (1H, s) ; 5.5 (1H, s); 3.9-3.75 (2H, m) ; 3.7-3.4 (2H, m) ; 1.25 (6H, t) . m/s (EI+) 241/243 (MH+) . Un proceso alternativo para preparar un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de dicho compuesto hidrolizable in vivo comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula R1COOR para dar un compuesto de la fórmula VIII, 1 convertir éste a un compuesto de la fórmula IX, convertir el compuesto de la fórmula IX a un alqueno de la fórmula III, el cual es convertido entonces a un compuesto de la fórmula IV, el cual es un precursor para el compuesto I, y opcionalmente después de esto formar una sal farmacéuticamente aceptable o el éster hidrolizable in vivo del compuesto de la fórmula I, como se describe posteriormente. Los esteres apropiados de la fórmula R1C00R pueden estar disponibles comercialmente o de otra manera o pueden ser producidos utilizando, por ejemplo, un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 10. Se apreciará que es posible utilizar cualquier éster de la fórmula R1C00R (en donde Rl es como se definió previamente):- R puede ser cualquier grupo incluyendo, por ejemplo, alquilo, aralquilo, heteroarilo, etc.
Los compuestos de la invención pueden ser evaluados por ejemplo en los siguientes ensayos: Ensayos de Enzimas Aisladas Familia de la Metaloproteinasa de la Matriz incluyendo por ejemplo MMP13. La proMMP13 humana recombinante puede ser expresada y purificada como se describió por Knauper et al. [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271_: 1544-1550 (1996) ] . La enzima purificada puede ser utilizada para verificar los inhibidores de la actividad como sigue : la proMMP13 purificada es activada utilizando ácido amino fenil mercúrico (APMA) 1 mM, 20 horas a 21 °C; la MMP13 activada (11.25 ng por ensayo) es incubada durante 4-5 horas a 35 °C en el amortiguador de ensayo (Tris-HCl 0.1M, pH 7.5 que contiene NaCl 0.1M, CaC12 20mM, ZnCl 0.02 mM y 0.05% (p/v) Brij 35 utilizando el substrato sintético 7-metoxicumarin-4-il) acetil. Pro.Leu.Gly.Leu.N-3- (2, 4-dinitrofenil) -L-2, 3-diaminopropionil.Ala.Arg.NH2 en la presencia o ausencia de inhibidores. La actividad es determinada midiendo la fluorescencia a ?ex 328nm y ?e 393nm. La inhibición porcentual es calculada como sigue: % Inhibición es igual a la [Flúoresceneiamas inhibidor - Fluorescenciafondo] dividida entre la [Fluorescenciamenos inhibidor - Fluorescenciafondo] .
Un protocolo similar puede ser utilizado para otras pro MMPs expresadas y purificadas utilizando las condiciones de los substratos y amortiguadores óptimas para la MMP particular, por ejemplo como se describió en C. Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett. 296 (3) : 263-266.
Familia de Adamalisina incluyendo por ejemplo TNF convertasa La capacidad de los compuestos para inhibir la enzima de proTNFa convertasa puede ser evaluada utilizando un ensayo de enzima aislada, purificada parcialmente, la enzima es obtenida de las membranas de THP-1 como se describió por K. M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220. La actividad de la enzima purificada y la inhibición de la misma es determinada incubando la enzima purificada parcialmente en la presencia o ausencia de los compuestos de prueba utilizando el substrato de 4' , 5' -Dimetoxi-fluoresceinil Ser. Pro. Leu.Ala. Gln.Ala.Val..Arg. Ser. Ser. Ser..Arg. Cys (4- (3-succinimíd-1-il) -fluorescein) -NH2 en el amortiguador de ensayo (Tris HCl 50 mM, pH 7.4 que contiene 0.1% (p/v) de Tritón X-100 y CaCl2 2mM) , a 26 °C durante 18 horas. La cantidad de inhibición es determinada como para la MMP13 excepto que se utilizaron ?ex 490nm y ?em 530nm. El substrato fue sintetizado como sigue. La parte peptídica del substrato fue acoplada sobre la resina de Fmoc-NH-Rink-MBHA-poliestireno ya sea manualmente o sobre un sintetizador del péptido automatizado por los métodos estándares que involucran el uso de F oc-aminoácidos y hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (HBTU) como el agente de acoplamiento con al menos un exceso de 4 o 5 veces de Fmoc-aminoácido y HBTU. Ser1 y Pro5 fueron acoplados doblemente. Se empleó la siguiente estrategia de protección de la cadena lateral: Ser1 (But) , Gln5 (Tritilo) , Arg8'12 (Pmc o Pbf) , Ser9'10'11 (Tritilo) , Cys13 (Tritilo) . A continuación del acoplamiento, el grupo protector de Fmoc N-terminal se removió tratando la Fmoc-peptidilo-resina en DMF. La a ino-peptidilo-resina así obtenida fue acilada por el tratamiento durante 1.5-2 h a 70 °C con 1.5-2 equivalentes de ácido 4' , 5' -dimetoxi-fluorescein-4 (5) -carboxílico [Khanna & Ull an, (1980) Anal Biochem. 108 : 156-161) el cual ha sido preactivado con diisopropilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol en DMF] . El dimetoxifluoresceinil-péptido fue desprotegido entonces simultáneamente y segmentado de la resina por el tratamiento con ácido trifluoroacético que contiene 5% de cada uno de agua y trietilsilano. El dimetoxifluoresceinil-péptido fue aislado por evaporación, trituración con éter dietílico y filtración. El péptido aislado se hizo reaccionar con 4- (N- aleimido) -fluoresceína en DMF que contiene diisopropiletilamina, el producto purificado por FI-CIAR y finalmente aislado por el secado con congelamiento a partir del ácido acético acuoso. El producto estuvo caracterizado por EM MALDI-TOF y análisis de aminoácidos.
Substratos Naturales La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de la degradación del agrecano puede ser evaluada utilizando métodos basados por ejemplo en las descripciones de E. C. Arner et al., (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228; (1999) Journal of Biological Chemistry, 274 (10) , 6594-6601 y los anticuerpos descritos allí. La potencia de los compuestos para actuar como inhibidores contra las colagenasas puede ser determinada como se describió por T. Cawston y A. Barrett (1979) Anal. Biochem. 99:340-345.
Inhibición de la actividad de la metaloproteinasa en la Prueba de la actividad basada en la célula/tejido como un agente para inhibir las Sheddasas de la membrana tales como la TNF convertasa La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir el procesamiento celular de la producción de TNFa puede ser evaluada en las células de THP-1 utilizando un ELISA para detectar el TNF liberado esencialmente como se describió por K. M. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220.
De un modo similar, el procesamiento o difusión de otras moléculas de membrana tales como aquellas descritas en N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321:265-279 puede ser probado utilizando líneas celulares apropiadas con anticuerpos adecuados para detectar la proteína difundida.
Prueba como un agente para inhibir la invasión a base de células La capacidad del compuesto de esta invención para inhibir la migración de las células en un ensayo de invasión puede ser determinada como se describió en A. Albini et al., (1987) Cáncer Research 47:3239-3245.
Prueba como un agente para inhibir la actividad de TNF Sheddasa en la sangre entera La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la producción de TNFa es evaluada en un ensayo de la sangre entera humana en donde LPS es utilizado para estimular la liberación de TNFa. La sangre humana heparinizada (10 Unidades/ml) obtenida de los voluntarios es diluida 1:5 con un medio (RPMI1640 + bicarbonato, penicilina, estreptomicina y glutamina) y se incuba (160 µl) con 20 µl del compuesto de prueba (triplicados) , en DMSO o el vehículo apropiado, durante 30 minutos a 37 °C en un incubador humidificado (5% C02/95% aire) , previo a la adición de 20 µl de LPS (E. coli. 0111 :B4; concentración final 10 µg/ml) . Cada ensayo incluye los controles de la sangre diluida incubados con el medio solo (6 cavidades/placa) o un inhibidor de TNFa conocido como el estándar. Las placas son incubadas entonces durante 6 horas a 37 °C (incubador humidificado) , se centrifugaron (2000 rpm durante 10 minutos; 4 °C) , el plasma se colectó (50-100 µl) y se almacenó en placas de 96 cavidades a -70 °C antes del análisis subsiguiente para verificar la concentración de TNFa por ELISA.
Prueba como un agente para inhibir la degradación del cartílago in vitro La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la degradación de los componentes del agrecano o del colágeno del cartílago pueden ser evaluada esencialmente como se describió por K. M. Bottomley et al., (1997) Biochem J. 323:483-488.
Prueba farmacodinámica Para evaluar las propiedades de depuración y biodisponibilidad de los compuestos de esta invención, se empleó una prueba farmacodinámica ex vivo la cual utiliza los ensayos del substrato sintético anterior o alternativamente CLAR o análisis espectrométrico de masa. Esta es una prueba genérica que puede ser utilizada para estimar la velocidad de depuración de los compuestos a través de una gama de especies . Los animales (por ejemplo las ratas, titís) son dosificadas iv o po con una formulación soluble del compuesto (tal como DMSO al 20% p/v, PEG400 al 60% p/v) y en instantes del tiempo subsiguientes (por ejemplo 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1220 minutos) las muestras de la sangre son tomadas desde un recipiente apropiado en_10U de heparina. Las fracciones del plasma son obtenidas a continuación de la centrifugación y las proteínas del plasma precipitadas con acetonitrilo (concentración final de 80% p/v) . Después de 30 minutos a -20 °C las proteínas del plasma son sedimentadas por centrifugación y la fracción del sobrenadante es evaporada a sequedad utilizando un aparato Savant speed vac. El sedimento es reconstituido en el amortiguador de ensayo y analizado subsiguientemente para verificar el contenido del compuesto utilizando el ensayo del substrato sintético. Brevemente, una curva de concentración del compuesto-respuesta es construida para el compuesto bajo evaluación. Las diluciones en serie de los extractos del plasma reconstituidos son evaluadas para verificar la actividad y la cantidad del compuesto presente en la muestra del plasma original es calculada utilizando la curva de respuesta-concentración tomando en cuenta el factor de dilución del plasma total.
Evaluación in vivo Prueba como un agente anti-TNF La capacidad de los compuestos de esta invención como inhibidores de TNFa ex vivo es evaluada en la rata. Brevemente, los grupos de ratas Wistar Alderley Park (AP) macho (180-210 g) son dosificadas con el compuesto (6 ratas) o el vehículo del fármaco (10 ratas) por la ruta apropiada por ejemplo peroral (p.o.), intraperitoneal (i.p.), subcutánea (s.c.) . Noventa minutos más tarde las ratas son sacrificadas utilizando una concentración creciente de C02 y se les extrajo sangre por medio de la vena cava posterior en 5 Unidades de heparina sodio/ml de sangre. Las muestras de sangre son colocadas inmediatamente en hielo y centrifugadas a 2000 rpm durante 10 minutos a 4 °C y los plasmas colectados se congelaron a -20 °C para el ensayo subsiguiente de su efecto sobre la producción de TNFa por la sangre humana estimulada por LPS. Las muestras del plasma de la rata son descongeladas y se agregan 175 µl de cada muestra a un patrón de formato de conjunto en una placa de 96U cavidades. Cincuenta µl de la sangre humana heparinizada son agregados entonces a cada cavidad, se mezclan y la placa es incubad durante 30 minutos a 37 °C (incubador humidificado) . Se agrega LPS (25 µl; concentración final 10 µg/ml) a las cavidades y la incubación se continúa durante unas 5.5 horas adicionales. Las cavidades de control son incubadas con 25 µl del medio solo. Las placas son centrifugadas entonces durante 10 minutos a 2000 rpm y se transfieren 200 µl de los sobrenadantes a una placa de 96 cavidades y se congelan a -20 °C para el análisis subsiguiente de la concentración de TNF por ELISA. El análisis de los datos por un programa destinado para esto, calcula para cada compuesto/dosis: Inhibición porcentual = TNFa Promedio (controles) - TNFa Promedio (Tratado) X 100 de TNFa TNFa Promedio (Controles) Prueba como un agente anti-artrítico La actividad de un compuesto como un anti-artrítico es probada en la artritis inducida por el colágeno (CÍA) como se definió por D. E. Trentham et al., (1977) J. Exp. Med. 146: 857. En este modelo el colágeno del tipo II natural soluble en ácido provoca la poliartritis en las ratas cuando es administrado en el adyuvante incompleto de Freunds . Se pueden utilizar condiciones similares para inducir la artritis en ratones y primates .
Prueba como un agente anti-cáncer La actividad de un compuesto como un agente anticáncer puede ser evaluada esencialmente como se describió en I. J. Fidler (1978) Methods in Cáncer Research 15:399-439, utilizando por ejemplo la línea celular B16 (descrita en B. Hibner et al., Abstract 283 p75 lOth NCI-EORTC Symposium, .Amsterda Junio 16 - 19 1998) . La invención será ilustrada pero no estará limitada por los siguientes Ejemplos: EJEMPLO 1 N- [1- ( [4- (4-bromofenil)piperazino] sulfonilmetil) -4-pirimidin-2-ilb til] -N-hidroxi ormamida A una solución agitada de N-[l-([4-(4-bromofenil)piperazino] sulfonilmetil) -4-pirimidin-2-ilbutil] -hidroxilamina (497 mg, 1.0 mmol) en THF (5.0 mi) y ácido fórmico (2.5 mi), enfriada a 0 °C, se agrega una mezcla preformada de anhídrido acético (566 µl, 6.0 mmoles) y ácido fórmico (2.0 mi) . La mezcla se agita a 0 °C durante 1 hora y se deja llegar a la temperatura ambiente. Los solventes fueron removidos por evaporación rotatoria y el residuo purificado por cromatografía (50 g Sílice Bond Elute, eluyente 0 -•> 15% Metanol/Diclorometaño) , las fracciones puras se evaporaron, y se cristalizaron a partir de acetato de etilo caliente para dar la N-[l-([4-(4-bromofenil)piperazino] sulfonilmetil) -4-pirimidin-2-ilbutil] -N-hidroxiformamida como un polvo cristalino blanco (262 mg, 51%) . RMN (300 MHz DMSO-d6) d/ppm: 9.87 (s, 1H* ) , 9.55 (s, 1H*), 8.70 ( , 2H) , 8.29 (s, 1H*), 7.98 (s, 1H*), 7.33 ( , 3H) , 6.92 (dd, 2H) , 4.68 (m, 1H*), 4.13 (m, 1H*), 3.55-3.31 (m, 5H, parcialmente oscurecido), 3.25-3.09 (m, 7H, parcialmente oscurecido), 1.80-1.50 ( , 4H) . *+ señales rotaméricas EM: ES+ , (M+H) + = 512, 514 (configuración de Isótopo de Br) Las materias primas se prepararon como sigue: i) A una solución de clorhidrato de l-(4-bro ofenil) piperazina (5.09 g, 18.3 mmoles) y trietilamina (7.67 mi) en diclorometano (100 mi) se agrega cloruro de metansulfonilo (2.83 mi, 36.3 mmoles) por goteo. La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente luego se agrega diclorometano (100 mi) . Las substancias orgánicas se lavan con agua (2x) , salmuera y se secan (Na2S04) y se evaporan in vacuo para dar un sólido amarillo el cual se cristaliza a partir de etanol y se lava con éter dietílico para dar l-(4-bromofenil) -4- (metansulfonil) piperazina (4.74 g, 81% de rendimiento) como un polvo esponjoso blanco. RMN (300 MHz(CDCl3) d/ppm: 7.38 (d, 2H) , 6.91 (d, 2H) , 3.21 (m, 8H) , 2.89 (s, 3H) EM: ES+ , (M+H)+ = 318, 320 (configuración de isótopo de Br) ii) A la 1- (4-bromofenil) -4- (metansulfonilo) piperazina (902 mg, 2.0 mmoles) suspendida en THF anhidro (15 mi), bajo nitrógeno, enfriada a entre -20 y -30 °C se agrega secuencialmente bis (trimetilsilil) amida de litio (1.0M en THF, 4.0 mi), clorotri etilsilano (217 mg, 2.0 mmoles, 253 µl) y 4-pirimidin-2-ilbutanal (300 mg, 2.0 mmoles). La mezcla se agita a -20 °C durante 1 hora, se le reduce la temperatura con una solución de cloruro de amonio saturada y se deja reposar a temperatura ambiente toda la noche. Los solventes fueron removidos in vacuo y el residuo se repartió entre diclorometano (15 mi) y agua (5 mi), las substancias orgánicas se separaron y se sometieron a cromatografía (50 g Sílice Bond Elute, eluída con un gradiente de 0 - 100% de Acetato de Etilo/Hexano) para dar la 2- (5- [4- (4-bromofenil)piperazino] sulfonilpent-4-enil) pirimidina como un material cristalino blanco (759 mg, 84% de Rendimiento) . EM: ES+ , (M+H)+ = 451, 453 (configuración de isótopo de Br) iii) A una solución agitada de 2- ( (E) -5- [4- (4-bromofenil)piperazino] sulfonilpent-4-enil) pirimidina (451 mg, 1.0 mmol) en THF (10 mi) se agrega hidroxilamina (solución al 50% en agua, 500 µl) y la mezcla se agita toda la noche. Los solventes fueron removidos in vacuo, formando un azeótropo con tolueno (3x) para dar la N-[l-([4-(4-bromofenil)piperazino] sulfonilmetil) -4-pirimidin-2-ilbutil] -hidroxiformamida (497 mg, cuantitativo) EM: ES+ , (M+H)+ = 484, 486 (configuración de isótopo de Br) EJEMPLO 2 N- [1- ( [4- (5-cloropiridin-2-il)piperazino] sulfonilmetil) -3- (5-fluoropirimidin-2-il) propil ] -N-hidroxiformamida El anhídrido acético (0.51 mi) se agregó directamente al ácido fórmico (2.0 mi) el cual ha sido enfriado a 0 °C y luego agregado a una solución de 2- [4- [4- (5-cloropiridin-2-il) piperazino] sulfonil-3- (hidroxiamino) butil] -5-fluoropiri idina (0.485 g) en tetrahidrofurano (11 mi) . La solución se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se evapora in vacuo, el residuo resultante se convierte en un azeótropo con tolueno y luego el mismo se disuelve en metanol y se calienta a 40 °C durante 30 minutos. La solución se evapora a sequedad y luego se agrega éter dietílico a temperatura ambiente durante 10 minutos, se filtra el sólido, se seca in vacuo para dar la N- [1- ( [4- (5-cloropiridin-2-il) piperazino] sulfonilmetil) -3- (5-fluoropirimidin-2-il) propil] -N-hidroxiformamida, (0.218 g) , p.f. 154-155 °C. RMN (d6-DMSO 373 °K) : 2.20 (m, 2H) , 2.95 ( , 2H) , 3.23 (dd, 1H) , 3.30 ( , 4H) , 3.49 (dd, 1H) , 3.60 ( , 4H) , 4.42 (vbs, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 7.59 (dd, 1H) , 8.05 (vbs, 1H) , 8.12 (dd, 1H) , 8.71 (s, 2H) , 9.40 (vbs, 1H) ; m/z 473 (M+l).
Las materias primas fueron preparadas como sigue: (i) la 1- (5-cloropiridin-2-il) -4- (metilsulfonil) -píperazina (0.600 g) se agita en tetrahidrofurano anhidro (22 mi) bajo argón luego se enfría a -10 °C antes de la adición de bis (trimetilsilil) amida de litio (4.8 mi de una solución 1.0 M en tetrahidrofurano) . La mezcla se agita a -10 °C durante 30 minutos y se agrega una solución de clorofosfato de dietilo (0.345 mi). La mezcla se agita a -10 °C durante 15 minutos y luego se agrega 3- (5-fluropirimidin-2-il) propanal (0.334 g) , se agita a -10 °C durante unos 30 minutos adicionales. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y luego se lava con cloruro de amonio acuoso y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secan sobre Na2S04. La purificación del residuo sobre sílice eluyendo con 70% de acetato de etilo 30% de hexano produjo una mezcla 6:4 de 2- ( (E) -4- [4- (5-cloropiridin-2-il)piperazino] sulfonil-but-3-enil) -5-fluoropirimidina y 2- [ [Z) -4- [4- (5-cloropiridin-2-il) piperazino] sulfonilbut-3-enil) -5-fluoropirimidina (0.44 g). 2H RaMN (CDC13) : 8.55 (d, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 7.46, (dd, 1H) , 6.85 (m, 1H) , 6.60, (d, 1H) , *6.45, (m, 1H) , 6.15, (d, 1H) , *6.03, (d, 1H) , 3.61, (m, 4H) , 3.28, (m, 2H) , 3.15, ( , 4H) , *2.81, (m, 2H) ; EM (ES+) : 412.3 (MH+) . 'Denota isómero menor. (ii) A una solución de 2- ( (E) -4- [4- (5-cloropiridin-2-il) piperazino] sulfonilbut-3-enil) -5-fluoropirimidina y 2- ( (Z) -4- [4- (5-cloropiridin-2-il) piperazino] sulfonilbut-3-enil) -5-fluoropirimidina (0.44 g) , en tetrahidrofurano (5 mi), se agrega hidroxilamina (1.0 mi, solución acuosa al 50%) . La mezcla se agita durante 18 horas y luego se diluye con EtOAc (10 mi) y se lava con solución de cloruro de amonio saturada (10 mi) . La capa orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora in vacuo para dar la 2- [4- [4- (5-cloropiridin-2-il) piperazino] sulfonil-3- (hidroxiamino) butil] -5-fluoropirimidina (0.483 g) . H RMN (CDC13) .45 (s, 2H) , 8.08 (d, 1H) , 7.39 (dd, 1H) , 6.55 (d, 1H) , 5.76 (sa, 2H) , 3.59 (m, 4H) , 3.46 (m, 1H) , 3.42 (m, 2H) , 3.33 (m, 4H) , 3.10 (m, 4H) , 2.82 (m, 1H) , 2.15 ( , 1H) , 2.01 (m, 1H) ; EM (ES+) : 445.3(MH+).
EJEMPLO 3 Se prepararon los siguientes compuestos X Rl p . f . M+H Preparado utilizando el Método del Ejemplo 5-Cl-2-Piridilo N l,5,5-trimetil-3- 517.3 2 hidantoinaCH2CH2 (5-C1-2- C 4-Cl-fenilo 474.3 1 piridil) oxi 5-Cl-2-Piridilo N 3, 5, 5-trimetil-l- 517.3 1 hidantoinaCH2CH2 (5-C1-2- C 2-PirimidiniloCH2CH2 470.3 1 piridil) oxi 5-Cl-2-Piridilo N 2-pirimidina-SCH2CH2 487 (5-Br-2- C 2-PirimidiniloCH2CH2CH2 528.2 piridil) oxi 5-Cl-2-Piridilo N 3-(OCH2Ph)-Ph 531 1 3, 4-diCl-fenilo N 2-PirimidiniloCH2CH2CH2 502 1 4-Cl-fenilo N 2-PirimidiniloCH2CH2CH2 468 1 5-Cl-2-Piridilo N 3-CF3-Ph 493 1 4-Cl-fenilo N 3-Piridilo 397. ,4 2 -Cl-2-Piridilo N 4-CF3-Ph 493 1 5-Cl-2-Piridilo N 3-Tiofenilo 431 1 5-Cl-2-Piridilo N 2-PiraziniloCH2CH2CH2 469 2 5-Cl-2-Piridilo N 2-PiraziniloCH2CH2 455. 4 2 3-Cl-2-Fenilo N 2-PirimidiniloCH2CH2CH2 468. 4 2 6-Me-4- N 2-PirimidiniloCH2CH2CH2 450. 5 2 pirimidinilo 5-ciano-2- N 2-PiraziniloCH2CH2CH2 460.5 piridilo 5-ciano-2- N 2-PiraziniloCH2CH2 446.5 piridilo 4-F-Ph N 2-PirimidiniloCH2CH2 438 5-CF3-2-Piridilo N 2-PirimidiniloCH2CH2 489 5-ciano-2- N 2-PirimidiniloCH2CH2 446 piridilo 5-CF3-2-Piridilo N 2-PirimidiniloCH2CH2CH2 503 1 5-Cl-2-Piridilo N 4-PirimidiniloCH2CH2CH2 469 1 4-F-Ph C 2-PirimidiniloCH2CH2CH2 451 2 4-F-Ph C 2-PirimidiniloCH2CH2 437 2 5-Cl-2-Piridilo N 2-(4-Meo- 485 2 Pirj nidinilo) CH2CH2 5-Cl-2-Piridilo C 2-PirimidiniloCH2CH2CH2 468 5-Cl-2-Piridilo C 2-PirimidiniloCH2CH2 454 5-Cl-2-Piridilo N 2- ( 4-CF3-Piri idinilo ) - 523 CH2CH2 5-Cl-2-Piridilo N 2- ( 5-Etil- 483 Pirimidinilo) CH2CH2 5-Cl-2-Piridilo N 2-(4-MeO- 499 PirLmidinilo) CH2CH2CH2 5-ciano-2- N 2-(4-MeO- 490 piridilo Pirimidinilo) CH2CH2CH2 5-Cl-2-Piridilo N 2-(5-F- 487 Pirimidinilo) CH2CH2CH2 5-Br-2-Piridilo 2-(4CF3- 583 Piri idinilo) CH2CH2CH2 5-Cl-2-Piridilo N 2-{4CF3- 537 Pirimidinilo) CH2CH2CH2 5-ciano-2- 2-(4CF3- 528 piridilo Pirimidinilo) CH2CH2CH2 5-Cl-2-Piridilo N 2- ( 5-Etil- 497 Hri dinila)CH2CH2CH2 5-Br-2-Piridilo N 2- (5-Etil- 541/543 Piri idinilo) CH2CH2CH2 2-ciano-2- 2-(5-Etil- 488 piridilo Pirimidinilo) CH2CH2CH2 4-F-Ph N PhS?2NHCH2CH2 515 1 -Cl-2-Piridilo C PhCH(Me)CH2 64-65 2 4-F-Ph N 1, 5, 5-trimetil-3- 85 1 hidantoinaCH (Me) CH2 4-F-Ph N 4-MeO-PhCH (Me) CH2 480 1 4-F-Ph N 3-MeO-PhCH (Me) CH2 480 1 4-F-Ph C 1, 5, 5-trimetil-3- 77-79 1 hidantoinaCH (Me) CH2 4-Cl-Ph N 3-Cl-PhCH(Me)CH2 500,502 1 6-C1-2- N 2-piraziniloCH(Me)CH2 79-81 470 1 pirimidinilo 5-Cl-2-Piridilo N 2-piridiloCH(Me)CH2 468 2 5-ciano-2- N 2-piridiloCH(Me)CH2 459 2 piridilo 5-ciano-2- N 2-piraziniloCH(Me)CH2 80 460 piridilo 5-CN-2-Piridilo N 2-PirimidiniloCH2CH2CH2CH2 474.5 1 5-Cl-Fenilo N 2-PirimidiniloCH2CH2CH2CH2 482.45 1 5-Cl-2-Piridilo N 2-PirimidiniloCH2CH2CH2CH2 483.4 1 5-Cl-2-Piridilo N 4-Cl-Fenilo 459.3 1 5-F-2-Piridilo N 2-PirimidiniloCH2CH2CH2 453.2 2 5-F-2-Piridilo N 2- (5-F-Pirimidinilo) CH2CH2 457.1 2 5-Br-2-Piridilo N 2- (5-F-Pirimidinilo) CH2CH2 517/519 2 5-Cl-Fenilo N 2- (5-F-Pirimidinilo) CH2CH2 472.1 2 -CN-2-Piridilo N 2- (5-F-Pirimidinilo) CH2CH2 464.18 2 5-CF3-2-Piridilo N 2- (5-F-Pirimidinilo) CH2CH2 507.14 2 5-Cl-2-Piridilo N 2- (5-Br-Pirimidinilo) CH2CH2 533/535 2 5-F-2-Piridilo N 2- (5-Br-Pirimidinilo) CH2CH2 517/519 2 5-F-Fenilo N 2- (5-Br-Pirimidinilo) CH2CH2 516/518 2 -F-2-Piridilo N 2- (5-Me-Pirimidinilo) CH2CH2 453.4 2 4-Cl-Fenilo N 2- (5-Me-Pirimidinilo) CH2CH2 468.4 1 5-Br-2-Piridilo N 2- (5-Me-Pirimidinilo) CH2CH2 513/515 2 5-CF3-2-Piridilo N 2- (5-Me-Pirimidinilo) CH2CH2 503.4 2 5-F-2-Piridilo N 2- (4-CF3-Pirimidinilo) CH2CH2 507.06 2 4-Cl-Piridilo N 2- (4-CF3-Pirimidinilo) CH2CH2 521.9 2 5-CF3-2-Piridilo N 2- (4-CF3-Pirimidinilo) CH2CH2 556.95 2 5-Br-2-Piridilo N 2-(4-CF3-Pirimidinilo)CH2CH2 566/568 2 5-Cl-2-Piridilo N 2-(5-Cl-Pirimidinilo)CH2CH2 489/491 2 5-Br-2-Piridilo N 2- (5-Cl-Pirimidinilo) CH2CH2 532/534 2 5-F-2-Piridilo N 2-(5-Cl-Pirimidinilo)CH2CH2 473 2 4-F-Fenilo N 2-{5-Cl-Pirimidinilo)CH2CH2 472 2 4-Cl-Fenilo N 2-(5-Cl-Pirimidinilo)CH2CH2 488/490 2 5-Br-2-Piridilo N 2-(5-Br-Pirimidinilo)CH2CH2 576/578 2 /580 4-Cl-Fenilo N 2-(5-Br-Pirimidinilo)CH2CH2 531/533 2 /535 5-CN-2-Piridilo N 3- (5-Piridilo) CH2CH2 479/481 2 4-CF3-Fenilo N 2-PirimidiniloCH2CH2CH2 502 2 4-Br-Fenilo N 2- (5-F-Pirimidinilo) CH2CH2 518.3 2 3, 4-DiCl-Fenilo N 2- (5-F-Pirimidinilo) CH2CH2 506.34 2 3-Cl-Fenilo N 2- (5-F-Pirimidinilo)CH2CH2 4 47722..3388 2 4-CF3-Fenilo N 2- (5-F-Pirimidinilo) CH2CH2 506.4 2 4-F-Ph N 2-PirimidiniloCH2CH2 87-89 1 3,4-di-Cl-Ph N 2-PirimidiniloCH2CH2 489 1 4-Cl-Ph N 2-PirimidiniloCH2CH2 455 1 5-Me-2-Piridilo N 2-PirimidiniloCH2CH2CH2 449 1 5-Me-2-Piridilo N 2-PirimidiniloCH2CH2 435 1 4-F-Ph N 2-PiraziniloCH2CH2CH2 452 1 4-F-Ph NN (6-Cl-2-pirazinilo)CH2CH2 91-92 2 2 4-F-Ph NN 5-F-2-P?rxmid?niloCH(CH3)CH2 143-4 2 4-Cl-Ph N 2-PiraziniloCH(CH3)CH2 468 1 4-F-Ph C 5-F-2-PirJ_midiniloCH(CH3)CH2 469 1 Las sulfonamides de piperazina y pirimidina de partida requeridas para la síntesis de los compuestos, estuvieron disponibles comercialmente o fueron preparadas como se muestra en seguida: 1- (4-fluoro enil) -4- (metansulfonil)piperazina A una solución de 1- (4-fluorofenil) piperazina (35 g, 194 mmoles) y piridina (17.5 mi) en diclorometano seco (200 mi) a 0 °C se agrega cloruro de metansulfonilo (20 mi, 258 moles) por goteo. La mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se lava con agua y se extrae con diclorometano (2 x 100 mi) . Las capas orgánicas se secan con MgSOí y se evaporan in vacuo. El residuo se tritura y se lava con metanol para dar la 1- (4-fluorofenil) -4-( etansulfonil) piperazina (39.35 g) como cristales blancos. tE RMN (CDC13) : 7.00 (m, 2H) , 6.90 (m, 2H) , 3.40 (m, 4H) , 3.20 (m, 4H) , 2.83 (s, 3H) .
Las aril/heteroarilpiperazinas y piperidinas utilizadas como materias primas estuvieron disponibles comercialmente o son descritas en la literatura científica. 1- (6-cloropirimidin-4-il) -4-mesilpiperazina Una mezcla de 4, 6-dicloropirimidina (39.4 g) , clorhidrato de 1-mesilpiperazina (55.7 g) y trietilamina (116 mi) en etanol (500 mi) se agita a la temperatura de reflujo durante 4 horas. La mezcla fue agitada entonces a temperatura ambiente durante 12 horas. El sólido, que fue separado, fue colectado por filtración, la suspensión se lava con etanol (2x80 mi, 160 mi) luego con éter dietílico (150 mi) , y se seca para dar la 1- (6-cloropiridimidin-4-il) -4- esilpiperazina como un sólido cremoso (71.9 g) . p.f. 200-202 °C. RMN (d6-DMS0) : 2.88 (s, 3H) , 3.18 (m, 4H) , 3.80 ( , 4H) , 7.04 (s, 1H) , 8.38 (m, 1H) ; m/z 277.3 (M+l) .
Utilizando un procedimiento análogo, el clorhidrato de 1-mesilpiperazina, CAS (161357-89-7), se hizo reaccionar con la cloropiridina apropiada para dar los siguientes compuestos : 2- (4-piperidiniloxi) -5-cloropiridina i) El NaH (2.88 g, 66 mmoles, dispersión al 55% en aceite mineral) se agita en DME seco (200 mi) , bajo argón. Una mezcla de 2, 5-dicloropiridina (8.87 g, 60 mmoles) y 4- hidroxipiperidina (6.67 g, 66 mmoles) disuelta en DME seco (200 mi) se agrega a la suspensión de NaH por goteo, durante un período de 30 minutos. Después de la adición completa la reacción es calentada a 82 °C durante 48 horas, manteniendo la capa de argón. A la reacción se le reduce la temperatura con agua antes de remover la mayoría del THF. Se extrae la fase acuosa con DCM (x3) . Las capas orgánicas fueron secadas con Na2S04 y se evaporan in vacuo para dar la 2- (4- piperidiniloxi) -5-cloropiridina como un aceite amarillo (12.7 g, cuantitativo) . RMN (DMSO): 8.17 (d, 1H) , 7.76 (dd, 1H) , 6.81 (d, 1H) , 4.96 (m, 1H) , 2.93 (m, 2H) , 2.53 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 1.46 ( , 2H) , EM (ES+) : 213.3 (MH+) , 225.3 (MNa+) .
De una manera análoga se preparó la 2- (4-piperidiniloxi) -5-bromopiridina MH+ 257.3.
EJEMPLO 4 - resolución N-[ (ÍS) -1- ({ [4- (5-cloropiridin-2-il)piperazino] sulfonil} -metil) -4- (pirimidin-2-il) butil] -N-hidroxiformamida Al carbamato 1 (3.8 g, 5.66 mmoles) disuelto en THF (76 mi) se agrega metanol (76 mi) , seguido por agua (38 mi) , y a esta solución se agrega monohidrato de hidróxido de litio (2.37 g, 56.6 inmoles) . Después de agitación durante 2 horas a temperatura ambiente los solventes fueron removidos bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua (250 mi) , se lava con acetato de etilo (200 mi) y éter dietílico (2 x 250 mi) . Se agregó cloruro de amonio acuoso saturado hasta que la capa acuosa estuvo aproximadamente a pH 8 y se extrajo entonces con diclorometano (3 x 250 mi) . Los extractos de diclorometano combinados fueron secados (MgS04) y evaporados para dar el producto como un polvo blanco (2.2 g, 83%) . La CLAR quiral utilizando una columna Chiralpak AS mostró el producto que ha sido aislado con 96%ee (se cree que tiene una estereoquímica S) . P.f. (a partir de EtOH) 124.5-126.5 °C; [a]D25 = -17.2 (MeOH); RMN CDC13 d 9.9 (s amp., 1H)*; 8.7 ( , 2H) ; 8.5 (s, 1H)*; 8.1 (s a p., 1H) ; 8.0 (s, 1H)*; 7.5 (dd, 1H) ; 7.2 (m, 1H) ; 6.6 (d, 1H) ; 4.9 (m, 1H)*; 4.2 (m, 1H)*; 3.7-3.5 (m, 4H) ; 3.5 (m, 1H)*; 3.4-3.2 (m, 4H) ; 3.3 (m, 1H)*; 3.1-2.9 ( , 3H) ; 2.0-1.6 ( , 4H) . EM para C?9H25ClN604S (M+H) cale. 469, encontrado 469. * señales rotaméricas Paso A Al hidroxamato 2 inverso (18.76 g, 40 mmoles) disuelto en diclorometano (300 mi) y enfriado a 0 °C se agrega trietilamina (10.4 mi, 75 inmoles) seguido por cloruro de (4S) -4-Bencil-2-oxazolidinona-3-carbonilo (10.55 g, 44 mmoles) [CAS número 139149-49-8] . Después de agitación durante 3 horas a -3 - 0 °C la mezcla se lava con agua (250 mi) , se seca (MgS0) , y se evapora para dar una espuma beige (27.1 g) . Los diastereómeros fueron separados utilizando CLAR preparativa eluyendo con acetato de etilo/EtOH (5%) . El diastereómero más polar fue aislado con un rendimiento del 35%. EM para C3oH3ClN7?7S (M+H) cale. 672, encontrado 672.
El compuesto 2 fue preparado utilizando los métodos dados en el Ejemplo 2: (M+H 469), p.f. 131-134 °C; RMN (DMSO) 9.8 (1H, amp.), 8.7 (2H, m) , 8.3 y 7.9 (1H, s) , 8.1 (2H, s) , 7.6 (1H, m) , 6.9 (1H, ) , 4.1 (1H, amp.), 3.6 (4H, m) , 3.2 (6H, ) , 2.8 (2H, m) , 1.8 (4H, m) .
EJEMPLO 5 De una manera análoga a aquella dada en el Ejemplo 4 se produjeron los siguientes compuestos: N-[ (1S) -1- ({ [4- (5-bromopiridin-2-il)piperazino] sulfonil}-metil) -4- (piridin-2-il)butil-N-hidroxiformamida RMN CDCI3 d 11.9 (s amp., 1H)*; 8.5 (s, 1H)*, 8.5-8.4 (m, 1H) ; 8.2 (m, 1H) ; 8.1 (s, 1H)*; 7.8-7.7 (m, 1H) ; 7.6 (m, 1H) ; 7.3-7.2 ( , 2H) ; 6.6 (m, 1H) ; 5.0-4.9 ( , 1H)*; 4.3-4.2 ( , 1H)*; 3.7-3.6 (m, 4H) ; 3.6 ( , 1H)*; 3.4-3.3 ( , 4H) ; 3.3 (m, 1H)'*; 3.1 (dd, 1H)*, 2.9 (m, 1H)*, 2.9-2.8 (m, 2H) ; 2.1-1.6 (m, 4H) . EM para C2oH26BrN504S (M+H) cale. 514, encontrado 514. * señales rotaméricas [a]D25 = -14 (c = 2.3, MeOH) Las siguientes materias primas racémicas fueron preparada utilizando el método dado en el Ejemplo 2. M+H = 512/514.
N-[ (ÍS) -1- ({ [4- (5-cloropiridin-2-il)piperazino] sulfonil}-metil) -3- (5-fluoropirimidin-2-il)propil] -N-hidroxi ormamida aH RMN (DMSO, 373K) : 9.44 (s amp., 1 H) , 8.70 (s, 2 H) , 8.10 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 8.05 (s amp., 1 H) , 7.57 (dd, 1 H, J = 9.1, 2.6 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 9.1 Hz) , 4.40 (s amp., 1 H) , 3.59 (dd, 4 H, J = 5.3, 5.0 Hz) , 3.47 (dd, 1 H, J = 14.6, 7.4 Hz), 3.28 (dd, 4 H, J = 5.3, 5.0 Hz) , 3.24 (dd, 1 H, J = 14.6, 4.3 Hz), 2.93 (m, 2 H) , 2.16 (m, 2 H) . EM (ESI) : 473 (MH+) ad = -11.03 (MeOH, c = 1.242). Las materias primas racémicas fueron preparadas en el Ejemplo 2.
N-[ (ÍS) -1- ({ [4- (4-fluorofenil)piperazino] sulfonil} -metil) -4- (pirimidin-2-il)butil-N-hidroxiformamida M+H 452.44; RMN CDC13 d 9.9 (s amp., 1H)*; 8.7 (m, 2H) ; 8.5 (s, 1H)*; 8.05 (s, 1H)*; 7.2 (m, 1H) ; 7.0-6.9 (m, 4H)*; 4.9 (m, 1H)*; 4.2 (m, 1H)*; 3.5-3.4 (m, 4H) ; 3.5 ( , 1H)*; 3.2-3.1 (m, 4H) ; 3.3 (m, 1H)*; 3.1-2.9 (m, 3H) ; 2.0-1.6 (m, 4H) . * señales rotaméricas Las materias primas racémicas fueron preparadas utilizando el método dado en el Ejemplo 3. RMN (DMSO) 10.0 (1H, s amp.), 8.6 (2H, m) , 8.2 (1H, d) , 7.2 (1H, m) , 6.9 (4H, m) , 4.9 y 4.2 (1H, amp.), 3.4 (6H, ) , 3.0 (6H, m) , 1.9 (4H, m) .
EJEMPLO- 6 - resolución cromatográfica N-[ (ÍS) -1- ({ [4- (5-cloropiridin-2-il) piperazino] sulfonil}-metil) -3- (pirimidin-2-il)propil-N-hidroxiformamida y N-[(1R)-1- ({ [4- (5-cloropiridin-2-il)piperazino] sulfonil}-metil) -3- (pirimidin-2-il)propil-N-hidroxiformamida La N- [1- ( { [4- (5-cloropiridin-2-il)piperazino] -sulfonil } etxl) -3- (pirimidin-2-il) propil-N-hidroxiformamida preparada en una forma racémica se separó en las formas enantio éricas únicas por separación cromatográfica sobre una columna empacada con Chiralpak AD No. AD00CJ-HK002 y se eluye con etanol . La actividad biológica radica en el segundo compuesto eluído de la columna - se supone que tiene la estereoquímica S. 1/er. enantiómero eluído MH+ 455. 2/o. enantiómero eluído MH+ 455. Las materias primas racémicas se prepararon utilizando el método dado en el Ejemplo 2.
MH+ = 455. RMN (DMSO) 9.9, 9.6 (1H s amp.), 8.6 (2H, m) , 8.3 y 7.9 (1H, s), 8.1 (1H, dd) , 7.3 (1H, m) , 6.9 (1H, d) , 4.7 y 4.2 (1H, m amplio), 3.6 (4H, m) , 3.4-3.2 (6H, m) , 2.8 (2H, m) , 2.1 (2H, m) .
EJEMPLO 7 — ejemplos adicionales de resolución cromatográfica Los siguientes compuestos fueron resueltos utilizando las condiciones dadas en el Ejemplo 6.
N- [ (ÍS) -1- ({ [4- (5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazino]sulfonil}-metil) -3- (pirimidin-2-il)propil-N-hidroxiformamida y N- [ (IR) -1- ({ [4- (5-tri luorometilpiridin-2-xl)piperazino] sulfonil} -metil) -3- (pirimidin-2-il)propil-N-hidroxiformamida 1/er. enantiómero eluído M+H 489.5. 2/o. enantiómero eluído M+H 489.5. Las materias primas racémicas se prepararon en el Ejemplo 3.
N- [ (ÍS) -1- ({ [4- (5-bromopiridin-2-il)piperazino] sulfonil}- etil) -4-(pirimidin-2-il)butil-N-hidroxiformamida y N-[(1R) l-({ [4- (5-bromopirxdin-2-il)piperazino]sulfonil}metil) -4- (pirimidin-2-il)propil-N-hidroxiforma ida 1/er. enantiómero eluído M+H 513/515. 2/o. enantiómero eluído M+H 513/515. Las materias primas racémicas se prepararon utilizando el método descrito en el Ejemplo 2: M+H 513/515.
EJEMPLO 8 Se prepararon los siguientes compuestos? X Rl p.f. M+H Preparado utilizando el Método del E emplo (5-C1-2- C 2-PirimidiniloCH2CH2CH2 484 4 piridil) oxi {enantiómero S) 5-CF3-2-Piridilo N 2-PirimidiniloCH2CH2CH2 141- 503 4 (enantiómero S) 142 4-F- Fenilo N 2-(5-F-Pirimidinilo)CH2CH2 456.24 6** ( enan i óme r o S ) 4-F- enilo N 2- (5-F-Pirimidinilo)CH2CH2 456.2 2 4-Br-Ph N 2-PiraziniloCH(CH3)CH2 512 1 diastereómeros mezclados 3:1 (A:B) 4-Cl-Ph C 2-PiraziniloCH(CH3)CH2 467 1 Diastereómero A 4-Cl-Ph C 2-PiraziniloCH ( CH3 ) CH2 467 diastereómeros mezclados 1:2 (A:B) 4-Br-Ph C 2-PiraziniloCH(CH3)CH2 511 diastereómeros mezclados 3:1 (A:B) 5-Cl-2-Piridilo N 5-F-2-PirimidiniloCH(CH3)CH2 487 diastereómeros mezclados 1:2 (A:B) 4-Cl-Ph N 5-F-2-PirimidiniloCH(CH3)CH2 157-9 Diastereómero A 4-Cl-Ph N 5-F-2-PirimidiniloCH(CH3)CH2 164-7 Diastereómero B 4-Br-Ph N 5-F-2-PirimidiniloCH(CH3)CH2 167-9 Diastereómero A 4-Br-Ph N 5-F-2-PirimidiniloCH(CH3)CH2 183-5 Diastereómero B 4-Cl-Ph C 5-F-2-PirimidiniloCH(CH3)CH2 195-8 Diastereómero A 4-Cl-Ph C 5-F-2-PirimidiniloCH(CH3) CH2 155-8 Diastereómero B 3,4-di-Cl-Ph N 5-F-2-PirimidiniloCH(CH3)CH2 172-3 Diastereómero A 3,4-di-Cl-Ph N 5-F-2-PirimidiniloCH(CH3)CH2 172-3 Diastereómero B 5-CN-2-Piridilo N 5-F-2-PirimidiniloCH (CH3) CH2 478 Diastereómero A 4-F-Ph N (S) 5-F-2- 470 PirimidiniloCH (CH3) CH2 (enantiómero S) 4-F-Ph N (R, S)-PiraziniloCH(CH3)CH2 452 (enantiómero S) En la Tabla anterior ; ** indica el compuesto (enantiómero S) preparado por el método en el Ejemplo 6 utilizando la columna Chiralpak AD (250mmx4.6mm) No. ADooCE-JJ122 y el eluyente MeOH/MeCN 15/85; Los diastereómeros A y B se refieren al orden de elución desde una columna llena de sílice eluída con etanol al 3-5 % en diclorometano (el diastereómero A es la primera fracción en eluir, el diastereómero B la segunda) .
EJEMPLO 9 Se proporcionan los datos de RMN para los siguientes compuestos listados en el Ejemplo 8: N- [ (1S) -1- ( { [4- (5-trifluorornetilpiridin-2-xl)piperazino] sulfonil }metil) -4- (pirimidin-2-il)butil-N-hidroxiformamida RMN CDC13 d 10.1 (s amp., 1H)*; 8.7 (m, 2H) ; 8.5 (s, 1H)*; 8.4 (s amp., 1H) ; 8.1 (s, 1H)*; 7.7 (dd, 1H) ; 7.2 (m, 1H) ; 6.7 (d, 1H) ; 4.9 ( , 1H)*; 4.2 (m, 1H)*; 3.9-3.7 (m, 4H) ; 3.6 (m, 1H)*; 3.4-3.2 (m, 4H) ; 3.3 ( , 1H)*; 3.1-2.9 (m, 3H) ; 2.0-1.6 (m, 4H) . *Señales rotaméricas .
N-({ [4-fluorofenilpiperazino] sulfonil } -metil) -3- [ (5-fluoropirimxdin-2-il)propil] -N-hidroxiformamida ^ RMN (DMSO, 373K) : 9.46 (s amp., 1 H) , 8.73 (s, 2 H) , 7.08-6.96 ( , 4H) , 4.42 (s amp., 1H) , 3.50 (dd, J = 14.8, 7.5 Hz, 1H) , 3.35 ( , 4H) , 3.28 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H) , 3.18 (m, 4H) , 2.97 (m, 2H) , 2.21 (m, 2H) .
N-[(1R o ÍS) -({ [4-clorofenilpiperazino] sulfonil}metil) -3- [ (3R o 3S) - (5-fluoropirimidin-2-il) butil] -N-hidroxiformamida (diastereómero A único) 1H RMN (CDC13) (2 rotámeros en proporciones aproximadamente iguales): 8.72 (s, 0.5H), 8.57 (d, 2H) , 8.25 (s, 0.5H), 7.89 (s, 0.5H), 7.23 (dd, 2H) , 6.83 (dd, 2H) , 4.94 (sexteto, 0.5H), 4.30 (m, 0.5H) , 3.57 (dd, 0.5H), 3.44 (m, 2H) , 3.37 ( , 2.5H), 3.16 (m, 5.5H), 3.02 (dd, 0.5H) , 2.52 (ddd, 0.5H), 2.35 (dd, 0.5H), 2.02 (dt, 0.5H) , 1.89 (ddd, 0.5H), 1.40 (dd, 3H) .
N- [ (IR o ÍS) - ({ [4-bromofenilpiperazino] sulfonil}metil) -3- [ (3R o 3S) - (5-fluoropirimxdin-2-il) butil] -N-hidroxiformamida (diastereómero A único) 1H RMN (CDC13) (2 rotámeros en proporciones aproximadamente iguales): 8.72 (s, 0.5H) , 8.57 (d, 2H) , 8.25 (s, 0.5H), 7.89 (s, 0.5H), 7.38 (dd, 2H) , 6.80 (dd, 2H) , 4.94 (sexteto, 0.5H), 4.30 (m, 0.5H) , 3.57 (dd, 0.5H), 3.44 (m, 2H) , 3.37 ( , 2.5H), 3.16 (m, 5.5H), 3.02 (dd, 0.5H), 2.52 (ddd, 0.5H), 2.35 (ddd, 0.5H), 2.02 (dt, 0.5H), 1.89 (dt, 0.5H), 1.40 (dd, 3H) .
N-[(1R o lS)-({ [4-clorofenilpiperidino] sulfonil }metil) -3- [ (3R o 3S) - (5-fluoropirimidin-2-il) butil] -N-hidroxiformamida (diastereómero A único) 1H RMN (CDC13) (2 rotámeros en proporciones aproximadamente iguales): 8.69 (s, 0.5H) , 8.57 (d, 2H) , 8.25 (s, 0.5H), 7.89 (s, 0.5H), 7.27 (oscurecido), 7.13 (dd, 2H) , 4.91 (sexteto, 0.5H), 4.30 (m, 0.5H), 3.87 (m, 2H) , 3.57 (dd, 0.5H), 3.35 (dd, 0.5H), 3.18 (m, 1.5H) , 3.00 (dd, 0.5H), 2.85 (m, 2H) , 2.55 (m, 1.5H), 2.35 (ddd, 0.5H), 2.06 (dt, 0.5H) , 1.88 (m, 2.5H), 1.7 (oscurecido), 1.40 (dd, 3H) .
N-[(1R o ÍS) - ({ [3, 4-diclorofenilpiperazino] sulfonil }metil) -3-[ (3R o 3S) - (5-fluoropirimidin-2-il) butil] -N-hidroxiformamida (diastereómero A único) 1H RMN (CDC13) (2 rotámeros en proporciones aproximadamente iguales): 8.62 (s, 0.5H), 8.55 (d, 2H) , 8.22 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.28 (m, 1H) , 6.95 (m, 1H) , 6.73 (m, 1H) , 4.92 (sexteto, 0.5H), 4.30 ( , 0.5H), 3.57 (dd, 0.5H), 3.44 ( , 2H) , 3.37 ( , 2.5H), 3.16 (m, 5.5H), 3.02 (dd, 0.5H), 2.52 (ddd, 0.5H), 2.37 (ddd, 0.5H), 2.04 (dt, 0.5H), 1.89 (dt, 0.5H) , 1.40 (dd, 3H) .
N-[(1R o ÍS) -({ [4- (5-sianopiridin-2-il)piperazino] -sulfonil}metil) -3-[ (3R o 3S) - (5-fluoropirimidin-2-il)butil ] -N-hidroxiformamida (diastereómero A único) 1H RMN (CDC13) (2 rotámeros en proporciones aproximadamente iguales): 8.72 (s, 0.5H), 8.55 (s, 2H) , 8.41 (s, 1H) , 8.22 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.65 ( , 1H) , 6.61 (dd, 1H) , 4.92 (m, 0.5H), 4.30 (m, 0.5H), 3.78 (m, 4H) , 3.57 (dd, 0.5H), 3.38 (m, 2H) , 3.30 (m, 2.5H) , 3.16 ( , 1.5H) , 3.02 (dd, 0.5H), 2.52 (m, 0.5H), 2.37 (m, 0.5H), 2.04 (dt, 0.5H), 1.84 (dt, 0.5H) , 1.40 (dd, 3H) .
N-[ (ÍS) -({ [4-fluorofenilpiperazino] sulfonil}metil) -3- [ (3S) (5-fluoropirimidin-2-il) butil] -N-hidroxiformamida 1H RMN (DMSO-d6) : 9.9, 9.53 (2s, 1H) , 8.78 (s, 2H) , 7.98 (d, 1H) , 7.12-6.91 (m, 4H) , 4.8, 4.17 (2s, 1H) , 3.13 ( , 4H) , 3.0 (m, 1H) , 1.86 (m, 1H) , 1.22 (m, 3H) .
EJEMPLO 10 1- ({ [4- (4-clorofenil)piperazin-l-il] sulfonil}metil) -3- (5-cloropiridin-3-il) propil (hidroxi) ormamida Ai ácido fórmico (400 µl, 10.8 mmoles) a 0 °C se agrega anhídrido acético (102 µl, 1.1 mmoles) y la mezcla luego se agita a TA durante 15 minutos. La mezcla luego se vuelve a enfriar a 0 °C, y se agrega una solución de l-(4-clorofenil) -4- { [4- (5-cloropiridin-3-il) -2- (hidroxiamino) butil] sulfonil }piperazina (100 mg, 0.22 inmoles) en THF por goteo por medio de una jeringa. Después de agitación a TA durante 1.5 horas, las substancias volátiles fueron removidas in vacuo, y el residuo se convierte en un azeótropo con tolueno (2 mi) . El residuo luego se disuelve en metanol (5 mi) y se agita a 40 °C durante 1 hora. Después de enfriamiento a TA, el solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en metanol (0.5 mi). Luego se agrega éter dietílico (5 mi) y la suspensión turbia se agita a TA durante 1 hora. El sólido que precipitó se filtra, se lava con éter dietílico y se seca in vacuo, para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco mate (48 mg, 0.099 inmoles) . E RMN (DMSO, 373K) : 9.55 (s amp., 1 H) , 8.43 (d, 1H) , 8.41 (d, 1 H), 8.17 (s amp., 1H) , 7.76 (dd, 1 H) , 7.25 ( , 2 H) , 6.96 ( , 2H) , 4.35 (s amp., 1H) , 3.49 (dd, 1 H) , 3.34 ( , 4 H) , 3.25 (m, 5H) , 2.67 ( , 2 H) , 2.02 ( , 2 H) . EM (ESI): 487.06, 489.04, 490.08 (MH+ 2 x Cl) Las materias primas se prepararon como sigue: (i) 3- (5-cloropiridin-3-il) propanoato de etilo A una solución agitada de (2E) -3- (5-cloropiridin-3-il)prop-2-enoato de etilo (338 mg, 1.6 inmoles) [número CAS 163083-45-2] en etanol seco (10 mi) a 0 °C bajo una atmósfera de argón se agrega borohidruro de sodio sólido (67 mg, 1.75 mmoles) . La mezcla de la reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante cuatro horas, después de lo cual se agrega borohidruro de sodio adicional (67 mg, 1.75 inmoles). Después de agitación durante unas dieciocho horas adicionales, se agrega una solución de cloruro de amonio acuosa saturada (5ml) . Las substancias volátiles fueron removidas in vacuo, y el residuo se reparte entre agua (10 mi) y acetato de etilo (10 mi) . Las capas fueron separadas y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados entonces^ (MgS04) , filtrados y concentrados in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 20% a 100% de acetato de etilo en hexano) dio el compuesto del título 132 mg, 0.62 mmoles) y el alcohol saturado (70 mg) . aH RMN (CDC13) : 8.43 (m, 1 H) , 8.34 (m, 1H) , 7.55 ( , 1H) , 4.16 (c, 2H) , 2.96 (dd, 2H) , 2.63 (dd, 2H) . (ii) l-{ [4- (4-clorofenil)piperazin-l-il] sulfonil}-4- (5-cloropiridin-3-il)butan-2-ona A una solución agitada de 1- (4-clorofenil) -4- (metilsulfonil) piperazina (235 mg, 0.85 mmoles) en THF seco (7.5 mi) a -10 °C bajo una atmósfera de argón se agrega por goteo durante 4 minutos una solución de LiHMDS (1.71 mi de una solución 1.0 M en THF, 1.71 mmoles) . Luego se agita la solución a esta temperatura durante 40 minutos. Luego se agrega una solución de 3- (5-cloropiridin-3-il) propanoato de etilo (201 mg, 0.94 mmol) en THF (1 mi) por goteo por medio de una cánula durante un período de 5 minutos . La reacción se agita a -10 °C durante unos 30 minutos adicionales antes de que se le reduzca la temperatura con una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (5 mi) . Las substancias volátiles fueron removidas in vacuo, y el residuo se extrae con CH2C12 (3 x 5 mi) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) antes de ser secados (MgS0) , filtrados y concentrados in vacuo. La cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo al 50% en hexano) dio el compuesto del título (228 mg, 0.52 mmoles) y 3- (5-cloropiridin-3-il)propanoato de etilo recuperado (74 mg, 0.35 mmoles) . aH RMN (CDC13) : 8.46 (m, 1 H) , 8.38 ( , 1 H) , 7.58 (m, 1 H), 7.21 (m, 2 H) , 6.83 (m, 2 H) , 3.96 (s, 2 H) , 3.37 ( , 4 H) , 3.17 ( , 6 H) , 2.95 (dd, 2 H) .
EM (ESI): 442.07, 444.06, 445.1 (MH+ 2 x Cl) (iii) l-{ [4- (4-clorofenil)piperazin-l-il] sulfonil}-4- (5-cloropiridin-3-il)butan-2-ol A una solución agitada de l-{[4-(4-clorofenil) piperazin-1-il] sulfonil}-4- (5-cloropiridin-3-il)butan-2-ona (228 mg, 0.51 mmoles) en un sistema de solventes mezclados de CH2Cl2/MeOH (1:1, 5 mi) a TA se agrega borohidruro de sodio sólido en una porción. La reacción se agita durante 40 minutos antes de que se le reduzca la temperatura con ácido clorhídrico acuoso (1 M, 2 mi) . Las capas fueron separadas entonces y la fase acuosa se extrae con CH2C12 (3 x 5 mi) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados, (MgS04) , filtrados y concentrados in vacuo. El producto crudo fue filtrado entonces a través de un tapón de gel de sílice, eluyendo con 50% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título (111 mg, 0.25 mmoles) . t RMN (CDC13) : 8.47 (m, 1 H) , 8.40 (m, 1 H) , 7.59 ( , 1 H) , 7.21 (m, 2H) , 6.86 ( , 2 H) , 4.21 (m, 1 H) , 3.45 (m, 4 H) , 3.24 (m, 4 H) , 3.11 ( , 2H) , 2.88 ( , 2 H) , 1.89 (m, 2 H) . (iv) 1- (4-clorofenil) -4-{ [ (1E) -4- (5-cloropiridin-3-il)but-l-enil] sulfonil}piperazina A una solución agitada de l-{[4-(4-clorofenil)piperazin-l-il] sulfonil}-4- (5-cloropiridin-3-il)butan-2-ol (111 mg, 0.25 inmoles) en CH2C12 (2.5 mi) a TA se agregó bajo una atmósfera de argón, clorhidrato de trimetilamina (2 mg, 0.02 mmol), trietilamina (52 µl, 0.25 mmol), luego cloruro de metansulfonilo (21 µl, 0.25 iti ol) . La reacción se agita durante 30 minutos a TA, luego se le reduce la temperatura por la adición de una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (5 mi) . Las capas fueron separadas y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 6 mi) . Los extractos combinados se secan entonces, (MgS04) , se filtran y se concentran in vacuo. El residuo se disuelve entonces en CHC12 (2.5 mi) y se trata con trietilamina (100 µl, 1.36 mmoles) . Después de 30 minutos, a la reacción se le reduce la temperatura por la adición de una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (5 mi) . Las capas fueron separadas y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 6 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron entonces, (MgS04) , se filtran y se concentran in vacuo . El material crudo se utiliza en el siguiente paso.
EM (ESI): 446.06, 428.06, 430.07 (MH+ 2 x Cl) (v) 1- ( -clorofenil) -4-{ [4- (5-cloropiridin-3-il) -2-(hidroxiamino)butil] sulfonil}piperazina A una solución agitada de 1- (4-clorofenil) -4-{ [ (1E) -4- (5-cloropiridin-3-il) but-1-enil] sulfonil}piperazina (sin refinar del paso previo) , en THF (10 mi) a TA se agrega una solución de hidroxilamina (2 mi, solución acuosa al 50% en agua) . La reacción se agita durante 3 horas a TA antes de que se le reduzca la temperatura con una solución de cloruro de amonio acuosa saturada (5 mi) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 10 mi) . Los extractos orgánicos combinados luego se secaron, (MgS0) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purifica entonces por cromatografía instantánea (sílice, 100% de acetato de etilo) para dar el compuesto del título (100 mg, 0.22 mmol) .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo hidrolizable in vivo caracterizado porque: B es un grupo fenilo monosubstituido en las posiciones 3 o 4 por halógeno o trifluorometilo, o disubstituido en las posiciones 3 y 4 por halógeno (el cual puede ser el mismo o diferente) ; o B es un grupo 2-piridilo o 2-piridiloxi monosubstituido en las posiciones 4, 5 o 6 por halógeno, trifluorometilo, ciano o alquilo C1-C4; o B es un grupo 4-pirimidinilo opcionalmente substituido en la posición 6 por halógeno o alquilo Cl-4; X es un átomo de carbono o nitrógeno;
  2. Rl es un grupo trimetil-1-hidantoína alquilo C2-4 o trimetil-3-hidantoína alquilo C2-4; o Rl es fenilo o fenilalquilo C2-4 monosubstituido en las posiciones 3 o 4 por halógeno", trifluorometilo, tio o alquilo Cl-3 o alcoxi Cl-3; o Rl es fenil-S02NHC2alquilo 2-4; o Rl es 2-piridilo o 2-piridilo alquilo C2-4; o Rl es 3-piridilo o 3-piridilo alquilo C2-4; o Rl es 2-pirimidina-SCH2CH2; o Rl es 2- o 4-pirimidinilo alquilo C2-4 monosubstituido opcionalmente por uno de halógeno, trifluorometilo, alquilo Cl-3, alquiloxi Cl-3, 2-pirazinilo opcionalmente substituido por halógeno o 2-pirazinilo alquilo C2-4 opcionalmente substituido por halógeno. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo hidrolizable in vivo, caracterizado porque: B es un grupo fenilo monosubstituidq en las posiciones 3 o 4 por halógeno o trifluorometilo, o disubstituido en las posiciones 3 y 4 por halógeno (el cual puede ser el mismo o diferente) ; o B es un grupo 2-piridilo o 2-piridiloxi monosubstituido en las posiciones 4, 5 o 6 por halógeno, trifluorometilo o ciano; o B es un grupo 4-pirimidinilo opcionalmente substituido en la posición 6 por halógeno o alquilo Cl-4; X es un átomo de carbono o nitrógeno;
  3. Rl es un grupo trimetil-1-hidantoína alquilo C2-4 o trimetil-3-hidantoína alquilo C2-4; o Rl es fenilo o fenilalquilo C2-4 monosubstituido en las posiciones 3 o 4 por halógeno, trifluorometilo, tio o alquilo Cl-3 o alcoxi Cl-3; o Rl es fenil-S02NHC-alquilo 2-4; o Rl es 2-piridilo o 2-píridilo alquilo C2-4; o Rl es 3-piridilo o 3-piridilo alquilo C2-4; o Rl es 2-pirimidina-SCH2CH2; o Rl es 2- o 4-pirimidinilo alquilo C2-4 monosubstituido opcionalmente por uno de halógeno, trifluorometilo, alquilo Cl-3, alquiloxi Cl-3, 2-pirazinilo o 2-pirazinilo alquilo C2-4. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo hidrolizable in vivo, caracterizado porque B es seleccionado de 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 4-trifluorofenilo, 5-cloro-2-piridilo, 5-bromo-2-piridilo, 5-fluoro-2-piridilo, 5-trifluorometilo-2-piridilo, 5-ciano-2-piridilo, 5-metil-2-piridils.
  4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo hidrolizable in vivo, caracterizado porque B es 4-fluorofenilo, 5-cloro-2-piridilo o 5-trifluorometil-2-piridilo .
  5. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo hidrolizable in vivo, caracterizado porque X es un átomo de nitrógeno.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo hidrolizable in vivo, i caracterizado porque Rl es seleccionado de 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-piridilo, 2-piridilpropilo, 2- o 4-pirimidiniletilo (monosubstituido opcionalmente por flúor) , 2- o 4-pirimidinilpropilo, 2- (2-pirimidinil) propilo (monosubstituido opcionalmente por flúor) .
  7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6 o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo hidrolizable in vivo, caracterizado porque Rl es 2-pirimidinilpropilo, 2- (2-pirimidinil) propilo (monosubstituido opcionalmente por flúor) o 5-fluoro-2-pirimidiniletilo .
  8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo hidrolizable in vivo, caracterizado porque el compuesto de la fórmula I es como se ejemplificó aquí.
  9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8 o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo hidrolizable in vivo, caracterizado porque el compuesto es seleccionado de N- [ l- ( [ 4- ( 4-bromofenil) piperazino] sulfonilmetil) -4-pirimidin-2-ilbutil] -N-hidroxiformamida, N- [1- ( [4- (5-cloropiridin-2-il) piperazino] sulfonilmetil) -3- (5-fluoropirimidin-2-il) propil] -N-hidroxiformamida, N- [ (lS)-l-({ [4- (5-cloropiridin-2-il) piperazino] sulfonilJmetil) -4- (pirimidin-2-il)butil] -N-hidroxiformamida, N- [ (ÍS) -1- ( { [4- (5-bromopiridin-2-il) piperazino] sulfonil}metil) -4- (piridin-2-il) butil] -N-hidroxiformamida, N- [ (ÍS) -1- ( { [4- (5-cloropiridin-2-il) piperazino] sulfonil Jmetil) -3- (5-fluoropirimidin-2-il) propil] -N-hidroxiformamida, N- [ (ÍS) -1- ( { [4- (4-fluorofenil) piperazino] sulfonil }metil) -4- (pirimidin-2-il) butil] -N-hidroxiformamida, N- [ (ÍS) -1- ( { [4- (5-cloropiridin-2-il) piperazino] sulfonil }metil) -3- (pirimidin-2-il) propil] -N-hidroxiformamida, N- [ (IR) -1- ( { [4- (5-cloropiridin-2-il) piperazino] sulfoniljmetil) -3- (pirimidin-2-il) propil] -N-hidroxiformamida, N- [ (lS)-l-({ [4- (5-trifluorometilpiridin-2-il) piperazino] sulfonil }metil) -3- (pirimidin-2-il) propil] -N-hidroxiformamida, N- [ (IR) -1- ( { [4- (5-trifluorometilpiridin-2-il) piperazino] sulfonil Jmetil) -3- (pirimidin-2-il) ropil] -?-hidroxiformamida, N- [ (ÍS) -1- ( { [4- (5-bromopiridin-2-il) piperazino] sulfonil Jmetil) -4- (pirimidin-2-il) util] -N-hidroxiformamida, N- [ (IR) -1- ( { [4- (5-bromopiridin-2-il) piperazino] sulfonil Jmetil) -4- (pirimidin-2-il) butil] -N-hidroxiformamida, N- [ (ÍS) -1- ( { [4- (5-trifluorometilpiridin-2-il) piperazino] sulfoniljmetil) -4- (pirimidin-2-il) butil] -N-hidroxiformamida, N- ( { [ 4-fluorofenilpiperazino] sulfonil Jmetil) -3- [ (5-fluoropirimidin-2-il) propil] -N-hidroxiformamida, ?-[(1R o lS)-({[4-clorofenilpiperazino] sulfoniljmetil) -3- [ (3R o 3S)-(5-fluoropirimidin-2-il) butil] -?-hidroxiformamida, ?-[(1R o ÍS) - ({ [4-bromofenilpiperazino] sulfonil Jmetil) -3- [ (3R o 3S)-(5-fluoropirimidin-2-il) butil] -?-hidroxiformamida, ?-[(1R o 1S)- ({ [4-clorofenilpiperidino] sulfonil Jmetil) -3- [ (3R o 3S)-(5-fluoropirimidin-2-il) butil] -?-hidroxiformamida, ?-[(1R o ÍS) - ({ [3, 4-diclorofenilpiperazino] sulfonil Jmetil) -3- [ (3R o 3S)- (5-fluoropirimidin-2-il) butil] -?-hidroxiformamida, ?-[(1R o ÍS) - ( { [4- (5-cianopiridin-2-il)piperazino] sulfonil Jmetil) -3-[ (3R o 3S) - (5-fluoropirimidin-2-il) util] -?-hidroxiformamida, ?- [ (ÍS) - ( { [4- (4-fluorofenilpiperazino] sulfonil Jmetil) -3-[ (3S) - (5-fluoropirimidin-2-il) butil] -?-hidroxiformamida, 1- ( { [4- (4-clorofenil) piperazin-1-il] sulfonil Jmetil) -3- (5-cloropiridin-3-il) propil (hidroxi) formamida.
  10. 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo hidrolizable in vivo, caracterizado porque el compuesto de la fórmula I es el enantiómero más activo .
  11. 11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo hidrolizable in vivo, caracterizado porque el compuesto de la fórmula I es el enantiómero S o el enantiómero S,S.
  12. 12. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo hidrolizable in vivo y un portador farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo hidrolizable in vivo, caracterizado porque se usa en un método de tratamiento terapéutico del cuerpo de un ser humano o animal.
  14. 14. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo hidrolizable in vivo, caracterizado porque se usa como un agente terapéutico.
  15. 15. Un método de tratamiento de una condición de enfermedad mediada por una metaloproteinasa, caracterizado porque comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo hidrolizable in vivo.
  16. 16. Un método de tratamiento de una condición de enfermedad mediada por una metaloproteinasa de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque comprende tratar una condición de enfermedad mediada por una o más de las siguientes enzimas: MMP13, agrecanasa, MMP9, MMP12.
  17. 17. El uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor del mismo hidrolizable in vivo en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una condición de enfermedad mediada por una o más enzimas de metaloproteinasa.
  18. 18. El uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor del mismo hidrolizable in vivo en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la artritis.
  19. 19. El uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor del mismo hidrolizable in vivo en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la aterosclerosis.
  20. 20. El uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un precursor del mismo hidrolizable in vivo en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas. •
  21. 21. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo hidrolizable in vivo, tal procedimiento está caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula R1CHO para dar un alqueno de la fórmula III, convertir el alqueno a un compuesto de la fórmula IV, y luego convertir el compuesto de la fórmula IV a un compuesto de la fórmula I, y opcionalmente después de esto formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del compuesto de la fórmula I, todo como se describe en seguida: \
  22. 22. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo hidrolizable in vivo, tal procedimiento está caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula R1COOR para dar un compuesto de la fórmula VIII, convertir el compuesto de la fórmula VIII a un compuesto de la fórmula IX, convertir el compuesto de la fórmula IX a un alqueno de la fórmula III, convertir el alqueno a un compuesto de la fórmula IV, y luego convertir el compuesto de la fórmula IV a un compuesto de la fórmula I, y opcionalmente después de esto formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del compuesto de la fórmula I, todo como se describe en seguida: B— X N-SO, Me + R1COOR ll! B- -X N— SO C.^R1 15
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