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MXPA02005328A - Derivados de fenalquiloxi-fenilo novedosos. - Google Patents

Derivados de fenalquiloxi-fenilo novedosos.

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Publication number
MXPA02005328A
MXPA02005328A MXPA02005328A MXPA02005328A MXPA02005328A MX PA02005328 A MXPA02005328 A MX PA02005328A MX PA02005328 A MXPA02005328 A MX PA02005328A MX PA02005328 A MXPA02005328 A MX PA02005328A MX PA02005328 A MXPA02005328 A MX PA02005328A
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MX
Mexico
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grams
aryl
alkylaryl
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Application number
MXPA02005328A
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English (en)
Inventor
Lindstedt Alstermark Eva-Lotte
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Priority claimed from SE9904418A external-priority patent/SE9904418D0/xx
Priority claimed from SE9904422A external-priority patent/SE9904422D0/xx
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Abstract

La presente invencion se relaciona a ciertos derivados de fenalquiloxi-fenilo de la formula (I) y analogos, a un proceso para preparar tales compuestos que tienen la utilidad en condiciones clinicas asociadas con la resistencia a la insulina, a metodos para su uso terapeutico y a composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

DERIVADOS DE FENALQUILOXI-FENILO NOVEDOSOS Campo de la Invención La presente invención se relaciona a ciertos derivados de fenalquiloxi-fenilo de la fórmula I y análogos, a un proceso para preparar tales compuestos, que tienen utilidad en condiciones clínicas asociadas con resistencia a la insulina, a métodos para su uso terapéutico y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Anteceden-te de la Invención La resistencia a la insulina, definida como sensibilidad reducida a las acciones de la insulina en el cuerpo entero o tejidos individuales tales como músculo esquelético, miocardio, grasa e hígado prevalece en muchos individuos con o sin diabetes mellitus. El síndrome de resistencia a la insulina, IRS, se refiere a una aglomeración de manifestaciones las cuales incluyen resistencia a la insulina con hiperinsulinemia acompañante, posible diabetes mellitus tipo 2 , hipertensión arterial, obesidad central (visceral), dislipidemia observada como niveles de lipropoteína fuera de intervalos típicamente caracterizados por concentraciones de VLDL elevadas (lipoproteínas de muy baja densidad) y HDL reducidas (lipoproteínas de alta densidad) , la presencia de partículas de LDL pequeñas, densas (lipoproteína de baja densidad) y fibrinólisis reducida. REF: 138875 La investigación epidemiológica reciente ha documentado que los individuos con resistencia a insulina corren un riesgo grandemente incrementado de morbilidad y mortalidad cardiovascular, notablemente los cuales sufren de infarto y paro al miocardio. En diabetes mellitus no dependiente a insulina estas condiciones relacionadas a aterosclerosis provocan hasta 80% de todas las muertes. En la medicina clínica hay hasta el momento solamente una conciencia limitada de la necesidad para incrementar la sensibilidad a la insulina en IRS y de esta forma corregir la dislipidemia la cual se considera que provoca el progreso acelerado de la aterosclerosis. Además hasta el momento no hay farmacoterapia disponible para corregir adecuadamente los desórdenes metabólicos asociados con la IRS. A la fecha, el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 se ha enfocado en la corrección del control fuera de intervalo del metabolismo de carbohidratos asociado con la enfermedad. La estimulación de la secreción de insulina endógena por medio de secretagogues, como sulfonilureas, y si es necesario la administración de insulina exógena son métodos usados frecuentemente para normalizar el azúcar sanguíneo pero que, si la hay, además incrementarán la resistencia a la insulina y no corregirán las otras manifestaciones de la IRS ni reducirán la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Además tal tratamiento implica un riesgo significativo de hipoglicemia con complicaciones asociadas. Otras estrategias terapéuticas se han enfocado en aberraciones en el metabolismo de la glucosa o la absorción, las cuales incluyen biguanidas, tales como metformina, o inhibidores de la glucosidasa, tales como acarbosa. Aunque estos agentes han sido eficaces a un grado, su efecto clínico limitado está asociado con efectos laterales. Una estrategia terapéutica novedosa implica el uso de agentes de sensibilización de insulina, tales como las tiazolidindionas las cuales por lo menos en parte median sus efectos por medio de una acción agonista en los receptores nucleares. La ciglitazona es el prototipo en esta clase. En los modelos animales de IRS estos compuestos parecen corregir la resistencia a la insulina y la hipertrigliceridemia e hiperinsulinemia asociados, así como también la hiperglicemia en diabetes, por mejorar la sensibilidad a la insulina por medio de un efecto en el transporte de lípidos y depositar principalmente en adipositos, llevando a una acción de insulina incrementada en músculo esquelético, hígado y tejido adiposo. La ciglitazona así como también las últimas tiazolidindionas descritas en el desarrollo clínico tanto han sido reportadas discontinuamente debido a una toxicidad inaceptable o muestran potencia inadecuada. Por lo tanto hay una necesidad para nuevos y mejores compuestos con propiedades de sensibilización a la insulina. Otras estrategias se han enfocado en las aberraciones en el metabolismo de glucosa o absorción, los cuales incluyen biguanidas, tales como etformina, o inhibidores de glucosidasa, tales como acarbosa. Aunque estos agentes han sido eficaces a un grado, su efecto clínico limitado está asociado con efectos laterales. Una estrategia terapéutica novedosa implica el uso de agentes sensibilizantes de insulina, tales como las tiazolidindionas las cuales por lo menos en parte median sus efectos por medio de una acción agonista en los receptores nucleares. La ciglitazona es el prototipo en esta clase. En los modelos animales de IRS estos compuestos parecen corregir la resistencia a la insulina y la hipertrigliceridemia e hiperinsulinemia asociadas, así como también la hiperglicemia en diabetes, mejorando la sensibilidad a la insulina por medio de un efecto en el transporte y disposición de lípidos, llevando a la acción incrementada de la insulina en músculo esquelético, hígado y tejido adiposo. La ciglitazona así como también las últimas tiazolidindionas descritas en el desarrollo clínico han sido tanto reportadas discontinuamente debido la toxicidad inaceptable o muestran potencia inadecuada. Por lo tanto hay una necesidad para nuevos y mejores compuestos con propiedades sensibilizantes a insulina. Descripción de la Invención La invención se relaciona a los compuestos de la fórmula general (I) e isómeros estéreo y ópticos y mezclas racémicas de los mismos así como también sales, profármacos, solvatos farmacéuticamente aceptables y formas cristalinas de los mismos, en los cuales la fórmula A se sitúa en la posición orto, meta o para y representa donde R es ciano, cuando X es O, y cuando X es 1 entonces R es; -BRa o SCORa, en donde B es O, S, SO o S02 (preferentemente B es O o S) , en donde Ra representa hidrógeno, alquilo, arilo, o alquilarilo (preferentemente Ra se selecciona de hidrógeno, alquilo y alquilarilo) y en donde el grupo alquilo, arilo o alquilarilo está opcionalmente substituido uno o más veces por Rb, en donde Rb representa alquilo, arilo, alquilarilo, ciano, -NRCRC, =0, halógeno, OH, -SH, -Oalquilo, -Oarilo, -Oalquilarilo, -CORc, SRd, -S0Rd, o -S02Rd (preferentemente Rb se selecciona de alquilo, arilo, alquilarilo, ciano, -NH2, =0, halógeno y -OH) , en donde Rc representa hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo y Rd representa alquilo, arilo o alquilarilo; -BBIRa, en donde B1 es 0 cuando B es S, SO o S02 o B1 es S, SO o S02 cuando B es 0, y en donde B y Ra son como se define anteriormente; o alternativamente R es -NRaRa, en donde cada Ra es el mismo o diferente, y en donde Ra es definido anteriormente; R2 representa alquilo, halógeno (preferentemente bromo, cloro o yodo) , arilo, alquilarilo, alquenilo, alquinilo, nitro o ciano y en donde el grupo alquilo, arilo, alquenilo, alquilarilo y alquinilo está opcionalmente substituido por Rb, en donde Rb es como se define anteriormente; -BRa en donde B y Ra son como se definen anteriormente; -S02NRaRf en donde Rf representa hidrógeno, alquilo, acilo, arilo o alquilarilo y Ra es como se define anteriormente; -S02ORa, en donde Ra es como se define anteriormente; -OCONRfRa, en donde Rf y Ra son como se define anteriormente; -NRcCOORd, en donde Rc y Rd son como se define anteriormente; -NRcCORa, en donde Rc y Ra son como se define anteriormente; -CONRcRa, en donde Rc y Ra son como se define anteriormente; -NRcS02Rd, en donde Rc y Rd son como se define anteriormente; -NRcC0NRaR, en donde Ra y Rc son como se definen anteriormente y R representa hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo; alternativamente R2 es -NRcRa, en donde Rc y Ra son como se define anteriormente; R1, R3 y R4 son los mismos o diferentes y cada uno representa hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, o alquilarilo (preferentemente R1, R3 y R4 son seleccionados independientemente de hidrógeno o alquilo, idealmente R1, R3 y R4 son hidrógeno) en donde el grupo alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente substituido por Rb; n es un entero de 1 a 6 (preferentemente n es un entero de 1 a 3, idealmente n es 1) ; X es un entero 0 ó 1 (preferentemente X es 1) ; m es un entero 0 ó 1 (preferentemente m es 1) ; D se sitúa en la posición orto, meta o para (preferentemente D se sitúa en la posición para) y representa alquilo, acilo, arilo, alquilarilo, halógeno, -CN y N02, en donde el grupo alquilo, arilo o alquilarilo está opcionalmente substituido por R; -NRcCOOR, en donde Rc y Ra son como se define anteriormente; -NRcCORa, en donde Rc y Ra son como se define anteriormente; -NRcRa, en donde Rc y Ra son como se define anteriormente; -NRcS02Rd, en donde Rc y Rd son como se define anteriormente; -NRcCONRkRc, en donde Ra, Rc y Rk son como se define anteriormente; -NRcCSNRaR, en donde Ra, Rc y Rk son como se define anteriormente; -0Ra, en donde Ra es como se define anteriormente; -OS02Rd, en donde Rd es _ como se define anteriormente; -S02R, en donde Rd es como se define anteriormente; -SORd, en donde Rd es como se define anteriormente; -SRC, en donde Rc es como se define anteriormente; -SO¿NRaRf, en donde Rf y Ra son como se define anteriormente; -S02OR, en donde Ra es como se define anteriormente; -CONRcRa, en donde Rc y Ra son como se define anteriormente; -OCONRfRa, en donde Rf y Ra son como se define anteriormente; D' se sitúa en la posición orto, meta o para (preferentemente D' se sitúa en la posición orto o meta) y representa hidrógeno, alquilo, acilo, arilo, alquilarilo, halógeno, -CN, -N02, -NRfRb, en donde Rf y Rb son como se define anteriormente; -ORf, en donde Rf es como se define anteriormente; -OS02R, en donde Rd es como se define anteriormente; D'" se sitúa en la posición orto, meta o para (preferentemente D'' se sitúa en la posición orto o meta) y representa hidrógeno, alquilo, acilo, arilo, alquilarilo, halógeno, -CN, -N02, -NRfRb en donde Rf y Rb son como se define anteriormente; -0Rf, en donde R es como se define anteriormente; -OS02Rd, en donde Rd es como se define anteriormente . Para facilidad de referencia las definiciones de la fórmula I anterior son referidas de aquí en adelante como se definen en la Categoría A. A menos que se establezca otra cosa las definiciones de los varios substituyentes son como se definen bajo la Categoría A en toda la presente solicitud. Los compuestos de la fórmula I son efectivos sorprendentemente en condiciones asociadas con la resistencia a la insulina. Categoría A2 : los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos de la fórmula I como se definen anteriormente en la categoría A,, pero en donde A se sitúa en la posición meta o para (preferentemente A se sitúa en la posición para) y representa en donde R es -BRa en donde Ra es como se define anteriormente; -SCORa en donde Ra es como se define anteriormente; -OS02Ra, en donde Ra es como se define anteriormente; R1/ R3 y R4 son los mismos o diferentes y cada uno representa hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo o ciano, en donde el grupo alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente substituido por Rb; R2 representa alquilo, arilo, alquenilo, ciano o alquinilo y en donde el grupo alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo está opcionalmente substituido por Rb: -BRa; -0S02Ra, en donde R es como se define anteriormente; -OCONRfRa, en donde Rf y Ra son como se define anteriormente; -NRcCOOR, en donde Rc y Rd son como se define anteriormente; -NRcCORa, en donde Rc y Ra son como se define anteriormente; -CONRc en donde Rc es como se define anteriormente; n es un entero de 1 a 2; m es 1; D se sitúa en la posición orto, meta o para (preferentemente D sé sitúa en la posición para) y representa alquilo, acilo, arilo, alquilarilo, halógeno, -CN, -N02, en donde el grupo alquilo está opcionalmente substituido por Rb. -0Ra, en donde Ra es como se define anteriormente; -OS02Rd, en donde Rd es como se define anteriormente; -0C0NRaRf, en donde Ra y Rf son como se define anteriormente; -NRcCOORa, en donde Rc y Ra son como se define anteriormente; -NRcCOR, en donde Rc y Ra son como se define anteriormente; -S02Rd, en donde Rd es como se define anteriormente; -SRC, en donde Rc es como se define anteriormente; -CONRaRc, en donde Ra y Rc son como se define anteriormente; -NRcRa, en donde Rc y Ra son como se define anteriormente; D' se sitúa en la posición orto, meta o para (preferentemente D' se sitúa en la posición orto o meta ) y representa Hidrógeno, alquilo, alquilarilo, halógeno, -CN o -N02; -0Rh, en donde Rh es hidrógeno o alquilo; D' ' se sitúa en la posición orto, meta o para (preferentemente D' ' se sitúa en la posición orto o meta) y representa Hidrógeno, alquilo, alquilarilo, halógeno, -CN o -N02; -ORf, en donde Rf es como se define anteriormente. Categoría A3 : compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos como se define dentro de la Categoría A2, pero en donde A se sitúa en la posición meta o para (preferentemente A se sitúa en la posición para) ; R es -ORa, -SRa, -SCORa o -OS02R en donde Ra es hidrógeno, alquilo o alquilarilo; R2 es ciano, -OR en donde Ra es como se define anteriormente; -NRcCOR en donde R y Rc son como se define anteriormente; -CONRcRa en donde Ra y Rc son como se define anteriormente; R1, R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo (preferentemente tanto R1, R3 y R4 son hidrógeno) ; D se sitúa en la posición orto, meta o para (preferentemente D se sitúa en la posición para) y representa alquilo opcionalmente substituido por Rb o ciano; -ORa, en donde Ra es como se define anteriormente. -NRcCORa, en donde Ra y Rc son como se define anteriormente; -C0NHRcRa, en donde Ra y Rc son como se define anteriormente; -NRcCOORa, en donde Rc, y Ra son como se define anteriormente; -OS02Ra, en donde Ra es definido anteriormente; -S02Rd, en donde R es definido anteriormente; -OCONRcRa, en donde Rc y Ra son como se define anteriormente; D' es hidrógeno. D' ' es hidrógeno. Categoría A4 : compuestos preferidos adicionales de la presente invención son aquellos como se define dentro de la Categoría A3, pero en donde A se sitúa en la posición para; R es -OH, -Oalquilo o -Oalquilarilo; -SCORa en donde Ra es como se define anteriormente; -OS02R en donde Rd es como se define anteriormente; R1 es hidrógeno; R2 es -Oalquilo, preferentemente -Oalquilo inferior; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; n es el entero 1; D se sitúa en la posición para, y representa -NRhCOOR, en donde Rh representa hidrógeno o alquilo. CONRaRc en donde Ra y Rc son como se define anteriormente; -S02Rd en donde Rd es como se define anteriormente; -0S02 d en donde R es como se define anteriormente; -CN; -0Ra en donde Ra es como se define anteriormente; -alquilo. Categoría A5 : compuestos preferidos adicionales de la invención son aquellos descritos en la categoría A4, pero en donde R es -ORa en donde Ra es como se define anteriormente; R< es -O-alquilo, preferentemente -Oalquilo inferior; D es -NRbCOORa, en donde Rb y Ra son como se define anteriormente; -CN; -OS02Rd en donde Rd es como se define anteriormente; Categoría A5: compuestos preferidos adicionales de la invención son aquellos descritos en los ejemplos 1 a 13. Categoría A6: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son compuestos . los cuales son uno de los posibles enantiómeros. "sal farmacéuticamente aceptable", donde tales sales son posibles, incluye tanto sales de adición de ácido y base farmacéuticamente aceptables. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la fórmula I la cual es suficientemente básica, por ejemplo una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo una sal de un compuesto de la fórmula I la cual es suficientemente acida, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalino terreo tal como sal de sodio, calcio o magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxietil) amina. Los esteres hidrolizables in vivo de los compuestos de la Fórmula I son justo un tipo de profármaco de la molécula progenitora. Otros profármacos de la molécula progenitora están comprendidos tales como los profármacos de amida y pueden ser preparados por metodología de rutina que está dentro de las capacidades de alguien experto en la técnica. Los profármacos del compuesto de la Fórmula I están dentro del alcance de la invención. Son conocidos en la técnica varios profármacos. Por ejemplos de tales derivados de profármacos, véase: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology. 42:309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Texbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard página 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); y e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull. 32:692 (1984) . Los ejemplos preferidos de los profármacos incluyen los esteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la Fórmula I. Los esteres farmacéuticamente aceptables adecuadas para carboxi incluyen esteres alquilo de C?_a, esteres cicloalquilo de C5_8, esteres de amina cíclica, esteres de alcoximetilo de C?_6 por ejemplo metoximetilo, esteres de alcanoiloximetilo de C?_6 por ejemplo esteres de pivaloiloximetilo, ftalidilo, esteres de cicloalcoxicarboniloxi de C3_8alquilo de C?_6 por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo: esteres de 1, 3-dioxolen-2-onilmetilo por ejemplo 5-metil-l, 3-dioxolen-2-onilmetilo; y esteres de alcoxicarboniloxietilo de C?_6 por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo en donde los grupos alquilo, cicloalquilo y ciclicamino son opcionalmente substituidos por, por ejemplo, fenilo, heterociclilo, alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi, ariloxi o benziloxi, y pueden ser formados en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Se entenderá también que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en forma solvatada, por ejemplo hidratada, así como también formas no solvatadas. Se entiende que la presente invención comprende todas las formas solvatadas .
Cuando el substituyente 0Ra representa un grupo alquilarilo, el alquilarilo preferido es bencilo. En toda la especificación y las reivindicaciones anexas, una fórmula química dada o nombre puede comprender todos los isómeros estéreo y ópticos y mezclas racémicas de los mismos así como también mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, donde tales isómeros y enantiómeros existen, así como también sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos tales como por ejemplo hidratos. Los isómeros pueden ser separados usando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización fraccional. Los enantiómeros pueden ser aislados por separación de mezclas racémicas por ejemplo por cristalización fraccional, resolución o HPLC. Los diastereómeros pueden ser aislados por separación de mezclas de isómeros por ejemplo por cristalización fraccional, HPLC o cromatografía rápida. Alternativamente los estereoisómeros pueden ser hechos por síntesis quiral a partir de materiales de partida bajo condiciones las cuales no provocarán racemización o epimerización, o por derivatización, con un reactivo quiral. Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la invención. Las siguientes definiciones pueden aplicar a través de la especificación y las reivindicaciones anexas.
A menos que se establezca o indique otra cosa, el término "alquilo" denota tanto un grupo alquilo lineal o ramificado el cual tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de alquilo cíclico el cual tiene de 3 a 6 átomos de carbono, el alquilo que está substituido o no substituido. El término "alquilo inferior" denota tanto un grupo alquilo lineal o ramificado el cual tiene de 1 a 3 átomos de carbono o un alquilo cíclico que tiene 3 átomos de carbono, el alquilo que está substituido o no substituido. Ejemplos del alquilo y alquilo inferior incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo y pentilo y hexilo de cadena lineal o ramificada así como también ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo terciario. A menos que se establezca o indique otra cosa, el término "alcoxi" denota un grupo O-alquilo, en donde alquilo es como se define anteriormente. A menos que se establezca ó indique otra cosa, el término "halógeno" debe significar fluór, cloro, bromo o yodo, preferentemente fluór. A menos que se establezca o indique otra cosa, el término "arilo" denota un fenilo substituido o no substituido, grupo furilo, tienilo o piridilo, o un sistema de anillo fusionado de cualquiera de estos grupos, tales como naftilo. A menos que se establezca o indique otra cosa, el término "substituido" denota un grupo alquilo o un arilo como se define anteriormente el cual está substituido por uno o más grupos alquilo, alcoxi, halógeno, amino, tiol, nitro, hidroxi, acilo, arilo o ciano. A menos que se establezca o indique otra cosa, el término "alquilarilo" denota un R' en donde n es un entero 1 a 6 y Rr y R1 son los mismos o diferentes y cada uno representa hidrógeno o un grupo alquilo o arilo como se define anteriormente. A menos que se establezca o indique otra cosa, el término "acilo" denota un grupo O I -C-Rj, en donde Rj es hidrógeno, alquilo, alcoxi, arilo y alquilarilo como se define anteriormente.
A menos que se establezca o indique otra cosa, los términos "alquenilo" y "alquinilo" denotan un grupo hidrocarburo insaturado substituido o no substituido, lineal o ramificado el cual tiene uno o más dobles o triples enlaces y el cual tiene un máximo de 6 átomos de carbono, preferentemente 3 átomos de carbono. A menos que se establezca o indique otra cosa el término "grupo protector" denota un grupo protector como se describe en el texto estándar. "Protecting groups in Organic Synthesis", 2a Edición (1991) por Greene and Wuts. El grupo protector puede también ser una resina polimérica tal como la resina de Wang o la resina de cloruro de 2-clorotritilo. Métodos de preparación Los compuestos de la invención pueden ser preparados como se indica posteriormente de acuerdo con cualquiera de los siguientes métodos. Sin embargo, la invención no está limitada a estos métodos, los compuestos pueden también ser preparados como se describe por compuestos relacionados estructuralmente en la técnica anterior. A. Los compuestos de la Fórmula I en donde R o R2 es, donde se define, -0Rd, -SC0Rd, -SRd, -OS02R , -NRcCOORa, -NRcCORa, -NRaCONRaR o -NRcS02Rd pueden ser preparados por la reacción de un compuesto de la Fórmula I en donde el grupo R o R respectivo es, por ejemplo, -OH, -SH o -NHRa con un reactivo adecuado, tal como un tioato, un haluro de sulfonilo, un isocianato, un cloroformiato o un reactivo de adición para éter, tal como haluro de alquilo o haluro de arilo. Las reacciones pueden ser realizadas de acuerdo con métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, o como se describen en los ejemplos. Las referencias adecuadas son "Comprehensive Organic Transíormations" R. C. Larock {VCH Publishers Inc.) 1989, pág. 445-448, para la formación de alquil o aril éteres. "Advanced Organic Chemistry" J. March (4a edición) , John Wiley & Sons, 407-409, para la formación de tioéteres, y 498-499, para la formación de sulfonatos, 417-418, para la formación de amidas, 411-413, para la formación de aminas. B. Los compuestos de la Fórmula I en donde R o R2 es, donde se define, -SR o -SCORa pueden ser preparados por la reacción de un compuesto de la Fórmula I en donde el grupo R o R2 respectivo es, por ejemplo, -OS02Ra con un reactivo adecuado, respectivamente. YSRa o YSCORa (en donde Y es un catión) . Adecuadamente se realiza la reacción en un solvente inerte, tal como DMF o metanol en temperatura ambiente con un agente reductor adecuado, tal como borohidruro de sodio, LiAlH4, DIBAH o metilsulfuro borano. C. Los compuestos de la Fórmula I, en donde X es 1, pueden ser preparados por una reacción de reducción de un compuesto de la Fórmula II, en donde, K es -0Ra o -NRaRa. La reacción se realiza idealmente en un solvente inerte, tal como THF o metanol, e idealmente en temperatura reducida. Los agentes reductores adecuados son aquellos conocidos para reducir los grupos carbonilo, tales como, NaBH4, DIBAH, LiAlH4. Los compuestos de la Fórmula lía y Ilb, en donde K es -NRaRa pueden ser preparados a partir de los compuestos respectivos de la Fórmula IIA y IIBK en donde K es -0Ra. Las reacciones pueden ser realizadas de acuerdo con métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica, o como se describen en los ejemplos. Se encuentran las referencias adecuadas en Advanced Organic Chemistry" J. March (4a edición), John Wiley & Sons, 419-424. Los compuestos de la fórmula lía pueden ser preparados por una reacción de alquilación con un compuesto de la fórmula VIII en donde X es un grupo saliente, tal como halógeno, un sulfonato o triflato, y un compuesto de la fórmula IXa en la cual D, D', D'', R1, R2, R3, R4, m y n, son como se define en la Categoría A y, si se desea, seguido por la eliminación de cualesquiera grupos protectores. En la etapa de alquilación el compuesto de la Fórmula IXa se reacciona con un compuesto de la fórmula VIII en la presencia de una o más bases tales como carbonato de potasio, cloruro de trietilbencilamonio, hidruro de sodio, LDA, butillitio o LHMDS y en un solvente inerte tal como acetonitrilo, DMF o diclorometano en una temperatura y tiempo adecuados. La reacción puede ser realizada como se describe en los ejemplos o por métodos estándar conocidos en la literatura (Synth. Comm. 19(788) 1167-1175 (1989)). Cl. Los compuestos de la Fórmula I en donde R, D o R2 es ciano pueden ser preparados por la deshidratación de un compuesto de la Fórmula I en donde el grupo R, D o R2 respectivo es -CONH2, tal como compuestos de la Fórmula II donde K es -NH2. Idealmente la reacción se realiza con un solvente inerte, tal como DMF o metanol en temperatura ambinete. El reactivo es un agente deshidratante adecuado tal como un anhídrido trifluoroacético. La reacción puede ser realizada de acuerdo a los métodos análogos descritos en la literatura, tales como, Synthesis (1992) Falorni M. et al., 972-976 y J. Org. Chem. (1996), Heck M.P. et al., 61 (19), 6486. Los compuestos de la Fórmula II pueden ser preparados por una reacción de condensación, tal como una reacción del tipo Knoevenagel o Wittig, de un compuesto aldehido de la Fórmula III con un compuesto de la Fórmula IV o V Anió el anión es preferentemente un halógeno tal como cloro o bromo, en las fórmulas D, D', D'', m, n, R1, R2 y R4 son como se define en la Categoría A, X es 1, y L1=L2=L3 son fenilo o L1=L2 son 0R (en donde Rd es como se define en la Categoría A) y L3 es =0, seguido por la reducción del doble enlace, si es necesario para formar el compuesto saturado de la fórmula I, y la eliminación de grupos protectores. Aproximadamente se mezclan cantidades equimolares de reactivos en la presencia de una base, tal como acetato de sodio, acetato de piperidina, LDA o tert-butóxido de potasio para proporcionar el compuesto de la fórmula I en donde A es la porción insaturada. Esta etapa puede ser realizada en la presencia de un solvente inerte o en la ausencia de solvente caso en el cual la temperatura puede ser suficientemente alta para provocar por lo menos fusión parcial de la mezcla de reacción, una de tal temperatura preferida está en el intervalo de 100°C a 250°C. Donde R4 no es hidrógeno es necesario agregar un agente de deshidroxilación con el fin de eliminar el -OH formado en el carbono ß. Las condiciones y reactivos de reacción adecuados están descritos en Synthetic Communications Smonou I et al., (1988) 18, 833, y Synthesis Olag G. Et al., (1991) 407, y J. Heterocyclic Chemistry Georgiadis, M. P. Etal., (1991) 28(3), 599-604, y Synth. Commun. Majeticj, G. Et al. (1993), 23(16), 2331-2335 y Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8(2), 175-178. Algunas veces es necesario, cuando R4 es H, agregar un agente deshidratante tal como un ácido p-toluensulfónico con el fin de lograr la formación del doble enlace. En una reacción típica el material de partida de la fórmula III y el compuesto de la fórmula IV se combinan en aproximadamente cantidades equimolares y exceso molar, preferentemente 1-5 veces, de acetato de sodio anhidro y la mezcla se calienta hasta que se funde si es necesario bajo vacío. El compuesto de la fórmula Ilb puede entonces ser aislado por mezclado con agua y acetona, seguido por filtración del precipitado formado. El producto sin purificar puede ser purificado si se desea, por ejemplo por recristalización o por métodos cromatográficos estándar. Esta reacción puede ser realizada también convenientemente en un solvente tal como tolueno en la presencia de acetato de piperidina. La mezcla de reacción se lleva a reflujo en un aparato de Dean-Stark para eliminar agua. La solución es entonces enfriada y se aisla y purifica el producto de olefina, por métodos estándar. La reacción puede también ser realizada por mezclar el material de partida y el compuesto de la fórmula V en THF seco, agregar lentamente tert-butóxido de potasio en -20 °C y detener la reacción con ácido acético. Se aisla el producto sin purificar y después se disuelve en tolueno y se lleva a reflujo con ácido p-toluensulfónico en un aparato de Dean-Stark para eliminar el agua. Se aisla entonces el producto y se purifica, por métodos estándar. La reacción puede también ser realizada en la presencia de cloruro de titanio (IV) y piridina en un solvente inerte, tal como cloroformo. La etapa de condensación puede también ser realizada como una reacción del tipo de Wittig (cf. con un compuesto de la fórmula IV de Comprehensive Organic Synthesis vol. 1 p?g. 755-781 Pergamon Press). Aproximadamente se mezclan cantidades equimolares de reactivos III y IV, en la presencia de una base tal como tetra etilguanidina o carbonato de potasio en un exceso molar de 1-5 veces. Esta reacción puede ser realizada en la presencia de un solvente inerte tal como diclorometano o isoprcpanol en una temperatura adecuada (-10 °C a -60 °C) y en un tiempo suficientemente largo. Se prepara el compuesto de la fórmula III por acoplar un compuesto de la fórmula VI D* VI con un compuesto de la fórmula VII en las fórmulas D, D', O ' ' , R1, y n son como se define en la Categoría A, en, por ejemplo las condiciones de alquilación o por reacción de Mitsunobu (Tsunoda, Tetr. Lett. 34, 1639-42 (1993) , cuando es necesario seguido por las modificaciones de los grupos D como se describe en la sección experimental . El grupo Z puede ser -OH o un grupo saliente, tal como halógeno, sulfonato o triflato. La reacción de alquilación y la reacción de Mitsunobu puede ser realizada como se describe posteriormente o como en la sección experimental . Los compuestos de la fórmula IV, V, VI y VII son tanto disponibles comercialmente o pueden ser preparados por procedimientos estándar conocidos por alguien experto en la técnica a partir de materiales de partida comercialmente disponibles o por procedimientos análogos descritos en esta solicitud. D. La reducción de la versión de olefina del compuesto de la formula I a la versión saturada de un compuesto de la fórmula I puede ser realizada usando una amplia variedad de métodos reductores conocidos para reducir los dobles enlaces carbono carbono, tales como hidrogenación catalítica en la presencia de un catalizador apropiado, amalgama de magnesio o sodio en un alcohol superior tal como metanol, o reactivos de transferencia de hidrógeno tal como dietil-2, 5-dimetil-l, -dihidropiridina-3, 5-dicarboxilato. La hidrogenación catalítica puede ser realizada en alcohol, celosolves, solventes orgánicos polares próticos, éteres, ácidos alifáticos inferiores, y particularmente en metanol, etanol, metoxietanol, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, acetato de etilo o ácido acético, usados tanto solos o en mezcla. Ejemplos del catalizador usado incluyen negro de paladio, paladio en carbón activado, óxido de platino o catalizador de Wilkinson. La reacción puede proceder en diferentes temperaturas y presiones dependiendo de la reactividad de la reacción de objetivo. En caso de la reacción de transferencia de hidrógeno con dietil-2, 5-dimetil-l, 4-dihidropiridina-3, 5-dicarboxilato, cantidades equimolares de reactivos se mezclan y se calienta la mezcla a fundición (140°C-250°C) bajo atmósfera inerte o bajo vacío. E. Pueden ser preparados los compuestos de la invención de la fórmula I por una reacción de alquilación con un compuesto de la fórmula VIII en donde X es un grupo saliente, tal como halógeno, un sulfonato o triflate, y un compuesto de la fórmula IXb IXb en fórmula D, DIR1, R2, R3, R4, n, x, y D'', son como se define en la Categoría A y, si se desea, seguido por la eliminación de cualesquiera grupos protectores. En la etapa de alquilación el compuesto de la Fórmula IX se reacciona con un compuesto de la fórmula VIII en la presencia de una o más bases tales como carbonato de potasio, cloruro de trietilbencilamonio, hidruro de sodio, LDA, butillitio, o LHMDS y en un solvente inerte tal como acetonitrilo, DMF o diclorometano en una temperatura y tiempo adecuados. La reacción puede ser realizada como se describe en los ejemplos o por métodos estándar conocidos en la literatura (Synth. Comm. 19 (788) 1167-1175 (1989)). El compuesto de la Fórmula VIII puede ser preparado a partir de un alcohol de la fórmula X en donde D, D', D'', R1, R3 y n son como se define en la Categoría A usando métodos estándar. El compuesto de la Fórmula X puede ser preparado a partir de un compuesto de la Fórmula III tanto por reducción con un agente reductor conocido para convertir un grupo carbonilo a un grupo hidroxilo tal como borohidruro de litio o borohidruro de sodio o por reacción con un compuesto organometálico tal como un organolitio o un reactivo de Grignard por métodos estándar. F. Pueden ser preparados los compuestos de la invención de la Fórmula 1 por la reacción de un compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la Fórmula XI en las fórmulas D, D', D'" , R1, R2, R3, R4, m, n, x y R son como se define en la Categoría A, en una reacción similar como se describe anteriormente, pueden ser necesarios grupos protectores adicionales. El compuesto de la Fórmula XI puede ser preparado de acuerdo con el método C a partir de materiales de partida comercialmente disponibles y compuestos de la fórmula IV o V. La reacción se realiza de acuerdo con un procedimiento estándar para una reacción de alquilación o Mitsunobu. Fl . En una reacción de alquilación el grupo saliente Z del compuesto de la fórmula VI puede ser un sulfonato tal como mesilato, nosilato, tosilato o un halógeno, tal como bromo o yodo. Los compuestos de la Fórmula VI y XI, en aproximadamente cantidades equimolares o con un exceso de uno de los compuestos, se calienta a temperatura de reflujo en un solvente inerte, tal como isopropanol o acetonitrilo, en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio.
Se lleva a reflujo la mezcla por el tiempo necesario, típicamente entre 0.5 horas a 24 horas, el procedimiento de desarrollo usualmente incluye filtración, para eliminación de la sal sólida, evaporación y extracción con agua y un solvente orgánico tal como diclorometano, acetato de etilo, o éter dietílico. Se purifica el producto sin purificar si se desea por ejemplo por recristalización o por métodos cromatográficos estándar. F2. La reacción de Mitsunobu puede ser realizada de acuerdo con métodos estándar. En una reacción de Mitsunobu típica se mezclan un compuesto de la Fórmula VI, en donde el grupo F del compuesto de la Fórmula VI es un grupo hidróxilo, y un compuesto de la fórmula XI, en aproximadamente cantidades equimolares o con un exceso de uno de los compuestos, en un solvente inerte, tal como cloroformo, diclorometano, o THF. Se agrega un ligero exceso molar de un azodicarboxilato, (1-4 equivalentes) tal como DEAD o ADDP y una fosfina (1-4 equivalentes) , tal como tributilfosfina o trifenilfosfina y se agita la mezcla de reacción en una temperatura suficientemente alta, por ejemplo temperatura ambiente, y un tiempo suficientemente largo (1-24 horas) para obtener el producto sin purificar, lo cual puede desarrollarse de acuerdo con los métodos estándar de literatura y si se desea se purifica, por ejemplo, por métodos cromatográficos estándar. G. Pueden ser preparados los compuestos de la invención de la Fórmula I en donde D es -OS?2Rd, -SRC, OCONRfRa, -NRcCOORa, -NRcCORa, -NRcRd, -NR°CONRaRk, NRcS02Rd y -NRcCSNRaRk, en donde Ra, Rc, Rd, Rf y Rk son como se definen en la Categoría A, por reaccionar un compuesto de la fórmula XII en donde D", D'', n y A son como se define en la Categoría A y X1=-OH, -SH o -NRCH, con un reactivo adecuado, tal como haluro de sulfonilo, isocianato, haluro de acilo, cloroformiato, anhídrido o un haluro de alquilo en un solvente inerte tal como diclorometano o tolueno y cuando es necesario en la presencia de una base, tal como trietilamina o piridina y eventualmente seguido por la eliminación de grupos protectores . La reacción puede ser realizada de acuerdo con métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. H. Pueden ser preparados los compuestos de la invención de la Fórmula I donde D es -S02Rd o -SORd, en donde Rd es como se define en la Categoría A, por oxidar un compuesto de la fórmula XIV en donde D', D'', n y A son como se define en la Categoría A y X2 es -SORd o -SRd, en donde R es como se define en la Categoría A, con agentes oxidantes tales como ácido m-cloroperoxibenzoico o peróxido de hidrógeno en un solvente inerte tal como diclorometano eventualmente seguido por la eliminación de grupos protectores. Los compuestos de la Fórmula XIV donde R contiene un grupo -S- o -SO- no deben ser usados a menos que se requiera la oxidación de tales grupos. Las reacciones pueden ser realizadas de acuerdo a los procedimientos estándar o como se describe en la sección experimental. Los compuestos de la invención pueden ser aislados a partir de sus mezclas de reacción usando técnicas convencionales . Las personas expertas en la técnica apreciarán que, con el fin de obtener compuestos de la invención en forma alternativa y en algunas ocasiones, en una forma más conveniente, las etapas del proceso individual mencionadas anteriormente en la presente pueden ser realizadas en orden diferente, y/o las reacciones individuales pueden ser realizadas en diferentes etapas en la ruta total (es decir pueden ser realizadas las transformaciones químicas ante diferentes intermediarios a aquellos asociados anteriormente en la presente con una reacción particular) . En cualquiera de los métodos precedentes de la preparación A-H, donde sea necesario, los grupos hidroxi, amino u otros reactivos pueden ser protegidos usando un grupo protector, como se describe en el texto estándar "Protective groups in Organic Synthesis", 2a edición (1991) por Greene and Wuts. El grupo protector puede también ser una resina tal como una resina de Wang o resina de cloruro de 2-clorotritilo. La protección y desprotección de los grupos funcionales puede tomar lugar antes o después de cualquiera de las etapas de reacción descritas anteriormente en la presente. Los grupos protectores pueden ser eliminados de acuerdo con las técnicas las cuales son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. La expresión "solvente inerte" se refiere a un solvente el cual no reacciona con los materiales de partida, reactivos, intermediarios o productos en una forma la cual afecta adversamente el rendimiento del producto deseado. Preparaciones farmacéuticas Los compuestos de la invención serán administrados normalmente por medio de las formas oral, parental, intravenosa, intramuscular, subcutánea o en otras formas inyectables, ruta bucal, rectal, vaginal, transdermal y/o nasal y/o por medio de inhalación, en la forma de preparaciones farmacéuticas las cuales comprenden el ingrediente activo tanto como un ácido libre, o una sal de adición de base orgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable, en una forma de dosis farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y paciente a ser tratado y la ruta de administración, las composiciones pueden ser administradas en varias dosis. Los compuestos de la invención pueden también ser combinados con otros agentes terapéuticos los cuales son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con el desarrollo y progreso de aterosclerosis tales como hipertensión, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes y obesidad. Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la invención en el tratamiento terapéutico de humanos son aproximadamente 0.001 - 10 mg/kg de peso corporal, preferentemente 0.01-1 mg/kg de peso corporal. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención se proporciona también una formulación farmacéutica la cual incluye cualquiera de los compuestos de la invención, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, en mezcla con adyuvantes farmacéuticamente aceptables, diluyentes y/o portadores. Propiedades farmacológicas Los compuestos presentes de la fórmula (I) son útiles para la profilaxis y/o tratamiento de condiciones clínicas asociadas con sensibilidad reducida a la insulina (resistencia a la insulina) y trastornos metabólicos asociados. Estas condiciones clínicas incluirán, pero no se limitarán a, obesidad abdominal, hipertensión arterial, hiperinsulinemia, hiperglicemia, diabetes mellitus tipo 2 y la dislipidemia que aparece típicamente con la resistencia a la insulina. Esta dislipidemia, también conocida como el perfil de lipoproteína aterogénica, fenotipo B, se caracteriza por ácidos grasos no esterificados moderadamente elevados, partículas elevadas ricas en triglicéridos de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) , colesterol en niveles bajos de partículas (HDL) lipoproteínas de alta densidad alta y la presencia de partículas de lipoproteínas de baja densidad, densas, pequeñas (LDL) . Se espera que el tratamiento con los compuestos presentes disminuya la morbilidad y mortalidad cardiovascular asociada con aterosclerosis. Estas condiciones de enfermedad cardiovascular incluyen macroangíofatias las cuales provocan infarto al miocardio, enfermedad cerebrovascular e insuficiencia arterial periférica de las extremidades inferiores. Debido a su efecto de sensibilización de insulina los compuestos de la fórmula I son también esperados para evitar o retrasar el desarrollo de diabetes tipo 2 y de esta forma reducir el progreso de las condiciones clínicas asociadas con la hiperglicemia crónica en diabetes tipo 1 tal como las microangiopatias que provocan la enfermedad renal, daño retinal y enfermedad vascular periférica de las extremidades inferiores. Adicionalmente los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de varias condiciones fuera del sistema cardiovascular asociado con la resistencia a la insulina como el síndrome policístico ovárico. Ejemplos de trabajo Se realizan las mediciones 1H NMR y 13C NMR en espectrómetros Varan Mercury 300 o Varían UNITY plus 400, 500 ó 600, que operan en frecuencias XH de 300, 400, 500 y 600 MHz, respectivamente, y en frecuencias 13C de 75, 100, 125 y 150 MHz, respectivamente. Se hacen las mediciones en una escala delta (d) . A menos que se establezca otra cosa, se dan los cambios químicos en ppm con el solvente como el estándar interna. Abreviaciones IRS Syndrome de resistencia a la insulina LDA diisopropilamida y litio LHMDS hexametildisililamina y litio DMF dimetilformamida DEAD azodicarboxilato de dietilo ADDP azodicarbonilo dipiperidina EDC 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida DCC diciclohexilcarbodiimida HBTU hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1- il-N, N, N ' , N ' -tetrametiluronio TBTU tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1- il-N, N, N ' , N ' -tetrametiluronio PyBop hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- oxi-tris-pirolidino-fosfonio TEA trietilamina DIPEA diisopropiletilamina TLC cromatografía de capa fina THF tetrahidrofurano HO-Su N-hidroxisuccinimida Pd/C Paladio en carbón vegetal H0BtxH2o 1-hidroxibenzotriazol-hidrato DIBAH hidruro de diisobutilaluminio DMSO sulfóxido de dimetilo t triplete s singulete d doblete q cuartete qvint quinteto m multiplete br amplio bs singulete amplio dm doblete de multiplete bt triplete amplio dd doblete de doblete Ejemplo 1 3- [4- (2-{4-cianofenil}etoxi) fenil] -2-etoxipropanol El 3-{4- [2- (4-cianofenil) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoato de etilo (0.666 g, 1.81 mmoles) se disuelve en THF seco (13 ml) y metanol (0.5 ml) y se enfría a -10°C --20°C. Se agrega el borohidruro de sodio (0.119 g, 3.14 mmoles) . Después de agitar por 6 horas se incrementa la temperatura a temperatura ambiente. Después de la agitación por otras 25 horas se agrega agua, se extrae el producto con dietil éter, se lava con agua y se seca (sulfato de sodio) . La evaporación in vacuo del solvente da 0.573 g (rendimiento del 97%) del producto deseado. ^?-NMR (400 MHz; CDC13) : 1.18 (t, 3H, J=7 Hz) , 2.07 (bs 1 OH), 2.65-2.72 (m, 1H) , 2.77-2,84 (m, 1H) , 3.14 (t, 2H, J=6.6 Hz) , 3.4-3.46 (m, 1H) , 3.46-3.63 (m, 4H) , 4.18 (t, 2H, J=6.6 Hz), 6.8 (dm, 2H, J=8.6 Hz, no resuelto), 7.11 (dm, 2H, J=8.6 Hz, no resuelto), 7.4 (dm, 2H, J=8.1 Hz, no resuelto), 7.60 (dm, 2H, J=8.1 Hz, no resuelto). 13C-NMR (1000 MHz; CDC13) : 15.4, 35.8, 36.4, 63.5, 65.1, 67.6, 81.0, 110.3, 114.4, 118.8, 129.7, 130.3, 130.6, 132.1, 144.2, 156.9. Material de partida (a) 3-{4-[2-(4-cianofenil)etoxi3fenil}-2-etoxipropanoato Se mezclan el 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoato de etilo, descrito en el ejemplo 3 (b) (6.62 g; 27.78 mmoles) y el alcohol p-cianofenetílico (2.73 g; 18.52 mmoles) en diclorometano (85 ml) . Se agrega ADDP (7.01 g; 27.78 mmoles) seguido por la adición de trifenilfosfina (5.83 g, 22.23 mmoles) . Se interrumpe la reacción después de 2 horas. El óxido de trifenilfosfina formado en la reacción se separa por filtración y se evapora el filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice usando primero diclorometano y después éter de petróleo: éter dietílico como eluyentes dando una mezcla de producto y material de partida la cual se disuelve en acetato de etilo y se lava con hidróxido de sodio (1 N) . Se lava la fase orgánica con agua, se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se evapora el solvente para dar 4.23 g (rendimiento 62%) del producto deseado. XH- NMR (400 MHz; CDC13) : 1.16 (t, 3H, J= 7 Hz) , 1.23 (t, 3H, J=7 Hz), 2.93-2.97 (m, 2H) , 3.14 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.3-3.4 (m, 1H) , 3.56-3.65 (m, 3H) , 3.94-3.99 (m, 1H) , 4.14-4.26 (m, 4H) , 6.8 (dm, 2H, J=8.6 Hz, no resuelto), 7.15 (dm, 2H, J=8.6 Hz, no resuelto), 7.4 (dm, 2H, J=8.3 Hz, no resuelto), 7.60 (dm, 2H, J=8.3 Hz, no resuelto). 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : 14.1, 15.0, 35.8, 38.4, 60.7, 66.1, 67.5, 80.2, 110.3, 114.2, 118.8, 129.66, 129.74, 130.4, 132.1, 144.2, 157.2, 172.4. Ejemplo 2 2-etoxi-3-{3- [3- (4-metilsulfoniloxifenil)propoxi] fenil}propanol Se sintetiza el compuesto en un método análogo al Ejemplo 1 usando 2-etoxi-3-{ 3- [3- (4-metilsulfoniloxifenil) propoxi] fenil Jpropanoato de etilo (0.642 g, 1.42 mmoles) y borohidruro de sodio (93.26 mg, 2.47 mmoles) . Se detiene la reacción después de 48 horas para dar 0.574 gramos (rendimiento del 99%) del producto deseado. 1H- NMR (500 MHz; CDC13) : 1.23 (t, 3H, J= 7 Hz) , 2.02 (bt, 1 OH, J=6.2 Hz), 2.13 (qvint, 2H, J=6.9 Hz) , 2.72-2.78 (m, 1H) , 2.85-2.93 (m, 3H) , 3.17 (s, 3H) , 3.46-3.70 (m, 5H) , 4.0 (t, 2H, J=6.1 Hz) , 6.77-6.81 (m, 2H) , 6.84 (dm, 1H, J=7.8 Hz, no resuelto), 7.21-7.26 (m, 3H) , 7.28 7.32 (m, 2H) . 13C-NMR (125 MHz; CDC13) : 15.5, 30.8, 31.6, 37.2, 37.5, 63.7, 65.2, 66.5, 80.9, 112.2, 115.7, 121.8, 121.9, 129.4, 130.0, 139.8, 141.0, 147.4, 158.9. Material de partida (a) éster etilo del ácido 3- (3-benciloxifenil) -2-ßtoxiacrilico Se agrega lentamente la tetrametilguanidina (6.5 g; 56.6 mmoles) a una solución de 3-benciloxibenzaldehído (11.7 g; 55 mmoles) y cloruro de (1, 2-dietoxi-2-oxoetil) (trifenil) fosfonio (20.1 g; 46.8 mmoles) en diclorometano (200 ml) en 0°C. Después de la agitación en temperatura ambiente durante la noche se evapora el solvente in vacuo. Se agrega el dietil éter y se separa por filtración el material insoluble. Se lava el filtrado con solución de bicarbonato de sodio, se seca (sulfato de magnesio) , se filtra y se evapora el solvente in vacuo. Se purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice usando THF (0.5%) en diclorometano como eluyente. Se elimina el aldehido restante por agitación con bisulfito en agua y dietil éter por 2 días. Se separan las fases y se evapora la fase orgánica in vacuo para dar 10.5 g (rendimiento 69%) del producto deseado. 1H-NMR (300 MHz; CDC13) : 1.4 (m, 6H) , 4.02 (q, 2H) , 4.32 (q, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 6.97 (no resuelto, 2H) , 7.3-7.5 (m, 7H) , 7.7 (no resuelto, 1H) . 13C-NMR (75 MHz; CDC13) : 14.3, 15.6, 61.2, 67.7, 69.9, 115.6, 116.1, 123.2, 123.7, 127.4, 128.0, 128.6, 129.4, 135.0, 137.0, 144.9, 158.8, 164.6. (b) 2-etoxi-3- (3-hidroxi enil)propanoato de etilo Se hidrogena el compuesto (a) (10.4 g; 31.8 mmoles) en una presión atmosférica en acetato de etilo usando Pd/C (seco, al 10%) como un catalizador. Se filtra la mezcla de reacción a través de celita y se evapora el solvente in vacuo. El material de partida no se consume completamente, por lo tanto se repite la hidrogenación para dar 7 gramos (rendimiento del 92%) del producto deseado. XH-NMR (300 MHz; CDC13) : 1.15 (t, 3H) , 1.22 (t, 3H) , 2.95 (m, 2H) , 3.4 (m, 1H) , 3.6 (m, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 4.15 (q, 2H) . 13C-NMR (75 MHz; CDC13) : 14.1, 15.0, 39.2, 61.2, 66.4, 80.2, 113.9, 116.5, 121.2, 129.4, 137.2, 138.5, 156.0. (c) 3-4-metilsulfonixofenil)propilmetansulfonato Se sintetiza el 3- (4-metilsulfoniloxifenil) propilmetansulfonato usando el mismo método como en el ejemplo 8 a partir del 3- (4-hidroxifenil) -1-propanol . ^-NMR (400 MHz; CDC13) : 2.1 (q, 2H) , 2.8 (t, 2H) , 3.0 (s, 3H) , 3.15 (s, 3H) , 4.25 (t, 2H) , 7.23-7.27 (m, 4H) . 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : 31.7, 32.1, 38.4, 38.5, 69.8, 123.2, 131.1, 140.9, 148.7. (d) 2-etoxi-3-{3- [3- (4-metilsTilfoniloxifenil)propoxi] fenil}propanoato de etilo Se disuelve el compuesto (c) (1.905 gramos; 6.18 mmoles) en acetonitrilo (13 ml) y se agrega en gotas a una mezcla de 2-etoxi-3- (3-hidroxifenil) -propanoato de etilo (1.47 gramos; 6.18 mmoles) y carbonato de potasio (2.56 gramos; 18.54 mmoles) en acetonitrilo (15 ml) . Se lleva a reflujo la mezcla por 5 horas, después se evapora el solvente in vacuo y se agrega agua. Se extrae la mezcla dos veces con diclorometano, se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se evapora el solvente in vacuo. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando éter de petróleo/éter dietílico (gradiente 33% a 100% de dietil éter) da 1.80 gramos (rendimiento del 65%) del producto deseado. *H-NMR (400 MHz; CDC13) : 1.17 (t, 3H, J=7 Hz), 1.24 (t, 3H, J=7.3 Hz), 2.05-2.14 (m, 2H) , 2.84 (t, 2H, J=7.5 Hz) , 2.97-3.01 (m, 2H) , 3.14 (s, 3H) , 3.33-3.42 (m, 1H) , 3.58-3.66 (m, 1H) , 3.96 (t, 2H, J=6 Hz) , 4.0-4.05 (m, 1H) , 4.15-4.23 (m, 2H) , 6.74-6.87 (m, 3H) , 7.17-7.24 (m, 3H) , 7.25-7.30 (m, 2H) . 13C-NMR ( 100 MHz ; CDC13 ) : 14 . 2 , 15 . 0 , 30 . 7 , 31 . 6, 37.2, 39.4, 60.8, 66.2, 66.5, 80.1, 112.8, 115.6, 121.8, 121.9, 129.2, 130.0, 138.8, 141.0, 147.4, 158.8, 172.4. Ejemplo 3 3-{4- [2- (4-tert-butoxicarbonilamino enil) etoxi] fenil} -2-etoxipropanol Se sintetiza el compuesto en un método análogo al Ejemplo 1 usando 3-{ - [2- (4-tert-butoxicarbonilaminofenil) etoxi] fenil }-2-etoxipropanoato (0.994 gramos, 2.172 mmoles) y borohidruro de sodio (0.164 gramos, 4.34 mmoles). Se detiene la reacción después de 21 horas y se extrae el producto con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con sulfito de sodio y salmuera, se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se evapora el solvente in vacuo. Se purifica el producto sin purificar por cromatografía en gel de sílice usando heptano: acetato de etilo (gradiente 2:1 a 1:2) como eluyentes para dar 0.5 gramos (rendimiento del 55%) del producto deseado. ^-H-NMR (400 MHz; CDC13) : 1.19 (t, 3H, J=7.1 Hz) , 1.53 (s, 9H) , 1.98 (dd, 1 OH, J=5.4 Hz y 7.3 Hz) , 2.68 (dd, 1H, J= 7 Hz y 13.7 Hz), 2.82 (dd, 1 H, J=5.9 Hz y 13.7 Hz) , 3.04 (t, 2H, J=7.1 Hz) , 3.40-3.48 (m, 1H) , 3.48-3.65 (m, 4H) , 4.12 (t, 2H, J=7.1 Hz), 6.46 (bs, 1 NH) , 6.82 (dm, 2H, J=8.8 Hz, no resuelto), 7.10 (dm, 2H, J=8.8 Hz, no resuelto), 7.21 (dm, 2H, J=8.8 hz, no resuelto), 7.31 (dm, 2H, J=8.3 Hz, no resuelto) . - 13C-NMR (100 MHz; CD3OD) : 15.8, 28.7, 36.1, 37.8, 64.3, 66.4, 69.9, 80.7, 83.1, 115.4, 120.1, 130.3, 131.4, 132.1, 134.2, 138.8, 155.4, 158.8. Material de partida (a) éster etilo del ácido 3- (4-benciloxi enil) -2-etoxiacrílico Se agrega lentamente la tetrametilguanidina (42.3 gramos; 0.37 moles) a una solución de 4-benciloxibenzaldehído (75.6 gramos; 0.36 moles) y cloruro de (1, 2-dietoxi-2-oxoetil) (trifenil) fosfonio (130.7 gramos; 0.304 moles) disuelto en cloroformo (800 ml) en 0°C. Después de la agitación a temperatura ambiente durante la noche, se evapora el solvente in vacuo. Se disuelve el residuo en dietil éter, se separa por filtración el material insoluble, y se lava el filtrado con bicarbonato de sodio y se seca (sulfato de magnesio) . Se repite el procedimiento una vez y después de esto se agita el producto sin purificar durante la noche con una solución acuosa saturada de bisulfito de sodio. Se separa por filtración el material sólido, se extrae el producto con dietil éter, se seca (sulfato de magnesio) y se evapora el solvente in vacuo para dar 85 gramos (rendimiento del 73%) del producto deseado. 1H-N R (300 MHz; CDC13) : 1.35 (m, 6H) , 4.0 (q, 2H) , 4.3 (q, 2H) , 5.05 (s, 2H) , 6.95 (s+m no resuelto, 1+3H) , 7.3- 7.45 (m, 5H) , 7.75 (d, 2H) . 13C-NMR (125 MHz; CDC13) : d 14.4, 15.6, 61.0, 67.5, 70.0, 114.8, 124.0, 126.7, 127.5, 128.1, 128.6, 131.7, 136.7, 143.1, 159.2, 165.0. (b) 2-etoxi-3- (4-hidroxif nil)propanoato de etilo Se hidrogena el compuesto (a) (62 gramos; 0.19 moles) en acetato de etilo (400 ml) en presión atmosférica usando Pd/C (10%) como catalizador. Se filtra la mezcla a través de celita y se evapora in vacuo para dar 45.6 gramos (rendimiento 100%) del producto deseado. 1H-NMR (600 MHz; CDC13) : 1.17 (t, 3H, J=7 Hz) , 1.23 (t, 3H, J=7 Hz), 2.95 (d, 2H, J=6.6 hz) , 3.35-3.42 ( , 1H) , 3.58-3.64 (m, 1H) , 4.0 (t, 1H, J=6.6 hz) , 4.17 (q, 2H, J= 7 Hz) , 5.97 (s, 1 OH), 6.74 (dm, 2H, J=8.5 Hz, no resuelto), 7.08 (dm, 2H, J=8.5 hz, no resuelto). 13C-NMR (125 MHz; CDC13) : 14.0, 14.8, 38.3, 61.0, 66.1, 80.3, 115.1, 128.2, 130.3, 154.8, 173.0. (c) éster tert-butilo del ácido 4- (2-hidroxietil) enilcarbámico Se agrega el dicarbonato de di-tert-butilo (7.95 gramos; 36 mmoles) a una mezcla de alcohol p-aminofenetílico (5 gramos; 36 mmoles) en THF en 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se evapora el solvente in vacuo para dar 8 gramos (rendimiento del 94%) del producto deseado . 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) : 1.5 (s, 9H) , 2.65 (dd, 2H) , 3.55 (dd, 2H) , 4.6 (s, br, 1 OH),, 7.1 (no resuelto, 2H) , 7.35 (no resuelto, 2H) , 9.1 (s, 1 NH) . 13 C-NMR (100 MHz; DMSO-d6) : 28.3, 38.6, 62.5, 78.9, 118.3, 129.1, 133.2, 136.6, 153.0. (d) 3-{4-[2-(4-tert-butoxicarbonilaminofenil) etoxi] fenil} -2-etoxipropanoato de etilo Se disuelve el compuesto (c) (1.03 gramos; 4.34 mmoles) y (b) (1.03 gramos; 4.34 mmoles) en diclorometano bajo argón en temperatura ambiente. Se agregan la azodicarbonil dipiperidina (1.65 gramos; 6.5 mmoles) y después de esto se agrega trifenilfosfina (1.37 gramos; 5.2 mmoles) . Después de la agitación en temperatura ambiente por 6 horas se evapora el solvente in vacuo. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando heptano: acetato de etilo (2:1) como eluyente da 1.78 gramos (rendimiento del 89%) del producto deseado. XH-NMR (400 MHz; CDC13) : 1.17 (t, 3H, J= 7 Hz) , 1.23 (t, 3H, J=7 Hz), 1.53 (s, 9H) , 2.94-2.97 (m, 2H) , 3.03 (t, 2H, J= 7.1 hz), 3.31-3.40 (m, 1H) , 3.56-3.65 (m, 1H) , 3.95-4.0 (m, 1H), 4.11 (t, 2 H, J=7.1 Hz) , 4.17 (q, 2H, J=7 Hz) , 6.60 (s, 1NH) , 6.81 (dm, 2H, J=8.3 Hz, no resuelto), 7.15 (dm, 2H, J=8.3 Hz, no resuelto), 7.20 (dm, 2H, J=8.3 Hz, no resuelto), 7.31 (dm, 2H, J=8.3 Hz, no resuelto). 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : 14.1, 15.0, 28.3, 35.0, 38.4, 60.7, 66.1, 68.6, 80.26, 80.32, 114.3, 118.7, 128.2, 129.4, 130.3, 132.8, 136.7, 152.8, 157.5, 172.4. Ejemplo 3a 3-{4- [2- (4-tert-butoxicarbonilaminofenil) etoxi] fenil}- (2R) -2-etoxipropanol Se separa la mezcla racémica del Ejemplo 3 usando HPLC preparativa quiral (Chiralpak AD 250x50 mm) usando heptano e isopropanol (1:1) como fase móvil lo cual da el producto deseado como un enantiómero puro. ^- MR (300 MHz; CDC13) : 1.19 (t, 3H) , 1.54 (s, 9H) , 2.30 (-OH), 2.64-2.88 (m, 2H) , 3.04 (t, 2H) , 3.38-3.70 (m, 5H) , 4.12 (t, 2H), 6.72 (-NH) , 6.83 (d, 2H) , 7.12 (d, 2H) , 7.21 (d, 2H) , 7.33 (d, 2H) 13C-NMR (75 MHz; CDC13) : 15.9, 28.7, 30.1, 35.5, 36.9, 64.0, 65.6, 69.1, 80.7, 81.6, 114.8, 119.1, 129.7, 130.5, 133.1, 137.1, 157.6 Ejemplo 3b 3-{4- [2- (4-tert-butoxicarbonilaminofenil) etoxi] fenil} - (2S) -2-etoxipropanol Se separa la mezcla racémica del Ejemplo 3 usando HPLC preparativa quiral (Chiralpak AD 250x50 mm) usando heptano e isopropanol (1:1) como fase móvil lo cual da el producto deseado como un enantiómero puro.
-NMR (300 MHz; CDC13) : 1.19 (t, 3H) , 1.54 (s, 9H) , 2.30 (-OH), 2.64-2.88 (m, 2H) , 3.04 (t, 2H) , 3.38-3.70 (m, 5H), 4.12 (t, 2H), 6.72 (-NH) , 6.83 (d, 2H) , 7.12 (d, 2H) , 7.21 (d, 2H) , 7.33 (d, 2H) 13C-NMR (75 MHz; CDC13) : 15.9, 28.7, 30.1, 35.5, 36.9, 64.0, 65.6, 69.1, 80.7, 81.6, 114.8, 119.1, 129.7, 130.5, 133.1, 137.1, 157.6 Ejemplo 4 3- [4- (2-{4-tert-butoxicarbonilaminofenil}etoxi) fenil] -2-etoxipropilmetansulfonato Se disuelve el ejemplo 3 (0.81 g, 2.0 mmoles) en THF seco (10 ml) y se enfría a 20°C. Se agrega en gotas la trietilamina (0.24 gramos, 0.4 mmoles) a la mezcla y después de 10 minutos de agitar se agrega el cloruro de metansulfonilo (0.27 g, 2.4 mmoles). Después de 4 horas se checa con HPLC que se consumió todo el material de partida. Se agrega el ácido clorhídrico (5 ml) , se evapora el THF y se extrae el residuo tres veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio y se evapora lo cual da 1.0 g (99% de rendimiento) del producto deseado. 2H-NMR (500 MHz; CDC13) : 1.15 (t, 3H) , 1.51 (s, 9H) , 2.77 (m, 2H) , 2.99-3.04 (t, 2H) , 3.02 (s, 3H) , 3.44-3.62 (m, 2H) , 3.63-3.70 (m, 1H) , 4.03-4.25 (m, 4H) , 6.66 (-NH) , 6.81 (d, 2H) , 7.10 (d, 2H) , 7.19 (d, 2H) , 7.30 (d, 2H) 13C-NMR (125 MHz; CDC13) : 15.6, 28.6, 35.4, 36.8, 37.8, 66.0, 69.0, 70.9, 78.6, 114.9, 119.1, 129.4, 129.7, 130.6, 133.1, 137.1, 157.9 Ejemplo 4a metansulfonato de 3- [4- (2-{4-tert-butoxicarbonilaminofenil}etoxi) fenil] -etoxipropilo Se sintetiza el compuesto en un método análogo como se usa en el Ejemplo 4 usando el Ejemplo 3b (1.27 gramos, 99% de rendimiento) . XH-NMR (400 MHz; CDCI3) : 1.17 (t, 3H) , 1.53 (s, 9H) , 2.68-2.78 (m, 2H) , 3.02-3.07 (m, 5H) , 3.47-3.63 (m, 2H) , 3.65-3.72 (m, 1H) , 4.05-4.28 (m, 5H) , 6.46 (-NH) , 6.83 (d, 2H) , 7.12 (d, 2H) , 7.21 (d, 2H) , 7.31 (d, 2H) Ejemplo 5 etano ioato de S-{3- [4- ({4-tert-butoxicarbonilaminofenil}etoxi) fenil] -2-etoxipropilo Se disuelve el Ejemplo 4 (0.7 gramos, 1.4 mmoles) en DMF (3 ml) y se agrega etanotioato de cesio (1.0 gramos, 2.5 mmoles). Se checa usando HPLC que se consumió todo el material de partida después de agitar a temperatura ambiente 48 horas. Se agrega agua y se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio y se evapora lo cual da 0.57 gramos (84% de rendimiento) del producto deseado. XH-NMR (500 MHz; CDC13) : 1.10 (t, 3H) , 1.50 (s, 9H) , 2.33 (s, 3H) , 2.70-2.76 (m, 2H) , 2.92-3.08 (m, 4H) , 3.35-3.41 ( , 1H) , 3.49-3.55 ( , 2H) , 4.09 (t, 2H) , 6.60 (-NH) , 6.80 (d, 2H) , 7.09 (d, 2H) , 7.18 (d, 2H) , 7.29 (d, 2H) 13C-NMR (125 MHz; CDC13) : 15.6, 28.6, 30.5, 30.8, 33.1, 35.4, 39.7, 65.7, 69.0, 79.6, 114.6, 114.8, 119.0, 129.7, 130.4, 130.6, 130.7, 133.1, 137.0, 153.1, 157.6 Ejemplo 6 N- (4-2- [4- (2-etoxi-3-mercaptopropil) fenoxi] etilfenil) carbamato de tert-butilo Se disuelve el Ejemplo 5 (0.32 gramos, 0.66 mmoles) en metanol (10 ml) y se enfría a 0°C y se agrega el carbonato de potasio anhidro (0.11 gramos, 0.86 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora se checa que se consumió todo el material de partida usando HPLC. Se agrega agua, se evapora el metanol y se extrae el residuo tres veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio y se evapora. La purificación del producto sin purificar con HPLC preparativa (Kromasil C8, 7 µm, 50x250 mm) usando acetonitrilo (80%) en amortiguador de acetato de amonio (pH 7) como fase móvil da 0.16 gramos (52% de rendimiento) del producto deseado. 1H-NMR (500 MHz; CDC13) : 1.15 (t, 3H) , 1.54 (s, 9H) , 2.73-2.88 (m, 4H) , 3.01-3.08 (t, 2H) , 3.40-3.72 (m, 1H) , 4.12 (t, 2H), 6.56 (-NH), 6.83 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H) , 7.21 (d, 2H) , 7.33 (d, 2H) 13C-NMR (125 MHz; CDC13) : 15.7, 28.6, 35.4, 39.2, 43.7, 65.6, 69.0, 79.7, 80.7, 114.7, 119.1, 129.8, 130.6, 130.7, 133.2, 137.1, 153.1, 157.6 Ejemplo 7 N- [4- (2- (4- [ (2S) -2-etoxi-3-(etiltio)propil] fenoxi) etil) fenil] carbamato de tert-butilo Se disuelve el Ejemplo 4a (0.32 gramos, 0.62 mmoles) en metanol (5 ml) y se agrega tioetóxido de sodio (0.21 gramos, 2.49 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente por 26 horas se checa si se consumió todo el material de partida usando HPLC. Se agrega el agua, se evapora el metanol y se extrae el residuo tres veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio y se evapora. La purificación del producto sin purificar con HPLC preparativa (Kromasil C8, 7 µm, 50 x 250 mm) usando acetonitrilo (70-100%) en amortiguador de acetato de amonio (pH 7) como fase móvil da 0.17 gramos (57% de rendimiento) del product deseado aH-NMR (500 MHz; CDC13) : 1.18 (t, 3H) , 1.27 (t, 3H) , 1.56 (s, 9H), 2.57-2.68 (m, 4H) , 2.79-2.91 (m, 2H) , 3.07 (t, 2H) , 3.42-3.50 (m, 2H) , 3.54-3.62 ( , 2H) , 4.15 (t, 2H) , 6.53 (-NH), 6.85 (d, 2H) , 7.16 (d, 2H) , 7.24 (d, 2H) , 7.34 (d, 2H) 13C-NMR (125 MHz; CDC13) : 15.2, 15.8, 27.2, 28.7, 35.5, 35.8, 39.5, 65.6, 69.1, 81.1, 114.7, 119.1, 129.8, 130.7, 131.0, 133.2, 137.1, 157.6 Ejemplo 8 2-etoxi-3- [4- (2-{4-metilsul oniloxifenil}etoxi) fenil-1-hidroxipropano Se disuelve el 2-etoxi-3- (4- (2-{ 4- (metilsulfoniloxifenil}etoxi) fenil] propanoato de etilo (1.1 gramos, 2.5 mmoles) en diclorometano (10 ml) y se enfría a -78°C se agrega en gotas DIBAL-H (1M; 5.8 ml; 5.8 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a -78 °C por 0.5 horas después de lo cual se permite alcanzar la temperatura ambiente, después de 2 horas se checa usando HPLC que se consumión todo el material de partida. Se enfría la mezcla de reacción a 40 °C y se detiene con ácido sulfúrico (2%, 5 ml) . Se agrega ácido clorhídrico (2 M, 10 ml) y se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con carbonato hidrógeno de sodio, se seca con sulfato de magnesio y se evapora, lo cual da 0.97 gramos (98% de rendimiento) del producto deseado. aH-NMR (500 MHz; CDC13) : 1.17 (t, 3H) , 2.10 (OH), 2.64-2.71 (m, 1H) , 2.77-2.84 (m, 1H) , 3.08 (t, 2H) , 3.11 (s, 3H), 3.38-3.63 (m, 5H) , 4.14 (t, 2H) , 6.80 (d, 2H) , 7.10 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.33 (d, 2H) 13C-NMR (125 MHz; CDC13) : 15.5, 35.1, 36.4, 37.2, 63.6, 65.1, 68.1, 81.0, 114.4, 121.9, 130.3, 130.4, 130.5, 137.9, 147.8, 157.1 Material de partida (a) 2- ( -metilsulfoniloxifenil) etilmetansulfonato Se disuelve el alcohol 4-hidroxifenetílico (15 gramos, 0.108 moles) en diclorometano. Se agrega la trietilamina (27.3 gramos, 0.27 moles) seguido por la adición de una solución del cloruro de metansulfonilo (27.2 gramos; 0.239 moles) en diclorometano en 0°C. Se permite a la mezcla de reacción alcanzar la temperatura ambiente, después se agita a temperatura ambiente y es seguido por TLC. Se filtra la mezcla de reacción. Se lava el filtrado con agua, se separan las fases y se seca la fase orgánica con sulfato de sodio y se evapora in vacuo para dar 28 gramos (rendimiento del 88%) del producto deseado. 1H-NMR (400 MHz; CDC13) : 2.85 (s, 3H) , 3.05 (t, 2H) , 3.15 (s, 3H) , 4.35 (s, 2H) , 7.2 (dm, 2H) , 7.25 (dm, 2H) . 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : 34.8, 37.3, 69.6, 122.2, 130.5, 135.8, 148.1. (b) 4- [2- (4-formil enoxi) etil] fenil etansulfonato Se disuelve el compuesto (a) (30 gramos; 0.102 moles) en acetonitrilo y se agrega lentamente a una mezcla de 4-hidroxibenzaldehido (31.1 gramos, 0.255 moles) y carbonato de potasio (41.46 gramos; 0.3 moles) en acetonitrilo y se lleva a reflujo hasta que se consume (a) . Se separan por filtración las sales, se evapora el solvente in vacuo, y se agrega el diclorometano. Se lava la fase orgánica con agua y se evapora. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando diclorometano como eluyente da 21.6 gramos (rendimiento del 66%) del producto deseado. 2H-NMR (400 MHz; CDC13) : 3.05-3.15 (t, 2H; s, 3H) , 4.2 (t, 2H) , 6.95 (dm, 2H) , 7.2 (dm, 2H) , 7.3 (dm, 2H) , 7.8 (dm, 2H) ; 9.8 (s, 1H) . 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : 37.3, 38.3, 63.4, 116.1, 122.1, 129.2, 130.6, 132.6, 138.1, 147.7, 162.6, 191.7. (c) ester etilo del ácido 2-etoxi-3-{4- [2- (4-metansul oniloxifenil) etoxi] fenil}acrilico Se agrega lentamente la tetrametilguanidina (1.73 gramos, 15.0 mmoles) a una solución del compuesto (b) (4.49 gramos; 14.0 mmoles) y cloruro de (1, 2-dietoxi-2-oxoetil) (trifenil) fosfonio (5.62 gramos; 13.1 mmoles) en cloroformo (50 ml) en 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche se evapora el solvente in vacuo. Cuando se agrega el dietil éter al residuo, el óxido de trifenilfosfina cristaliza como cristales blancos los cuales se separan por filtración. Se evapora el filtración in vacuo. Se purifica el residuo por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo en heptano (gradiente 1.25-100%) como eluyentes. El producto sin purificar cristaliza ante reposo. La recristalización da 2.18 gramos (rendimiento del 35%) del producto deseado como cristales blancos. XH-NMR (500 MHz; CDC13) : 1.34-1.38 (2t, 2x6H, J= 7Hz para ambos), 3.11 (t, 2H, J=6 Hz) , 3.13 (s, 3H) , 3.98 (q, 2H, J= 7 Hz), 4.2 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 4.28 (q, 2H, J= 7 Hz) , 6.87 (dm, 2H, J= 9 Hz, no resuelto), 6.95 (s, 1H) , 7.23 (dm, 2H, J= 9 Hz, no resuelto), 7.33 (dm, 2H, J= 9 Hz, no resuelto), 7.73 (dm, 2H, J=9 Hz, no resuelto). 13C-NMR (125 MHz; CDC13) : 14.3, 15.5, 35.0, 37.3, 61.0, 67.5, 68.1, 114.4, 122.0, 123.8, 126.6, 130.5, 131.7, 137.7, 143.1, 147.9, 159.0, 164.9. (d) 2-etoxi-3- [4- (2-{4-metilsulfoniloxifenil}etoxi) fenil]propanoato de etilo Se hidrogena el compuesto (c) (1.47 gramos; 3.38 mmoles) por 3 horas a presión atmosférica en acetato de etilo (50 ml) usando Pd/C (0.74 gramos, 5%) como un catalizador. Se filtra la mezcla de reacción a través de celita, se seca (sulfato de magnesio) y se evapora el solvente in vacuo para dar 1.44 gramos (rendimiento del 98%) del producto deseado. XH-NMR (500 MHz; CDC13) : 1.16 (t, 3H, J= 7 Hz) , 1.23 (t, 3H, J= 7 Hz), 2.92-2.96 (m, 2H) , 3.09 (t, 2H, J= 6.6 Hz) , 3.13 (s, 3H) , 3.31-3.38 (m, 1H) , 3.56-3.63 (m, 1H) , 3.94-3.98 (m, 1H) , 4.12-4.19 (m, 4H) , 6.8 (dm, 2H, J=8.8 Hz, no resuelto), 7.14 (dm, 2H, J=8.9 Hz, no resuelto), 7.22 (dm, 2H, J=8.9 Hz), no resuelto), 7.33 (dm, 2H, J=8.6 Hz, no resuelto) . 13C-NMR (125 MHz; CDC13) : 14.2, 15.0, 35.1, 37.2, 38.4, 60.7, 66.1, 68.1, 80.3, 114.3, 121.9, 129.5, 130.4, 130.5, 138.0, 147.8, 157.4, 172.5. Ejemplo 9 2-etoxi-3- [4- (2-{4-metilsulfoniloxifenil}etoxi) enil-1-metoxipropano Se disuelve el ejemplo 8 (0.45 gramos, 1.2 mmoles) en acetona (10 ml) y se agrega yoduro de metilo (1.78 gramos; 12.5 mmoles) y óxido de plata (2.64 gramos, 11.4 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 48 horas se checa usando HPLC que se consumió todo el material de partida. Se filtra la mezcla de reacción a través de celita, se evapora la acetona y se purifica el producto sin purificar con HPLC preparativa (Kromasil C8, 7 um, 50x250 mm) usando acetonitrilo (65%) en amortiguador de acetato de amonio (pH 7) como fase móvil da 0.39 gramos (84% de rendimiento) del producto deseado. 1H-N R (500 MHz; CDC13) : 1.14 (t, 3H) , 2.75 (d, 2H) , 3.10 (t, 2H), 3.13 (s, 3H) , 3.30-3.49 (m, 2H) , 3.35 (s, 3H) , 3.50-3.60 (s, 2H) , 4.15 (t, 2H) , 6.80 (d, 2H) , 7.12 (d, 2H) , 7.22 (d, 2H) , 7.33 (d, 2H) . 13C-NMR (125 MHz; CDC13) : 15.5, 37.0, 37.3, 59.1, 65.3, 68.2, 73.9, 79.7, 114.3, 121.9, 130.4, 130.5, 131.1, 138.0, 147.8, 157.0 Ejemplo 10 2-ciano-3-{4- [2- (4-metilsulfoniloxi enil) etoxi] enil}propanol Se agrega el borohidruro de' sodio (1.37 gramos, 36 mmoles) en porciones en una solución de 2-ciano-3-{ 4- [2- (4-metilsulfoniloxifenil) etil] fenil Jpropanoato de etilo (3.0 gramos, 7.2 mmoles) en metanol (40 ml) . Después de la adición, se agita la mezcla por 2 horas. Se agrega entonces en gotas el ácido clorhídrico (10%) en la mezcla a un pH=4-5.
Se evapora la mezcla de reacción in vacuo para eliminar el metanol. Se extrae el residuo con acetato de etilo. Se lava la solución de acetato de etilo con salmuera y se seca con sulfato de magnesio. Se elimina el solvente in vacuo. La cromatografía de columna del residuo en gel de sílice usando acetato de etilo/heptano (20:80 hasta 60:40) como eluyente da 1.9 gramos (rendimiento del 70%) del producto deseado. E NMR (300 MHz, CDC13) : 2.27 (t, J=6 Hz, OH), 2.91 (s, br, 3H), 3.10 (t, J= 7 Hz, 2H) , 3.14 (s, 3H) , 3.70-3.80 (m, 2H), 4.16 (t, J=7 Hz, 2H) , 6.85 (d, J=9 Hz, 2H) , 7.16 (d, J=9 Hz, 2H), 7.23 (d, J=9 Hz, 2H) , y 7.34 (d, J= 9 Hz, 2H) . 13C NMR (75 MHz, CDCl3) : 33.63, 35.10, 36.99, 37.29, 61.76, 68.23, 114.83 (2C) , 120.50, 122.0 (2C) , 128.68, 130.15 (2C) , 130.58 (2C), 137.92, 147.84 y 157.90. Material de partida (a) éster etilo del ácido 2-ciano-3-{4- [2- (4- metilsulfoniloxifenil) etoxi] fenil}acrílico Se calienta una mezcla de 4- [ 2- ( 4-formilfenoxi) etil] fenilmetansulfonato (2 gramos; 6.24 mmoles), cianoacetato de etilo (1.41 gramos, 12.48 mmoles) y acetato de sodio (1.34 gramos; 15.6 mmoles) a 120°C. La mezcla la cual se funde ante el calentamiento se permite entonces enfriar. Se agrega el diclorometano, se lava la solución con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato de sodio, se filtra y se evapora el solvente in vacuo. La cromatografía del producto sin purificar en gel de sílice usando heptano: acetato de etilo (gradiente 9:1 a 1:1) como eluyente seguido por cristalización da 1.98 gramos (rendimiento del 77%) del producto deseado. XH-NMR (400 MHz; CDC13) : 1.37 (t, 3H, J= 7.1 Hz) , 3.13 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.13 (s, 3H) , 4.24 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 4.35 (q, 2H, J=7.1 Hz) , 6.95 (dm, 2H, J=9 Hz, no resuelto), 7.23 (dm, 2H, J= 9 Hz, no resuelto), 7.32 (dm, 2H, J=9 Hz, no resuelto), 7.97 (dm, 2H, J= 9 Hz, no resuelto), 8.15 (s, 1H) . 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : 14.2, 34.9, 37.4, 62.4, 68.6, 99.6, 115.2, 116.1, 122.1, 124.6, 130.5, 133.6, 137.3, 148.0, 154.3, 162.8, 163.1. (b) 2-ciano-3-{4-[2-(4-metilsulfoniloxifenil) etoxi] enil }propanoato de etilo Se calientan lentamente una mezcla del compuesto (a) (1.69 gramos; 4.07 mmoles) y dicarboxilato de dietil-1,4-dihidro-2, 6-dimetil-3, 5-piridina (2.06 gramos; 8.14 mmoles) a más de 190 °C bajo vacío y después de esto se permite enfriar a temperatura ambiente. Se purifica el producto sin purificar por cromatografía en gel de sílice usando heptano: acetato de etilo (gradiente 2:1 a 1:1) como eluyente para dar 1.55 gramos (rendimiento del 91%) del producto deseado. XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 1.17 (t, 3H, J= 7 Hz) , 2.96-3.16 (m, 6H) , 3.66-3.72 (m, 1H) , 4.05 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 4.13 (q, 2H, J= 7 Hz) , 6.73 (dm, 2H, J=8.5 Hz, no resuelto), 7.09-7.19 (m, 4 H) , 7.25 (dm, 2H, J= 8.5 Hz, no resuelto). 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : 13.4, 34.3, 34.5, 36.7, 39.3, 114.3, 115.0, 121.5, 127.2, 129.5, 130.1, 137.4, 147.5, 157.7, 165.2. Ejemplo 11 2-etoxi-3-{4- [2- (4-etiloxifenil) etoxi] fenil}propanol En un método análogo a la preparación del Ejemplo 1 usando 2-etoxi-3-{ - [2- (4-etiloxifenil) etoxi] fenil Jpropanoato de etilo (0.925 gramos, 2.393 mmoles) y borohidruro de sodio (0.157 gramos, 4.14 mmoles), se detiene la reacción después de 24 horas, para dar 0.723 gramos (rendimiento del 89%) del producto deseado. XH-NMR (500 MHz; CDC13) : 1.21 (t, 3H, J= 7 Hz) , 1.44 (t, 3H, J=7 Hz), 2.36 (bs, 1 OH), 2.69-2.75 (m, 1H) , 2.81-2.87 (m, 1H), 3.06 (t, 2H, J=7.2 Hz) , 3.45-3.51 (m, 1H) , 3.51-3.60 (m, 3H) , 3.60-3.67 (m, 1H) , 4.04 (q, 2H, J=7 Hz) , 4.14 (t, 2H, J=7.2 Hz), 6.86 (dm, 2H, J=8.6 Hz, no resuelto), 6.89 (dm, 2H, J=8.6 Hz, no resuelto), 7.14 (dm, 2H, J=8.6 Hz, no resuelto), 7.22 (dm, 2H, J=8.6 Hz, no resuelto). 13C-NMR (125 MHz; CDC13) : 14.7, 15.4, 34.8, 36.4, 63.3, 63.5, 65.1, 68.8, 81.1, 114.36, 114.44, 129.8, 130.0, 130.0, 130.1, 157.2, 157.5. Material de partida (a) 2-etoxi-3-{4- [2- (4-etiloxifenil) etoxi] fenil }propanoato de etilo Se sintetiza el compuesto en un método análogo a la preparación en el Ejemplo 3 (d) usando 2- [4-etoxifenil] etanol (3.431 gramos; 20.64 mmoles) y 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil)propanoato de etilo (4.919 gramos, 20.64 mmoles) . La purificación por cromatografía en gel de sílice usando heptano: acetato de etilo (gradiente 1:1 a 3:5) como eluyentes da 6.3 gramos (rendimiento del 79%) del producto deseado. aH-NMR (500 MHz; CDC13) : 1.2 (t, 3H, J=7 Hz) , 1.25 (t, 3 H, J= 7.1 Hz), 1.43 (t, 3H, J= 7 Hz) , 2.97-3.01 (m, 2H) , 3.04 (t, 2H, J= 7.1 Hz) , 3.35-3.42 (m, 1H) , 3.60-3.68 ( , 1H) , 3.99-4.05 (m, 3H) , 4.13 (t, 2H, J= 7.1 Hz) , 4.19 (q, 2 H, JO 7.1 Hz), 6.85 (dm, 2H, JO 8.6 Hz, no resuelto), 6.87 (dm, 2H, J=8.6 Hz, no resuelto), 7.18 (dm, 2H, J=8.6 Hz, no resuelto), 7.20 (dm, 2 H, J= 8.6 Hz, no resuelto). 13C-NMR (125 MHz; CDC13) : 1.4.0, 14.6, 14.9, 34.7, 38.3, 60.5, 63.1, 65.9, 68.7, 90.2, 114.1, 114.3, 129.0, 129.7, 129.9, 130.1, 157.4, 172.2. Ejemplo 13 l-ciano-2- [4- (2-{4-tert-butoxicarbonilaminofenil}etoxi) fenil] -1-etoxietano Se disuelve el l-carbamoil-2- [4- (2-{ 4-tert-butoxicarbonilaminofenil}etoxi) fenil] -1-etoxietano (0.63 gramos, 1.47 mmoles) en dioxano (20 ml) y se agrega la piridina (0.35 gramos, 4.41 mmoles). Se coloca la mezcla en un baño ultrasónico por 5 minutos, ' después se agrega el anhídrido de ácido trifluoroacético (0.37 gramos, 1.76 mmoles) . Después de agitar a temperatura ambiente por 16 horas se checa usando HPLC que se consumió todo el material de partida. Se agrega la solución de carbonato de sodio y se extrae tres veces con diclorometano. Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio y se evapora. La purificación del producto sin purificar con HPLC preparativa (Kromasil C8, 7 µm, 50x 250 mm) usando acetonitrilo (70-80%) en amortiguador de acetato de amonio (pH 7) como fase móvil da 0.47 gramos (75% de rendimiento) del producto deseado. 2H-NMR (400 MHz; CDC13) : 1.25 (t, 3H) , 1.54 (s, 9H) , 3.00-3.12 (m, 4H) , 3.46-3.55 (m, 1H) , 3.78-3.87 (m, 1H) , 4.13 (t, 2H) , 4.22 (t, 2H), 6.53 (-NH) , 6.86 (d, 2H) , 7.17-7.24 (m, 4H) , 7.31 (d, 2H) . 13C-NMR (100 MHz; CDCl3) : 15.0, 28.6, 35.3, 39.4, 66.6., 69.0, 70.6, 80.7, 114.9, 118.5, 119.1, 127.0, 129.8, 130.9, 133.1, 137.1, 153.1, 158.5. Material de partida (a) l-carbamoil-2- [4- (2-{4-tert-butoxicarbonilaminofenil}etoxi) fenil] -1-etoxietano Se disuelven el ácido 3-{ 4- [2- (4-tert-butoxicarbonilaminofenil} etoxi] fenil] -2-etoxipropanoico (1.18 gramos, 2.75 mmoles) y benzotriazol-1-il-oxitri-pirrolidinofosfoniohexafluorofosfato (1.43 gramos, 2.75 mmoles) en DMF seco (20 ml) . Se burbujea el amoniaco a través de la mezcla por 5 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente por 16 horas se checa usando HPLC que se consumió todo el material de partida. Se agrega el agua y se extrae tres veces con acetato de etilo se seca con sulfato de magnesio y se evapora. Se vuelve a disolver el residuo en diclorometano y la cromatografía en sílice usando un sistema de gradiente de diclorometano:metanol (0-5%) da 1.04 gramos (85% de rendimiento) del producto deseado. XH-NMR (500 MHz; CDCI3) : 1.16 (t, 3H) , 1.55 (s, 9H) , 2.85-2.92 (m, 1H) , 3.06 (t, 2H) , 3.08-3.14 (m, 1H) , 3.41-3.48 (m, 1H) , 3.50-3.58 (m, 1H) , 3.92 (q, 1H) , 4.14 (t, 2H) , 5.91 (-NH2), 6.62 (-NH2), 6.72 (-NH2) , 6.84 (d, 2H) , 7.18 (d, 2H) , 7.34 (d, 2H) 13C-NMR (125 MHz; CDC13) : 15.5, 28.6, 35.4, 38.4, 66.9, 69.0, 81.7, 114.5, 119.1, 129.8, 130.9, 133.2, 137.1, 157.8, 175.8 (b) ácido 3-{4-[2-(4-tert-butoxicarbonilaminofenil) etoxi] fenil} -2-etoxipropanoico Se agrega lentamente el hidrato de hidróxido de litio (77 mg; 1.85 mmoles) en agua (5.5 ml) a una solución de 3-{ 4- [2- (4-tert-butoxicarbonilaminofenil) etoxi] fenil} -2-etoxipropanoato de etilo (0.77 gramos; 1.68 mmoles) en THF (7.6 ml) . Después de agitar a temperatura ambiente por 4 horas se mantiene la mezcla de reacción en un congelador por 4 días. Se elimina el THF por evaporación in vacuo. Se agrega más agua y se acidifica la mezcla con ácido clorhídrico a pH 1. Se extrae el producto con acetato de etilo, se lava dos veces con agua, se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se evapora el solvente in vacuo para dar 0.712 gramos (98.7% de rendimiento) del producto deseado. ^Í-NMR (400 MHz; CDC12) : 1.18 (t, 3H, J= 7 Hz) , 1.54 (s, 9H), 2.93-3.10 (m, 4H) , 3.36-3.45. (m, 1H) , 3.60-3.69 (m, 1H), 4.02-4.07 (m, 1H) , 4.12 (t, 2H, J=7 Hz) , 6.83 (dm, 2H, J=8.8 Hz, no resuelto), 7.15-7.23 (m, 4H) , 7.27-7.34 ( , 2H) , 10.28 (bs, 1NH) . 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : 15.0, 28.3, 35.2, 38.0, 66.7, 68.8, 79.9, 80.7, 114.6, 119.1, 129.0, 129.4, 130.4, 133.1, 136.8, 153.2, 157.8, 175.3. Ejemplo 13 4-(2-{4-[ (2S) -3-amino-2-etoxipropil] fenoxi}etil) enilcarbamato de tert-butilo Se disuelve el metansulfonato de (2S) -3- [4- (2-{ 4-[ (tert-butoxicarbonil) amino] feniljetoxi) fenil] -2-etoxipropilo (descrito en el Ejemplo 4a) (0.43 gramos, 0.87 mmoles) en DMF seco (5 ml) . Se agrega la azida de sodio (0.23 gramos, 3.50 mmoles) y se calienta la mezcla de reacción a 80 °C y se agita durante la noche. Se detiene la reacción con agua y se extrae con dietil éter. Se lava la fase orgánica con agua, se seca con sulfato de magnesio y se evapora. Se disuelve el producto sin purificar en dietil éter y se agrega a una solución de LAH (0.10 gramos, 2.62 mmoles) en dietil éter seco (50 ml) . Después de una hora se detiene la reacción con agua (0.5 ml) , NaOH 5 M (1 ml) y agua (0.5 ml) otra vez. Se lleva a reflujo la mezcla por una mitad de hora y se separa por filtración el precipitado blanco y se seca el filtrado con sulfato de magnesio y se evapora lo cual da 0.63 gramos (72% de rendimiento) del producto. ^-N-NMR (500 MHz; CDC13) : 1.19 (t, 3H) , 1.35 (-NH2) , 1.53 (s, 9H) , 2.60-2.68 m, 2H) , 2.72-2.85 (m, 2H) , 3.04 (t, 2H) , 3.37-3.44 (m, 1H) , 3.45-3.59 (m, 2H) , 4.12 (t, 2H) , 6.79 (-NH), 6.82 (d, 2H) , 7.10 (d, 2H) , 7.20 (d, 2H) , 7.32 (d, 2H) 13C-NMR (125 MHz; CDC13) : 15.9, 28.5, 35.4, 38.0, 45.2, 65.4, 69.1, 80.6, 82.9, 114.8, 119.0, 129.8, 130.5, 131.0, 133.1, 137.2, 153.2, 157.5. Ejemplo 14 N- (4-{2- [4- (2-ciano-3-hidroxipropil) enoxi] etil}fenil) -2-metilpropanamida Se disuelve el 2-ciano-3- (4-{2- [4- (isobutirilamino) fenil] etoxi} fenil) propanoato de etilo (0.5 gramos, 1.22 mmoles) en metanol (10 ml) . Se agrega cuidadosamente el borohidruro de sodio (0.24 gramos, 6.34 mmoles) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente por 4 horas y después se evapora in vacuo para secar. Se agregan el acetato de etilo y agua en el residuo. Después de la separación, se lava la fase orgánica con ácido clorhídrico 0.3 M, agua y salmuera. Se evapora el solvente in vacuo. La cromatografía en columna del residuo en gel de sílice usando acetato de etilo/heptano como eluyente da 0.33 gramos del producto deseado, rendimiento del 74%. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1.24 (6H, d) , 2.51 (1H, m) , 2.61 (1H, bdd) , 2.90 (3H, m) , 3.04 (2H, t) , 3.73 (2H, m) , 4.12 (2H, t), 6.83 (2H, d) , 7.13 (2H, d) , 7.22 (2H) , 7.38 (1H, bs), 7.46 (2H, d) 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : 20.67, 34.75, 36.30, 37.67, 38.02, 62.81, 69.78, 115.97, 121.27, 121.62, 129.62, 130.57, 131.16, 135.28, 137.51, 159.12, 176.60 Material de partida (a) N- [4- (2-hidroxietil) fenil] -2-metilpropanamida Se disuelve el alcohol 4-aminofeniletílico (21 gramos, 0.153 moles) en acetona (200 ml) . Se calienta la solución llevando a reflujo y se agrega en gotas el anhídrido 2-metilpropiónico (24.15 gramos, 0.153 moles). Se calienta la mezcla llevando a reflujo por 1 hora y la HPLC muestra que no está completa la reacción. Se agregan más de (1.0 gramos) anhídrido 2-metilpropiónico y se lleva a reflujo por 1.5 horas. Se evapora entonces la mezcla de reacción in vacuo a sequedad. Se disuelve el residuo en diclorometano caliente (150 ml) y después se enfría a temperatura ambiente. Se gotea heptano (200 ml) en la solución y se separan los cristales. Se filtran los cristales y se lavan con heptano. Se obtiene 30.7 gramos del producto título, rendimiento del 97%. XH-NMR (500 MHz, CDC13) : 1.20 (6H, d) , 2.59 (1H, m) , 2.80 (2H, t), 3.40 (1H, t) , 3.78 (2H, dt) , 7.14 (2H, d) , 7.54 (2H, d) , 8.77 (1H, bs) (b) 2-ciano-3- (4-{2- [4- (isobutirilamino) fenil] etoxi}fenil) propanoato de etilo Se mezclan el 2-ciano-3- (4-hidroxifenil) propanoato de etilo (1 gramo, 4.56 mmoles) y N- [4- (2-hidroxietil) fenil] - 2-metilpropanamida (1.42 gramos, 6.85 mmoles) en diclorometano (40 ml) . Se agregan entonces respectivamente 1, 1'- (azodicarbonil) dipiperidina (2.3 gramos, 9.12 mmoles) y trifenilfosfina (2.4 gramos, 9.15 mmoles). Se agita la mezcla durante la noche y se filtra. Se evapora el filtrado a sequedad in vacuo. La cromatografía de columna del residuo en gel de sílice usando acetato de etilo/heptano como eluyente da 0.5 gramos del producto deseado, rendimiento del 27%. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1.2-1.3 (9H, m) , 2.49 (1H, ) , 3.04 (2H, t) , 3.08-3.23 (2H, 2dd) , 3.66 (1H, dd) , 4.11 (3H, m) , 4.22 (2H, q) . Ejemplo 15 2- {4- [2- (4-etil enil) etoxi]bencil} -3-hidroxipropanonitrilo Se disuelve el 2-ciano-3-{ 4- [2- (4-etilfenil) etoxi] fenil Jpropanoato de metilo (0.31 gramos, 0.9 mmoles) en metanol. Se agrega el borohidruro de sodio (0.17 gramos, 4.5 mmoles) y se agita la mezcla de reacción hasta que el TLC muestra que se consumió todo el material de partida. Se agrega HCl (1 M) hasta pH ~4.5. Se evapora el metanol y se extrae el residuo con acetato de etilo. Además el desarrollo y la purificación da 0.15 gramos, 54%, de 2-{4- [2- (4-etilfenil) etoxi] bencil }-3-hidroxipropanonitrilo. aH-NMR (400 MHz, MeOD) : 1.18 (3H, t) , 2.58 (2H, q) , 2.74-2.91 (3H, m) , 2.98 (2H, t) , 3.58-3.70 (2H, m) , 4.10 (2H, t), 6.84 (2H, d) , 7.08-7.18 (6H, d+m) 13C-NMR (100 MHz, MeOD) : 15.9, 29.2, 34.4, 36.0, 38.0, 62.0, 69.7, 115.4, 121.6, 128.6, 129.7, 130.2, 130.9, 136.6, 143.2, 159.1 Material de partida (a) 2-ciano-3-{4- [2- (4-etilfenil) etoxi] enil}propanoato de metilo Se disuelve el 2- (4-etilfenil) etanol (0.8 gramos, 5.3 mmoles) y 2-ciano-3- (4-hidroxifenil) propanoato de metilo (0.9 gramos, 4.4 mmoles) en diclorometano seco (20 ml) . Se agrega la trifenilfosfina (2.3 gramos, 8.8 mmoles) seguido por la adición de ADDP (2.22 gramos, 8.8 mmoles) lo cual resulta en una solución anaranjada oscura. Se agita la mezcla de reacción durante la noche y después se filtra y se evapora. Se trata el residuo con una mezcla de diclorometano y dietil éter y se filtra una vez otra vez. Se agrega Si02 al filtrado el cual después se evapora. La cromatografía del residuo con dietil éter/heptano (1:1) produce 0.31 gramos, 20.8%, de 2-ciano-3-(4- [2- (4-etilfenil) etoxi] fenil Jpropanoato de metilo. XH (300 MHz, CDC13) : 1.25 (3H, t) , 2.65 (2H, q) , 3.10 (2H, t), 3.20 (2H, m) , 3.70 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 4.15 (2H, t), 6.90 (2H, d) , 7.10-7.25 (6H, m) 13C (75 MHz, CDC13) : 15.7, 28.5, 35.0, 35.4, 39.8, 53.5, 68.8, 114.9, 116.2, 127.2, 128.0, 129.0, 130.2, 135.3, 142.5, 158.5, 166.1 Ejemplo 16 3-(4-{2-[4- (metilsulfonil) fenil] etoxi}fenil) -2- (feniltio) propan-1-ol Se disuelve el 3-(4-{2-[4- (metilsulfonil) fenil] etoxi} fenil) -2- (feniltio) propanoato de etilo (0.58 gramos, 1.20 mmoles) en .diclorometano seco (15 ml) . Se enfría la solución a -78 °C y se agrega DIBAL-H (solución de hexano 1 M, 3.0 ml, 3.0 mmoles). Se elimina el agente de enfriamiento después de 20 minutos. Después de 2 horas se enfría la mezcla de reacción en un baño de hielo antes de la adición de HCl (1M, 15 ml) . Se extrae la mezcla con diclorometano, se lava la fase orgánica dos veces con agua (15 ml) y se seca con NaS04. La evaporación da 0.554 gramos, ~100%; del producto deseado como un aceite incoloro. 1H (300 MHz, CDC13) : 2.87 (2H, d) , 3.03 (3H, s) , 3.16 (2H, t), 3.32-3.42 (1H, m) , 3.46-3.63 (2H, m) , 4.18 (2H, t) , 6.80 (2H, d) , 7.10 (2H, d) , 7.25 (3H, m) , 7.40 (2H, m) , 7.50 (2H, d) , 7.85 (2H, d) Está descrito el material de partida en la solicitud de prioridad de 09962871. Ejemplo 17 2-(4-{2-[4- (metilsulfonil) fenil] etoxi}bencil)butan-l-ol Se disuelve el 2-(4-{2-[4- (metilsulfonil) fenil] etoxi }bencil) butanoato de metilo (0.40 gramos; 1.02 mmoles) en cloruro de metiieno seco (10 ml) y se enfría a -78 °C. Se agrega lentamente DIBAH 1 M (3.00 ml; 3.00 mmoles) y se agita la reacción durante la noche y se permite alcanzar la temperatura ambiente. Se enfría la reacción a -10 °C y se detiene con ácido clorhídrico (2 M, 5 ml) y se extrae con cloruro de metiieno. Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio. La purificación del producto sin purificar con HPLC preparativa (Kromasil C8, 7 µm, 50 x 250 mm) usando acetonitrilo (50%) en amortiguador de acetato de amonio (pH 7) como fase móvil da 0.24 gramos (63% de rendimiento) del producto deseado. ^-NMR (400 MHz, CDC13) : d 0.92 (t, 3H) , 1.28-1.46 (m, 2H) , 1.36 (-OH), 1.62-1.72 (m, 1H) , 2.52-2.62 (m, 2H) , 3.04 (s, 3H), 3.17 (t, 2H) , 3.51 (d, 2H) , 4.19 (t, 2H) , 6.76-6.82 (m, 2H) , 7.05-7.10 (m, 2H) , 7.49 (d, 2H) , 7.87 (d, 2H) 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : d 11.3, 23.2, 35.7, 36.3, 44.2, 44.5, 64.4, 67.7, 114.4, 127.5, 130.0, 130.1, 133.2, 138.7, 145.3, 156.7 Material de partida (a) 2-(4-{2-[4- (metilsul onil) fenil] etoxi }bencil) butanoato de metilo Se mezclan el 2- (4-hidroxibencil) butanoato de metilo (0.50 gramos; 2.5 mmoles) y 2- [4- (metiluslfonil) fenil] etanol (0.52 gramos, 2.5 mmoles) en diclorometano (10 ml) . Se agrega ADDP (0.76 gramos, 3.0 mmoles) seguido por la adición de la trifenilfosfina (0.79 gramos, 3.0 mmoles). Se interrumpe la reacción después de 16 horas. El óxido de trifenilfosfina formado en la reacción se separa por filtración y se evapora el filtrado. La cromatografía del material de partida a partir de metanol y diclorometano, con gradiente de elusión de 0-32% da 0.64 gramos (66% de rendimiento) del producto. XH-NMR (400 MHz, CDC13) : d 0.88 (t, 3H) , 1.47-1.66 (m, 2H) , 2.48-2.57 (m, 1H) , 2.66 (dd, 1H) , 2.84 (dd, 1H) , 3.01 (s, 3H) , 3.14 (t, 2H) , 3.58 (s, 3H) , 4.16 (t, 2H) , 6.74- 6.79 (m, 2H) , 7.03 (d, 2H) , 7.46 (d, 2H) , 7.85 (d, 2H) 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : d 11.6, 24.9, 35.5, 37.1, 44.4, 49.4, 51.2, 67.5, 114.3, 127.4, 129.7, 129.9, 131.8, 138.6, 145.2, 156.9, 175.8 Ejemplo 18 2-(4-{2-[4- (metoximetil) fenil] etoxi}bencil)butan-1-ol Se sintetiza el compuesto en un método análogo al Ejemplo 17 usando 2-(4-{2-[4- (metoximetil) fenil] etoxi}bencil) butanotato de metilo (0.427 gramos, 1.20 mmoles) y DIBAL (1M, 4.76 ml, 4.76 mmoles) para dar 0.383 gramos (rendimiento 97%) del producto deseado. XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 0.92 (t, 3H, J=7.5 Hz) , 1.29-1.42 (m, 3H) , 1.60-1.72 (m, 1H) , 2.55 (d, 2H, J=7.0 Hz) , 3.06 (t, 2H, J=7.1 Hz), 3.37 (s, 3H) , 3.50 (t, 2H, J=5.3 Hz) , 4.13 (t, 2H, J=7.1 Hz), 4.43 (s, 2H) , 6.79 (dm, 2H, J=8.8 Hz, no resuelto), 7.07 (dm, 2H, J=8.8 Hz, -no resuelto), 7.25-7.28 (m, 4H) 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : 11.3, 23.2, 35.5, 36.3, 44.2, 58.0, 64.4, 68.6, 74.4, 114.4, 127.9, 129.0, 130.0, 132.9, 136.3, 137.5, 157.0 Material de partida (a) ácido [4- (metoxi etil) fenil] acético Se mezclan el ácido 4- (bromometil) fenilacético (4.85 gramos, 21.17 mmoles), metóxido de sodio (30% en metanol, ~12 ml, ~65 mmoles) ) y metanol (30 ml) y se llevan a reflujo durante la noche. Se permite enfriar la mezcla reacción y después se acidifica con HCl (1 M) . Se evapora el metanol. Se agrega el agua y se extrae la mezcla de reacción tres veces con diclorometano. Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera y se seca con Na2S04. La evaporación da 3.6 gramos, 94.4% del producto deseado. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : 3.40 (3H, s) , 3.65 (2H, s) , 4.45 (2H, s), 7.25-7.35 (4H, m) , 11.05 (OH, bs) (b) 2- [4- (metoximetil) fenil] etanol Se disuelve el ácido [4- (metoximetil) fenil] acético (3.6 gramos, 20 mmoles) en THF (100 ml) y se enfría en un baño de hielo. Se agrega BH3xTHF (1 M, 40 ml, 40 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción por 6 horas y después se detiene con HCl (1 M, 80 ml) y agua (-100 ml) . Se evapora el THF y se extrae el residuo con diclorometano y acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con HCl (0.3 M, 100 ml y se seca con Na2S04. La evaporación da 3.31 gramos, 99.6%, del producto deseado. aH-NMR (300 MHz, CDC13) : 2.85 (2H, t) , 3.35 (3H, s) , 3.85 (2H, m) , 4.45 (2H, s) , 7.20 (2H, d) , 7.30 (2H, d) (c) 2-(4-{2-[4-metoximetil) fenil] etoxi}bencil) butanoato de metilo Se agregan ADDP (1.23 gramos, 4.89 mmoles) y trifenilfosfina (1.03 gramos, 3.92 mmoles) a una solución de 2- [4- (metoximetil) fenil] etanol (0.54 gramos, 3.26 mmoles) y 2- (4-hidroxibencil) butanoato de metilo (0.68 gramos, 3.26 mmoles) en diclorometano seco (10 ml) bajo argón. Después de 5 minutos, se agrega más diclorometano (10 ml) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 5.5 horas y después se filtra. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando heptano: acetato de etilo (1:1) como eluyente da una mezcla del producto y material de partida la cual se disuelve en acetato de etilo y se lava 3 veces con hidróxido de sodio 1 N. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se evapora el solvente para dar 0.27 gramos (rendimiento del 60%) del producto deseado. aH-NMR (400 MHz, CDC13) : 0.95 (t, 3H, J=7.5 Hz) , 1.55-1.65 (m, 1H) , 1.65-1.75 (m, 1H) , 2.56-2.64 (m, 1H) , 2.70-2.76 (m, 1H) , 2.89-2.95 (m, 1H) , 3.11 (t, 2H, J=7.1 Hz) , 3.42 (s, 3H) , 3.64 (s, 3H) , 4.17 (t, 2H, J=7.1 Hz) , 4.48 (s, 2H) , 6.84 (dm, 2H, J=8.6 hz, no resuelto), 7.09 (dm, 2H, J=8.3 Hz, no resuelto), 7.28-7.35 (m, 4H) 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) : 11.6, 24.9, 35.4, 37.2, 49.3, 51.2, 57.9, 68.4, 74.3, 114.3, 127.8, 128.9, 129.6, 131.4, 136.2, 137.6, 157.1, 175.9 Ejemplo 19 N- [2-hidroxi-1- (4-{2- [4-metoximetil) fenil] etoxi}bencil) etil] -2-metilpropanamida Se disuelve la N-isobutiril-0-{2- [4- (metoximetil) fenil] etil} tirosina (0.4 gramos, 1 mmoles) en diclorometano (3 ml, seco) . Se agrega la piridina (85 ml, 1.05 mmoles, seca). Se enfría la mezcla a -20°C. Bajo atmósfera de nitrógeno, se agrega el fluoruro cianúrico (200 ml, 2.2 mmoles). Después se agita la mezcla a -20°C a -7°C por 1 hora, se agregan agua enfriada en hielo (10 ml) y diclorometano (10 ml) . Se separan las fases. Se extrae la fase de agua con diclorometano. Se combinan y se lavan las fases orgánicas con agua enfriada en hielo (10 ml) y se seca con sulfato de sodio y se concentra a cerca de 3 ml . Se agrega el borohidruro de sodio (76 mg, 2 mmoles) y después se agrega metanol (2 ml) en gotas en 15 minutos. Después de 15 minutos de agitación adicional, se neutraliza la mezcla con sulfato hidrógeno de potasio (2M, 2 ml) y agua (15 ml) . Se evapora el diclorometano en vacío. Se extrae el residuo con acetato de etilo (30 ml x 2) . Se combinan y se lavan las fases orgánicas con sulfato hidrógeno de potasio (1M, 20 ml) , agua y salmuera y se seca con sulfato de sodio. Se evapora el solvente en vacío. La cromatografía de columna del residuo en gel de sílice usando acetato de etilo/heptano/alcohol isopropílico (45:45:10) como eluyente da 0.22 gramos del producto deseado, rendimiento del 57%. XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 1.10 (6H, 2d) , 2.32 (1H, m) , 2.81 (2H, 2dd) , 3.09 (3H, t+bs) , 3.40 (3H, s) , 3.60 (1H, m) , 3.66 (1H, m) , 4.07-4.18 (3H, t+m) , 4.45 (2H, s) , 5.75 (1H, bs), 6.84 (2H, d) , 7.12 (2H, d) , 7.29 (4H, 2d) 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : 19.50, 19.68, 35.54, 35.69, 36.08, 52.89, 58.12, 64.52, ' 68.72, 74.54, 114.44, 128.02, 129.06, 129.70, 130.20, 136.42, 137.74, 157.64, 177.82 Material de partida (a) N-isobutiriltirosinato de metilo Se agrega carbonato de sodio (5.78 gramos, 0.054 mmoles) en agua (50 ml) en clorhidrato de tirosinmetiléster (25 gramos, 0.108 moles) en diclorometano (500 ml) . Se agita la mezcla vigorosamente y se enfría a 0°C. Se gotea el cloruro de isobutirilo (12.3 ml, 0.119 moles) y carbonato de sodio (8.58 gramos en 50 ml de agua, 0.081 moles) a partir de dos embudos de adición respectivamente. La mezcla resultante se agita por 2 horas en 0°C y después a temperatura ambiente durante la noche. La HPLC muestra que la reacción no está completa. Se gotean más cloruro de isobutirilo (6.15 ml, 0.059 moles) y carbonato de sodio (5.78 gramos en 50 ml de agua, 0.054 moles). Se agita la mezcla por 6 horas más y después se filtra. Se lavan los cristales con agua y dietil éter. Se obtiene el producto de cristal blanco (27 gramos), rendimiento del 94%. XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 0.98 (3H, d) , 1.04 (3H, d) , 2.43 (1H, m) , 2.85 (1H, dd) , 3.04 (1H, dd) , 3.67 (3H, s) , 4.57 (1H, dd) , 4.84 (2H, s) , 6.69 (2H, d) , 7.00 (2H, d) (b) N-isobutiril-Q-{2-[4- (metoximetil) fenil] etil} tirosinato de metilo Se mezclan el 2- [4- (metoximetil) fenil] etanol (0.6 gramos, 3.61 mmoles) y N-isobutiriltirosinato de metilo (1.15 gramos, 4.34 mmoles) en diclorometano (20 ml, seco). Se agregan entonces respectivamente 1,1'- (Azodicarbonil) dipiperidina (1.1 gramos, 4.36 mmoles) y trifenilfosfina (1.14 gramos, 4.35 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y se filtra. Se evapora el filtrado en vacío a sequedad. La cromatografía de columna del residuo en gel de sílice usando acetato de etilo/heptano (gradiente 5:95 a 50:50) como eluyente da 0.71 gramos del producto deseado, rendimiento del 48%. XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 1.14 (6H, d) , 2.36 (1H, m) , 3.02-3.17 (4H, m) , 3.40 (3H, s) , 3.75 (3H, s) , 4.15 (2H, t) , 4.46 (2H, s), 4.86 (1H, dd) , 5.87 (1H, d) , 6.82 (2H, d) , 6.99 (2H, d) , 7.31 (4H, m) (c) N-isobutiril-Q-{2- [4- (metoximetil) fenil] etil}tirosina Se disuelve el N-isobutiril-0-{2- [4- (metoximetil) fenil] etil} tirosinato de metilo (0.7 gramos, 1.69 mmoles) en dioxano (6 ml) . Se agrega el hidróxido de litio monohidratado (0.25 gramos, 5.95 mmoles) en agua (6 ml) . Se agita la mezcla durante la noche y después se diluye con agua y se evapora en vacío para eliminar el dioxano. Se acidifica el residuo con ácido clorhídrico 1 M, pH ~3 y después se extrae dos veces con diclorometano. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca con sulfato de sodio. Se evapora entonces el solvente. Se obtienen 0.67 gramos del producto deseado, rendimiento del 99%) . 2H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1.13 (6H, d) , 2.38 (1H, m) , 3.09 (3H, t+dd), 3.17 (1H, dd) , 3.41 (3H, s) , 4.15 (2H, m) , 4.46 (2H, s), 4.82 (1H, m) , 5.93-6.03 (1H, 2d) , 6.80 (2H, d) , 7.04 (2H, d) , 7.29 (4H, 2d) Ejemplo 20 N- (l-{4- [2- (4-etoxifenil) toxi]bencil}-2-hidroxietil) -2-metilpropanamida Se disuelve la 0- [2- (4-etoxifenil) etil] -N-isobutiriltirosina (186 mg, 0.47 mmoles) en diclorometano (1.5 ml, seco). Se agrega piridina (40 ml, 0.5 mmoles). Se enfría la mezcla a -20°C. Se agrega bajo gas inerte, fluoruro cianúrico (90 ml, 1 mmoles) . Después se agita la mezcla en -20°C por 1 hora, se agregan agua enfriada en hielo (10 ml y diclorometano (15 ml) . Se separan las fases. Se extrae la fase de agua con diclorometano. Se combinan las fases orgánicas y se lavan con agua enfriada en hielo (10 ml) y se seca con sulfato de sodio y se concentra a cerca de 2 ml. Se agrega el borohidruro de sodio (38 mg, 1 mmoles) y después se agrega en gotas el metanol (1 ml) en 10 minutos. Después de 10 minutos de agitación adicional, se neutraliza la mezcla con sulfato hidrógeno de potasio 2 M y agua. Se evapora el diclorometano en vacío. Se extrae el residuo con acetato de etilo (20 ml x 2) . Se combinan las fases orgánicas y se lavan con sulfato hidrógeno de potasio (1M, 15 ml) , agua y salmuera y se seca con sulfato de sodio. Se evapora el solvente en vacío. La cromatografía de columna del residuo en gel de sílice usando acetato de etilo/heptano/alcohol isopropílico (45:45:10) como eluyente da 0.12 gramos del producto deseado, rendimiento del 67%. XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 1.10 (6H, 2d) , 1.42 (3H, t), 2.32 (1H, m) , 2.82 (2H, 2dd) , 3.23 (1H, bs) , 3.60 (1H, m) , 3.36 (1H, m) , 4.03 (2H, q) , 4.12 (3H, t+m) , 5.79 (1H, bd) , 6.85 (4H, 2d) , 7.12 (2H, d) , 7.19 (2H, d) 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : 14.91, 19.50, 19.69, 34.95, 35.69, 36.09, 52.88, 63.48, 64.42, 69.03, 114.56, 114.76, 129.66, 129.94, 130.13, 130.20, 157.68, 177.83 Material de partida (a) O- [2- (4-etoxifenil) etil] -N-isobutiriltirosinato de metilo Se mezclan el alcohol 4-etoxi-fenetílico (0.6 gramos, 3.61 mmoles) y N-isobutiriltirosinato de metilo (1.15 gramos, 4.34 mmoles) en diclorometano (20 ml, seco). Se agregan entonces respectivamente 1,1'- (Azodicarbonil) dipiperidina (1.1 gramos, 4.36 mmoles) y trifenilfosfina (1.14 gramos, 4.35 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y se filtra. Se evapora el filtrado en vacío a sequedad. La cromatografía de columna del residuo en gel de sílice usando acetato de etilo/heptano (gradiente 10:90 a 50:50) como eluyente da 0.75 gramos del producto deseado, rendimiento del 50%. aH-N R (400 MHz, CDC13) : 1.14 (6H, d) , 1.42 (3H, t) , 3.01-3.16 (4H, m), 3.48 (3H, s) , 4.04 (2H, q) , 4.12 (2H, t) , 4.86 (1H, dd), 5.85 (1H, bd) , 6.80-6.90 (4H, 2d) , 6.99 (2H, d), 7.20 (2H, d) (b) O- [2- (4-etoxifenil) etil] -N-isobutiriltirosina Se disuelve el 0- [2- (4-etoxifenil) etil] -N-isobutiriltirosinato de metilo (0.25 gramos, 0.61 mmoles) en dioxano (4 ml) . Se agrega el hidróxido de litio monohidratado (0.1 gramos, 2.38 mmoles) en agua (4 ml) . Se agita la mezcla durante la noche y después se acidifica con ácido clorhídrico 1 M, pH ~3-4. Se elimina el dioxano por evaporación en vacío. Se diluye el residuo con agua y después se extrae con diclorometano. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca con sulfato de sodio. Se evapora entonces el solvente. Se obtienen 0.25 gramos del producto deseado, rendimiento del 100%. ^- MR (400 MHz, CDC13) : 1.13 (6H, dd) , 1.42 (3H, t), 2.36 (1H, m) , 3.03 (2H, t) , 3.09 (1H, dd) , 3.20 (1H, dd) , 4.05 (2H, q) , 4.11 (2H, t) , 4.82 (1H, dd) , 5.89 (1H, d) , 6.85 (4H, 2d) , 7.07 (2H, d) , 7.19 (2H, d) Ejemplo 21 2-etoxi-3- {4- [2- (4-etilfenil) etoxi] fenil}propan-l-ol Se disuelve el ácido 2-etoxi-3-{ 4- [2- (4-etilfenil) etoxi] fenil }propanoico (0.48 gramos, 1.4 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml, seco) y entonces se enfría en un baño de hielo. Se agrega el complejo de borano-tetrahidrofurano (1M en tetrahidrofurano, 3 ml, 3 mmoles) . Después de la adición, se elimina el baño de hielo. Se agita la mezcla de reacción 4 horas a temperatura ambiente y después se detiene con ácido clorhídrico 1 M y agua. Se evapora el tetrahidrofurano en vacío. Se diluye el residuo con agua y después se extrae con diclorometano. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca con sulfato de sodio. Se evapora entonces el solvente. Se obtiene el producto deseado (0.42 gramos), rendimiento del 91%. XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 1.25 (3H, t), 1.31 (3H, t) , 2.04 (1H, bs), 2.68-2.80 (3H, q+dd) , 2.87 (1H, dd) , 3.13 (2H, t), 3.50-3.72 (5H, m) , 4.20 (2H, t) , 6.91 (2H, d) , 7.18 (2H, d) , 7.23 (2H, d) , 7.28 (2H, d) 13C-NMR (125 MHz, CDC13) : 15.42, 15.52, 28.35, 35.28, 36.38, 63.50, 65.10, 68.68, 81.15, 114.35, 127.83, 128.81, 130.15, 135.25, 142.22, 157.24 Material de partida (a) 2-etoxi-3-{4-[2-(4-etilfenil) etoxi] fenil}propanoato de etilo Se mezclan el alcohol 4-etil-fenílico (0.45 gramos, 3 mmoles) y 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoato de etilo (0.86 gramos, 3.6 mmoles) en diclorometano (15 ml) . Se agregan entonces respectivamente 1,1'-(azodicarbonil) dipiperidina (0.91 gramos, 3.6 mmoles) y trifenilfosfina (0.95 gramos, 3.6 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y se filtra. Se evapora el filtrado a sequedad en vacío. La cromatografía de columna del residuo en gel de sílice usando acetato de etilo/hepatno (gradiente 10:90 a 50:50) como eluyente da 0.49 gramos del producto deseado, rendimiento del 44%. H-NMR (500 MHz, CDC13) : 1.17 (3H, t) , 1.24 (6H, 2t), 2.64 (2H, q) , 2.95 (2H, dd) , 3.06 (2H, t) , 3.35 (1H, dt), 3.60 (1H, dt), 3.96 (1H, dd) , 4.15 (4H, m) , 6.82 (2H, d) , 7.15 (4H, 2d) , 7.21 (2H, d) (b) ácido 2-etoxi-3-{4- [2- (4-etilfenil) etoxi] fenil}propanoico Se disuelve el 2-etoxi-3-{4- [2- (4-etilfenil) etoxi] fenil }propanoato de etilo (0.48 gramos, 1.3 mmoles) en dioxano (5 ml) . Se agrega el hidróxido de litio monohidratado (0.2 gramos, 4.76 mmoles) en agua (5 ml) . Se agita la mezcla durante la noche y después se acidifica con ácido clorhídrico 1 M, pH ~3-4. Se elimina el dioxano por evaporación in vacuo. Se diluye el residuo con agua y después se extrae con diclorometano. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca con sulfato de sodio. Se evapora entonces el solvente, se obtienen 0.48 gramos del producto deseado, rendimiento del 100%. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1.17 (3H, t), 1.23 (3H, t) , 2.63 (2H, q) , 2.93 (1H, dd) , 3.06 (3H, m) , 3.45 (1H, m) , 3.58 (1H, m) , 3.71 (3H, s) , 4.04 (2H, dd) , 4.14 (2H, t) , 6.83 (2H, d) , 7.15 (4H, 2d), 7.20 (2H, d) Ejemplo 22 2- (feniltio) -3- (4-{2- [4- (feniltio) enil] etoxi}fenil)propan-1-ol Se disuelve el 2- (feniltio) -3- (4-{2- [4-(feniltio) fenil] etoxi} fenil) propanoato de etilo (0.65 gramos, 1.26 mmoles) en diclorometano seco (15 ml) bajo argón. Se enfría la solución a -78 °C y después se agrega DIBAL-H (solución de hexano 1 M, 2.6 ml, 2.90 mmoles). Se elimina el agente enfriante después de 0.5 horas y después de 3 horas se agregan NH4C1 (2M, 30 ml) y diclorometano (30 ml) . Se filtra la mezcla resultante con succión. Se lava la pasta del filtro con diclorometano y acetato de etilo. Se separan las fases del filtrado y se lava la fase orgánica con agua y después se seca. Se obtiene el producto deseado en 62% de rendimiento (0.373 gramos) después de la cromatografía rápida con heptano: dietil éter (3:1). ^?-NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.12 (1H, t) , 2.88 (2H, m) , 3.07 (2H, t), 3.40 (1H, m) , 3.47-3.65 (2H, m) , 4.15 (2H, t) , 6.85 (2H, d) , 7.15 (2H, d) , 7.20-7.40 (14H, m) 13C-NMR (75 MHz, CDC13) : 12.7, 35.4, 36.8, 53.9, 62.5, 68.4, 114.6, 126.8, 128.9, 129.1, 129.2, 129.9, 130.2, 130.6, 130.8, 131.6, 132.7, 133.3, 133.4, 137.6, 157.5 Se describe el material de partida en la solicitud de prioridad de W09962871. Ejemplo 23 4- [2- (4-{3- [bencil (etil) amino] -2-etoxipropil}fenoxi) etil-N-metilanilina Se disuelve el 4- [2- (4-{3- [bencil (etil) amino] -2-etoxi-3-oxopropil } fenoxi) etil] fenilcarbamato de tert-butilo (5.2 gramos, 9.5 mmoles) en THF seco y se enfría a 0°C. Se agrega en gotas el metilsulfuro de borano (2M, 11.9 ml, 23.8 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a 0°C por 0.5 horas después de lo cual se permite alcanzar la temperatura ambiente y después se lleva a reflujo por 5 horas. Se detiene la reacción con agua, se extrae tres veces con acetato de etilo se seca con sulfato de magnesio y se evapora. Se vuelve a disolver el residuo en acetato de etilo y la cromatografía en sílice usando un sistema de gradiente de acetato de etilo:heptano (0-100%) da 2.55 gramos (49% de rendimiento) del producto deseado. XH-NMR (500 MHz, CDC13) : d 1.04 (t, 3H) , 1.14 (t, 3H) , 2.50-2.77 (m, 4H) , 2.78-2.95 (m, 2H) , 2.90 (s, 3H) , 3.05 (t, 2H), 3.38-3.80 (m, 5H) , 4.18 (t, 2H) , 6.68 (d, 2H) , 6.87 (d, 2H), 7.10-7.20 (m, 4H) , 7.25-7.40 (m, 5H) Material de partida (a) éster etilo del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxiacrilico Se agrega lentamente la tetrametilguanidina (42.3 gramos; 0.37 moles) a una solución de 4-benciloxibenzaldehído (75.6 gramos; 0.36 moles) y se disuelve el cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxoetil) (trifenil) fosfonio (130.7 gramos; 0.304 moles) en cloroformo (800 ml) en 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se evapora el solvente in vacuo. Se disuelve el residuo en dietil éter, se separa por filtración el material insoluble y se lava el filtrado con bicarbonato de sodio y se seca (sulfato de magnesio) . Se repite el procedimiento una vez y después de esto se agita el producto sin purificar durante la noche con una solución de agua saturada con bisulfito de sodio. Se separa por filtración el material sólido, se extrae el producto con dietil éter, se seca (sulfato de magnesio) y se evapora el solvente in vacuo para dar 85 gramos (rendimiento del 73%) del producto deseado. (b) 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil)propanoato de etilo Se hidrogena el compuesto (a) (62 gramos; 0.19 moles) en acetato de etilo (400 ml) en presión atmosférica usando Pd/C (10%) como catalizador. Se filtra la mezcla a través de celita y se evapora in vacuo para dar 45.6 gramos (rendimiento del 100%) del producto deseado. 2H-NMR (600 MHz, CDC13) : 1.17 (t, 3H, J=7 Hz) , 1.23 (t, 3H, J=7 Hz), 2.95 (d, 2H, J=6.6 Hz) , 3.35-3.42 (m, 1H) , 3.58-3.64 (m, 1H) , 3.58-3.64 (m, 1H) , 4.0 (t, 1H, J=6.6 Hz) , 4.17 (q, 2H, J=7 Hz) , 5.97 (s, 1 OH), 6.74 (dm, 2H, J=8.5 Hz, no resuelto), 7.08 (dm, 2H, J=8.5 Hz, no resuelto). 13C-NMR (125 MHz, CDC13) : 14.0, 14.8, 38.3, 61.0, 66.1, 80.3, 115.1, 128.2, 130.3, 154.8, 173.0 (c) éster tert-butilo del ácido 4- (2-hidroxietil) fenilcarbámico Se agrega el dicarbonato de di-tert-butilo (7.95 gramos; 36 mmoles) a una mezcla de alcohol p-aminofenetílico (5 gramos; 36 mmoles) en THF en 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se evapora el solvente in vacuo para dar 8 gramos (rendimiento del 94%) del producto deseado. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 1.5 (s, 9H) , 2.65 (dd, 2H) , 3.55 (dd, 2H), 4.6 (s, br, 1 OH), 7.1 (no resuelto, 2H) , 7.35 (no resuelto, 2H) , 9.1 (s, 1NH) . 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : 28.3, 38.6, 62.5, 78.9, 118.3, 129.1, 133.2, 136.6, 153.0 (d) 3-{4-[2-(4-tert-butoxicarbonilaminofenil) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoato de etilo Se disuelven el compuesto (c) (1.03 gramos, 4.34 mmoles) y (b) (1.03 gramos, 4.34 mmoles) en diclorometano bajo argón en temperatura ambiente. Se agregan azodicarbonil dipiperidina (1.65 gramos; 6.5 mmoles) y después de esto trifenilfosfina (1.37 gramos; 5.2 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente por 6 horas se evapora el solvente in vacuo. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando heptano: acetato de etilo (2:1) como eluyente da 1.78 gramos (rendimiento del 89%) del producto deseado. XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 1.17 (t, 3H, J=7 Hz) , 1.23 (t, 3H, J=7 Hz), 1.53 (s, 9H) , 2.94-2.97 (m, 2H) , 3.03 (t, 2H, J=7.1 Hz), 3.31-3.40 (m, 1H) , 3.56-3.65 (m, 1H) , 3.95-4.0 (m, 1H) , 4.11 (t, 2H, J=7.1 Hz) , 4.17 (q, 2H, J= 7 Hz) , 6.60 (s, 1NH), 6.81 (dm, 2H, J=8.3 Hz, no resuelto), 7.15 (dm, 2H, J=8.3 Hz, no resuelto), 7.20 (dm, 2H, J=8.3 hz, no resuelto), 7.31 (dm, 2H, J=8.3 Hz, no resuelto) (e) ácido 3-{4-[2-(4-tert-butoxicarbonilaminofenil) etoxi] enil} -2-etoxipropanoico Se agrega lentamente el hidrato de hidróxido de litio (77 mg; 1.85 mmoles) en agua (5.5 ml) a una solución de 3- {4- [2- (4-tert-butoxicarbonilaminofenil) etoxi] fenil} -2-etoxipropanoato de etilo (0.77 gramos; 1.68 mmole) en THF (7.6 ml) . Después de agitar a temperatura ambiente por 4 horas se mantiene la mezcla de reacción en un congelador por 4 días. Se elimina el THF por evaporación in vacuo. Se agrega más agua y se acidifica la mezcla con ácido clorhídrico a pHl. Se extrae el producto con acetato de etilo, se lava dos veces con agua, se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se evapora el solvente in vacuo para dar 0.712 gramos (98.7% de rendimiento) del producto deseado. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1.18 (t, 3H, J=7 Hz), 1.54 (s, 9H) , 2.93-3.10 (m, 4H) , 3.36-3.45 (m, 1H) , 3.60-3.69 (m, 1H) , 4.02-4.07 (m, 1H) , 4.12 (t, 2H, J=7 Hz) , 6.83 (dm, 2H, J=8.8 Hz, no resuelto), 7.15-7.23 (m, 4H) , 7.27-7.34 (m, 2H) 10.28 (bs, 1NH) 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) : 15.0, 28.3, 35.2, 38.0, 66.7, 68.8, 79.9, 80.7, 114.6, 119.1, 129.0, 129.4, 130.4, 133.1, 136.8, 153.2, 157.8, 175.3 (f) 4- [2- (4-{3- [bencil (etil) amino] -2-etoxi-3-oxopropil} enoxi) -etil] fenilcarbamato de tert-butilo Se disuelve el ácido 3-{4- [2- (4-tert-butoxicarbonilaminofenil) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoico (6.09 gramos; 14.2 mmoles) en acetonitrilo (150 ml) y se enfría la solución a 0°C. Se agregan DCC (3.51 gramos; 17 mmoles), HO-Su (1.96 gramos; 17 mmoles) y DIPEA (2.2 gramos; 17 mmoles) y se agita por 15 minutos antes a la adción de N-etilbencilamina (2.72 gramos; 17 mmoles). Se agita la mezcla de reacción durante la noche y después se filtra y se evapora. Se agrega el ácido clorhídrico (2M, 200 ml) al aceite residual y la mezcla obtenida se extrae entonces tres veces con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con solución de carbonato hidrógeno de sodio, se seca con sulfato de magnesio y se evapora. La cromatografía del residuo en gel de sílice con heptano: acetato de etilo (1.25-100%) usando la técnica de elución de gradiente da 5.32 gramos (68.5% de rendimiento) del producto deseado. XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 1.17 (t, 3H) , 1.53 (s, 9H) , 2.94-3.13 (m, 4H) , 3.39-3.47 ( , 1H) , 3.58-3.66 (m, 1H) , 4.06-4.09 (m, 1H) , 4.13 (t, 2H) , 6.58 (b, 1H) , 6.77-6.85 (m, 3H) , 7.17-7.23 (m, 3H) , 7.26-7.32 (m, 2H) 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : 15.0, 28.4, 35.2, 38.9, 66.9, 68.8, 79.7, 80.6, 113.2, 116.0, 119.1, 121.9, 129.2, 129.4, 133.2, 136.8, 138.3, 153.1, 158.9, 174.4 Ejemplo 24 4- [2- (4-{3- [bencil (etil) amino] -2-etoxipropil}fenoxi) etil] fenil (metil) carbamato de tert-butilo Se disuelve el Ejemplo 1 (2.55 gramos, 5.71 mmoles) en THF (50 ml) e hidróxido de sodio (0.23 gramos, 5.7 mmoles) en agua (20 ml) y se agrega el di-tert-butildicarbonato (1.25 gramos, 5.7 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente por 48 horas se checa usando HPLC que se consumió todo el material de partida. Se agrega el agua, se evapora el THF y se extrae el residuo tres veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio y se evapora. La purificación del producto sin purificar con HPLC preparativa (Kromasil C8, 10 µm, 50 x 500 mm) usando acetonitrilo (60-80%) en amortiguador de acetato de amonio (pH 7) como fase móvil da 2.28 gramos (69% de rendimiento) del producto deseado. XH-NMR (500 MHz, CDC13) : 1.01 (t, 3H) , 1.09 (t, 3H) , 1.45 (s, 9H), 2.49-2.58 (m, 2H) , 2.58-2.84 (m, 2H) , 3.06 (t, 2H) , 3.24 (s, 3H) , 3.33-3.57 (m, 3H) , 3.66 (q, 2H) , 4.13 (t, 2H) , 6.78 (d, 2H), 7.07 (d, 2H) , 7.17 (d, 2H) , 7.23 (d, 2H) , 7.25-7.35 (m, 5H) 13C-NMR (125 MHz, CDC13) : 11.8, 15.8, 28.6, 35.6, 37.6, 38.9, 48.5, 57.1, 59.0, 65.5, 68.9, 79.08, 80.5, 114.5, 125.8, 127.2, 128.5, 129.3, 129.4, 130.7, 131.8, 135.7, 142.5, 155.2, 157.3, Ejemplo 25 4- [2- {4- [2-etoxi-3- (etilamino) ropil] fenoxi}etil] fenil (metil) carbamato de tert-butilo Se disuelve el ejemplo 2 (1.0 gramos; 1.8 mmoles) en etanol (100 ml) . Se agrega el ácido acético (0.12 gramos, 1.8 mmoles) y se agrega el paladio en carbón activado (5%, 0.5 gramos) . Se agita la mezcla bajo tfas de hidrógeno en temperatura ambiente. Después de 16 horas se checa que todo el material de partida se consumió usando HPLC. Se filtra la mezcla de reacción a través de celite, se evapora el solvente y se extrae el. residuo tres veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio y se evapora lo cual 0.74 gramos (84% de rendimiento) del producto deseado. XH-NMR (500 MHz, CDC13) : 1.09 (t, 3H) , 1.18 (t, 3H) , \ 1.47 (s, 9H) , 2.55-2.65 (m, 4H) , 2.65-2.71 (m, 1H) , 2.80-2.87 (m, 1H) , 3.07 (t, 2H) , 3.26 (s, 3H) , 3.44-3.65 (m, 3H) , 4.15 (t, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.11 (d, 2H) , 7.19 (d, 2H) , 7.25 (d, 2H) 13C-NMR (125 MHz, CDC13) : 15.6, 15.9, 28.6, 35.5, 37.6, 38.5, 44.4, 53.3, 65.4, 68.8, 80.4, 80.6, 114.7, 125.7, 129.4, 130.6, 131.0, 135.7, 142.5, 155.1, 157.5 Ejemplo 26 4- [2- (4-{3- [bencil (etil) amino] -2-etoxipropil} enoxi) til] -N-metilanilina Se disuelve el 4- [2- (4-{ 3- [bencil (etil) amino] -2-etoxi-3-oxopropil } fenoxi) etil] fenilcarbamato de tert-butilo (5.2 gramos, 9.5 mmoles) en THF seco y se enfría 0°C. Se agrega en gotas el metilsulfuro de borano (2M, 11.9 ml, 23.8 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a 0°C por 0.5 horas después de lo cual se permite alcanzar la temperatura ambiente y después se lleva a reflujo por 5 horas. Se detiene la reacción con agua, se extrae tres veces con acetato de etilo se seca con sulfato de magnesio y se evapora. Se vuelve a disolver el residuo en acetato de etilo y la cromatografía en sílice usando un sistema de gradiente de acetato de etilo:heptano (0-100%) da 2.55 gramos (49% de rendimiento) del producto deseado. Material de partida (a) éster etilo del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxiacrilico Se agrega lentamente la tetrametilguanidina (42.3 gramos; 0.37 moles) a una solución de 4-benciloxibenzaldehído (75.6 gramos; 0.36 moles) y se disuelve el cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxoetil) (trifenil) fosfonio (130.7 gramos; 0.304 moles) en cloroformo (800 ml) en 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se evapora el solvente in vacuo. Se disuelve el residuo en dietil éter, se separa por filtración el material _ insoluble y se lava el filtrado con bicarbonato de sodio y se seca (sulfato de magnesio) . Se repite el procedimiento una vez y después de esto se agita el producto sin purificar durante la noche con una solución de agua saturada con bisulfito de sodio. Se separa por filtración el material sólido, se extrae el producto con dietil éter, se seca (sulfato de magnesio) y se evapora el solvente in vacuo para dar 85 gramos (rendimiento del 73%) del producto deseado. (b) 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoato de etilo Se hidrogena el compuesto (a) (62 gramos; 0.19 moles) en acetato de etilo (400 ml) en presión atmosférica usando Pd/c (10%) como el catalizador. Se filtra la mezcla a travéz de celita y se evapora in vacuo para dar 45.6 gramos (rendimiento del 100%) del producto deseado. XH-NMR (600 MHz, CDC13) : 1.17 (t, 3H, J=7 Hz) , 1.23 (t, 3H, J=7 Hz), 2.95 (d, 2H, J=6.6 Hz) , 3.35-3.42 (m, 1H) , 3.35-3.42 ( , 1H) , 3.58-3.64 (m, 1H) , 4.0 (t, 1H, J=6.6 Hz) , 4.17 (q, 2H, J=7 Hz) , 5.97 (s, 10H) , 6.74 (dm, 2H, J=8.5 hz, no resuelto), 7.08 (dm, 2H, J=8.5 Hz, no resuelto). 13C-NMR (125 MHz, CDCI3) : 14.0, 14.8, 38.3, 61.0, 66.1, 80.3, 115.1, 128.2, 130.3, 154.8, 173.0 (c) éster tert-butilo del ácido 4- (2-hidroxietil) fenilcarbámico Se agrega el dicarbonato de di-tert-butilo (7.95 gramos; 36 mmoles) a una mezcla de alcohol p-aminofenetílico (5 gramos; 36 mmoles) en THF en 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se evapora el solvente in vacuo para dar 8 gramos (rendimiento del 94%) del producto deseado. 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : 1.5 (s, 9H) , 2.65 (dd, 2H) , 3.55 (dd, 2H) , 4.6 (s, br, 1 OH), 7.1 (no resuelto, 2H) , 7.35 (no resuelto, 2H) , 9.1 (s, 1 NH) 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) : 28.3, 38.6, 62.5, 78.9, 118.3, 129.1, 133.2, 136.6, 153.0 (d) 3-{4-[2-(4-tert-butoxicarbonilaminofenil) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoato de etilo Se disuelven el compuesto (c) (1.03 gramos; 4.34 mmoles) y (b) (1.03 gramos; 4.34 mmoles) en diclorometano bajo argón en temperatura ambiente. Se agregan la azodicarbonil dipiperidina (1.65 gramos; 6.5 mmoles) y después de esto la trifenilfosfina (1.37 gramos; 5.2 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente por 6 horas se evapora el solvente in vacuo. La purificación por cromatografía en gel de sílice usando heptano: acetato de etilo (2:1) como eluyente da 1.78 gramos (rendimiento del 89%) del producto deseado. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 1.17 (t, 3H, J=7 Hz), 1.23 (t, 3H, J=7 Hz), 1.53 (s, 9H) , 2.94-2.97 (m, 2H) , 3.03 (t, 2H, J=7. 1 Hz), 3.31-3.40 (m, 1H) , 3.56-3.65 (m, 1H) , 3.95-4.0 (m, 1H) , 4.11 (t, 2H, J=7.1 Hz) , 4.17 (q, 2H, J=7 Hz) , 6.60 (s, 1NH) , 6.81 (dm, 2H, J=8.3 Hz, no resuelto), 7.15 (dm, 2H, J=8.3 Hz, no resuelto), 7.20 (dm, 2H, J=8.3 Hz, no resuelto), 7.31 (dm, 2H, J=8.3 Hz, no resuelto) (e) ácido 3-{4-[2-(4-tert-butoxicarbonilaminofenil) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoico Se agrega lentamente el hidrato de hidróxido de litio (77 mg; 1.85 inmoles) en agua (5.5 ml) a una solución de 3-{4- [2- (4-tert-butoxicarbonilaminofenil) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoato de etilo (0.77 gramos; 1.68 mmoles) en THF (7.6 ml) . Después de agitar a temperatura ambiente por 4 horas se mantiene la mezcla de reacción en un congelador por 4 días. Se elimina el THF por evaporación in vacuo. Se agrega más agua y se acidifica la mezcla con ácido clorhídrico a pH 1. Se extrae el producto con acetato de etilo, se lava dos veces con agua, se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se evapora el solvente in vacuo para dar 0.712 gramos (98.7% de rendimiento) del producto deseado. XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 1.1.8 (t, 3H, J=7 Hz) , 1.54 (s, 9H), 2.93-3.10 (m, 4H) , 3.36-3.45 (m, 1H) , 3.60-3.69 (m, 1H), 4.02-4.07 (m, 1H) , 4.12 (t, 2H, J=7 Hz) , 6.83 (dm, 2H, J=8.8 Hz, no resuelto), 7.15-7.23 (m, 4H) , 7.27-7.34 (m, 2H) , 10.28 (bs, 1NH) 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : 15.0, 28.3, 35.2, 38.0, 66.7, 68.8, 79.9, 80.7, 114.6, 119.1, 129.0, 129.4, 130.4, 133.1, 136.8, 153.2, 157.8, 175.3 (f) 4- [2- (4- {3- [bencil (etil) amino] -2-etoxi-3-oxopropil}fenoxi) -etil] fenilcarbamato de tert-butilo Se disuelve el ácido 3-{ 4- [2- (4-tert-butoxicarbonilaminofenil) etoxi] fenil } -2-etoxipropanoico (6.09 gramos: 14.2 mmoles) en acetonitrilo (150 ml) y se enfría la solución a 0°C. Se agregan DCC (3.51 gramos; 17 inmoles) , HO-Su (1.96 gramos; 17 mmoles) y DIPEA (2.2 gramos; 17 mmoles) y se agita por 15 minutos antes a la adición de la N-etil-bencilamina (2.72 gramos; 17 inmoles). Se agita la mezcla de reacción durante la noche y después se filtra y se evapora. Se agrega el ácido clorhídrico (2M, 200 ml) al aceite residual y se extrae entonces la mezcla obtenida tres veces con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con solución de carbonato hidrógeno de sodio, se seca con sulfato de magnesio y se evapora. La cromatografía del residuo en gel de sílice con heptano: acetato de etilo (1.25-100%) usando la técnica de gradiente de elución da 5.32 gramos (68.5% de rendimiento) del producto deseado. ' XH-NMR (400 MHz, CDC13) : 1.17 (t, 3H) , 1.53 (s, 9H) , 2.94-3.13 (m, 4H) , 3.39-3.47 (m, 1H) , 3.58-3.66 (m, 1H) , 4.06-4.09 (m, 1H) , 4.13 (t, 2H) , 6.58 (b, 1H) , 6.77-6.85 (m, 3H), 7.17-7.23 (m, 3H) , 7.26-7.32 (m, 2H) C-NMR (100 MHz, CDC13) : 15.0, 28.4, 35.2, 38.9, 66.9, 68.8, 79.7, 80.6, 113.2, 116.0, 119.1, 121.9, 129.2, 129.4, 133.2, 136.8, 138.3, 153.1, 158.9, 174.4 Ejemplo 27 4- [2- (4-{3- [bencil (etil) amino] -2-etoxipropil}fenoxi) etil] fenil (metil) carbamato de tert-butilo Se disuelve el ejemplo 26 (2.55 gramos, 5.71 mmoles) en THF (50 ml) y se disuelve el hidróxido de sodio (0.23 gramos, 5.7 mmoles) en agua (20 ml) y se agrega di-tert-butildicarbonato (1.25 gramos, 5.7 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente 48 horas se checa usando HPLC que todo el material de partida se consumió. Se agrega el agua, se evapora el THF y se extrae el residuo tres veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio y se evapora. La purificación del producto sin purificar con HPLC preparativa (Kromasil C8, 10 µm, 50 x 500 mm) usando acetonitrilo (60-80%) en amortiguador de acetato de amonio (pH 7) como fase móvil da 2.28 gramos (69% de rendimiento) del producto deseado. XH-NMR (500 MHz, CDC13) : 1.01 (t, 3H) , 1.09 (t, 3H) , 1.45 (s, 9H), 2.49-2.58 (m, 2H) , 2.58-2.84 (m, 2H) , 3.06 (t, 2H) , 3.24 (s, 2H) , 3.33-3.57 (m, 3H) , 3.66 (q, 2H) , 4.13 (t, 2H) , 6.78 (d, 2H) , 7.07 (d, 2H) , 7.17 (d, 2H) , 7.23 (d, 2H) , 7.25-7.35 (m, 5H) 13C-NMR (125 MHz, CDC13) : 11.8, 15.8, 28.6, 35.6, 37.6, 38.9, 48.5, 57.1, 59.0, 65.5, 68.9, 79.8, 80.5, 114.5, 125.8, 127.2, 128.5, 129.3, 129.4, 130.7, 131.8, 135.7, 142.5, 155.2, 157.3 Ejemplo 28 4- [2- {4- [2-etoxi-3- (etilamino)propil] fenoxi}etil] fenil (metil) carbamato de tert-butilo Se disuelve el ejemplo 27 (1.0 gramos, 1.8 mmoles) en etanol (100 ml) . Se agrega el ácido acético (0.12 gramos, 1.8 mmoles) y paladio en carbón activado (5%, 0.5 gramos). Se agita la mezcla bajo gas de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de 16 horas se checa usando HPLC que se consumió todo el material de partida. Se filtra la mezcla de reacción a través de celita, se evapora el solvente y se extrae el residuo tres veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato de magnesio y se evapora lo cual da 0.7 gramos (84% de rendimiento) del producto deseado. XH-NMR (500 MHz, CDC13) : 1.09 (t, 3H) , 1.18 (t, 3H) , 1.47 (s, 9H) , 2.55-2.65 (m, 4H) , 2.65-2.71 (m, 1H) , 2.80-2.87 (m, 1H) , 3.07 (t, 2H) , 3.26 (s, 3H) , 3.44-3.65 ( , 3H) , 4.15 (t, 2H), 6.83 (d, 2H) , 7.11 (d, 2H) , 7.19 (d, 2H) , 7.25 (d, 2H) 13C-NMR (125 MHz, CDC13) : 15.6, 15.9, 28.6, 35.5, 37.6, 38.5, 44.4, 53.3, 65.4, 68.8, 80.4, 80.6, 114.7, 125.7, 129.4, 130.6, 131.0, 135.7, 142.5, 155.1, 157.5 Ejemplo 29 clorhidrato de 1-aminometil-2- [4- (2-{4-metilsulfoniloxifenil}etoxi) fenil-1-etoxietano Se disuelve el l-carbamoil-l-etoxi-2- [4- (2-{ 4-metilsulfoniloxifeniljetoxi) fenil] etano (0.8 gramos, 1.96 mmoles) en THF (10 ml, seco) y se enfría la solución en un baño de hielo. Se agrega el complejo de sulfuro de metilo- borano (solución 2.0 M en dietil éter, 2.5 ml, 5 mmoles). Después de un rato, se elimina el baño de enfriamiento. Se agita la mezcla por 0.5 horas y después se calienta llevando a reflujo suave por 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se gotea ácido clorhídrico (10%, 0.8 ml) . Se agita la mezcla resultante por 2 horas y después se evapora en vacío hasta que está seco. Se trata el residuo con tetrahidrofurano/dietil éter. Se forman los precipitados blancos y se filtran. Se obtienen 0.73 gramos del producto deseado, 87% de rendimiento. XH-NMR (300 MHz, CD3OD) : 1.19 (t, J=7.5 Hz, 3H) , 2.65-2.79 (m, 2H) , 2.88-2.98 (m, 2H) , 3.08 (t, J=7 Hz, 2H) , 3.19 (s, 3H) , 3.44-3.54 (m, 1H) , 3.60-3.74 (m, 2H) , 4.17 (t, J=7 Hz, 2H), 6.85 (d, J=7 Hz, 2H) , 7.13 (d, J=9 Hz, 2H) , 7.24 (d, J=9 Hz, 2H) y 7.39 (d, J= 9 Hz, 2H) 13C-NMR (75 MHz, CD3OD) : 15.59, 36.07, 37.42, 37.88, 43.61, 66.23, 69.52, 78.0, 115.73, (2C) , 123.16 (2C) , 130.19, 131.56 (2C) , 131.64 (2C) , 139.64, 149.58 y 159.19. Material de partida (a) ácido 2-etoxi-3- [4- (2-{4-metilsulfoniloxifenil}etoxi) fenil]propanoico Se agrega lentamente el hidrato de hidróxido de sodio (0.12 gramos; 2.82 mmoles) disuelto en agua (10 ml) a una solución de 2-etoxi-3- [4- (2-{ 4- metilsulfoniloxifenil} etoxi) -fenil] propanoato de etilo (descrito en el Ejemplo 8) (1.12 gramos; 2.56 mmoles) en THF (30 ml) . Después de agitar a temperatura ambiente por 3 horas, se agrega agua (50 ml) y se elimina el THF por evaporación in vacuo. Se acidifica el residuo con ácido clorhídrico (2M) , y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de magnesio. La evaporación del solvente da 1 gramo (rendimiento del 96%) del producto deseado. XH-NMR (500 MHz, CDC13) : 1.17 (t, 3H, J=7 Hz) , 2.91- 2.99 (m, 1H) , 3.03-3.11 (m, 3H) , 3.12 (s, 3H) , 3.39-3.47 (m, 1H) , 3.57-3.64 ( , 1H) , 4.01-4.06 (m, 2H) , 4.14 (t, 2H, J=6.7 Hz), 6.81 (dm, 2H, J=8.6 Hz, no resuelto), 7.15 (dm, 2H, J=8.6 Hz, no resuelto), 7.22 (dm, 2 Hz, J=8.6 Hz, no resuelto), 7.33 (dm, 2H, J=8.6 Hz, no resuelto) 13C-NMR (125 MHz, CDC13) : 15.0, 35.1, 37.2, 37.8, 66.8, 68.1, 79.7, 114.4, 121.9, 128.8, 130.49, 130.55, 137.9, 147.8, 157.5, 169.1 (b) 1-carbamoil l-etoxi-2- [4- (2-{4-metilsulfoniloxifenil}etoxi) fenil}etano Se burbujea el amoniaco a través de una mezcla del compuesto (a) (2.9 gramos; 7.1 mmoles) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (3.7 gramos; 7.1 mmoles) en DMF (30 ml) por 3 horas a temperatura ambiente. Se agregan agua y acetato de etilo. Se separan las fases, se lava la fase orgánica con agua, se seca con sulfato de magnesio y se evapora el solvente in vacuo. Se cristaliza el producto sin purificar en dietil éter para dar 2.5 gramos (rendimiento del 86%) del producto deseado como un polvo blanco. 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : 1.13 (t, 3H, J=6.8 Hz) , 2.80-2.90 (m, 1H) , 3.05-3.14 (m, 6H) , 3.36-3.56 (m, 2H) , 3.84-3.91 ( , 1H) , 4.14 (t, 2H, J=6.5 Hz) , 5.38 (s br, 1NH) , 6.42 (s br, 1 NH) , 6.80 (dm, 2H, J=8.8 Hz, no resuelto), 7.15 (dm, 2H, J=8.8 Hz, no resuelto), 7.19-7.27 (m, 2H) , 7.34 (dm, 2 Hz, J=8.1 Hz, no resuelto) 13C-NMR (75 MHz, CD3OD) : 15.2, 35.2, 37.3, 38.0, 66.6, 68.1, 81.4, 114.2, 122.0, 129.7, 130.58, 130.64, 138.0, 147.8, 157.3, 175.2 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de la fórmula (I) e isómeros estéreo y ópticos y mezclas racémicas de los mismos así como también sales, profármacos, solvatos farmacéuticamente aceptables y formas cristalinas de los mismos, caracterizada porque la fórmula A se sitúa en la posición orto, meta o para y representa en donde R es ciano, cuando X es O, y cuando X es 1 entonces R es; -BR2 o SCORa, en donde B es O, S, SO o S02, en donde Ra representa hidrógeno, alquilo, arilo, o alquilarilo, en donde el grupo alquilo, arilo alquilarilo está opcionalmente substituido uno o más veces por Rb, en donde Rb representa alquilo, arilo, alquilarilo, ciano, -NRCRC, =0, halógeno, OH, -SH, -Oalquilo, -Oarilo, -Oalquilarilo, -CORc, SRd, -SORd, o -S02Rd, en donde Rc representa hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo y Rd representa alquilo, arilo o alquilarilo; -BBxRa, en donde B1 es O cuando B es S, SO o S02 o B1 es S, SO o S02 cuando B es 0, y en donde B y Ra son como se define anteriormente o alternativamente R es -NRaRa, en donde cada Ra es el mismo o diferente, y en donde Ra es definido anteriormente; R2 representa alquilo, halógeno, arilo, alquilarilo, alquenilo, alquinilo, nitro o ciano y en donde el grupo alquilo, arilo, alquenilo, alquilarilo y alquinilo está opcionalmente substituido por Rb, en donde Rb es como se define anteriormente; -BRa en donde B y Ra son como se definen anteriormente; -S02NRaRf en donde Rf representa hidrógeno, alquilo, acilo, arilo o alquilarilo y Ra es como se define anteriormente; -S020Ra, en donde Ra es como se define anteriormente; -OCONR Ra, en donde R y R son como se define anteriormente;
  2. -NRcCOORd, en donde Rc y R son como se define anteriormente; -NRcCORa, en donde Rc y Ra son como se define anteriormente; -CONRcRa, en donde Rc y Ra son como se define anteriormente; -NRcS02Rd, en donde Rc y Rd son como se define anteriormente; -NRcCONRaRk, en donde Ra y Rc son como se definen anteriormente y Rk representa hidrógeno, alquilo, arilo o alquilarilo; , alternativamente R2 es -NRcRa, en donde Rc y R son como se define anteriormente; R1, R3 y R4 son los mismos o diferentes y cada uno representa hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, ciano, halógeno, o alquilarilo en donde el grupo alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente substituido por R ; n es un entero de 1 a 6; X es un entero 0 ó 1; m es un entero 0 ó 1; D se sitúa en la posición orto, meta o para y representa alquilo, acilo, arilo, alquilarilo, halógeno, -CN y N02, en donde el grupo alquilo, arilo o alquilarilo está opcionalmente substituido por Rb; -NRcC00Ra, en donde Rc y Ra son como se define anteriormente; -NRcC0Ra, en donde Rc y Ra son como se define anteriormente; -NRcRa, en donde Rc y Ra son como se define anteriormente; -NRcS02Rd, en donde Rc y Rd son como se define anteriormente; -NRcC0NRRc, en donde Ra, Rc y Rk son como se define anteriormente; -NRcCSNRaRk, en donde Ra, Rc y Rk son como se define anteriormente; -ORa, en donde Ra es como se define anteriormente; -OS02Rd, en donde R es como se define anteriormente; -S?2Rd, en donde R es como se define anteriormente; -SORd, en donde Rd es como se define anteriormente; -SRC, en donde Rc es como se define anteriormente; -S02NRaRf, en donde Rf y Ra son como se define anteriormente; -S020Ra, en donde Ra es como se define anteriormente; -CONRcRa, en donde Rc y Ra son como se define anteriormente; -OCONRfRa, en donde Rf y Ra son como se define anteriormente; D' se sitúa en la posición orto, meta o para y representa hidrógeno, alquilo, acilo, arilo, alquilarilo, halógeno, -CN, -N02, -NRfR, en donde Rf y Rb son como se define anteriormente; -ORf, en donde Rf es como se define anteriormente; -OS02Rd, en donde Rd es como se define anteriormente; D' ' se sitúa en la posición orto, meta o para y representa hidrógeno, alquilo, acilo, arilo, alquilarilo, halógeno, -CN, -N02, -NRfRb en donde Rf y Rb son como se define anteriormente; -0Rf, en donde Rf es como se define anteriormente; -0S02Rd, en donde Rd es como se define anteriormente. 2. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A se sitúa en la posición meta o para y representa en donde R es -BRa -SC0Ra; -0S02Ra; R1, R3 y R4 son los mismos o diferentes y cada uno representa hidrógeno, alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo o ciano, en donde el grupo alquilo, arilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente substituido por Rb; R2 representa alquilo, arilo, alquenilo, ciano o alquinilo y en donde el grupo alquilo, arilo, alquenilo y alquinilo está opcionalmente substituido por R : -BRa; -0S02Ra; -OCONRfRa; -NRcC00R; -NRcC0Ra; -CONRc; n es un entero de 1 a 2; D se sitúa en la posición orto, meta o para y representa alquilo, acilo, arilo, alquilarilo, halógeno, -CN, -N02, en donde el grupo alquilo está opcionalmente substituido por Rb. -ORa; -OS02Rd; -OCONRaRf; -NRcCOORa; -NRcCORa; -S02Rd; -SRC; -CONRaRc; -NRcRa; D' se sitúa en la posición orto, meta o para y representa hidrógeno, alquilo, alquilarilo, halógeno, -CN o - N02; -ORh, en donde Rh es hidrógeno o alquilo; D' ' se sitúa en la posición orto, meta o para y representa hidrógeno, alquilo, alquilarilo, halógeno, -CN o - N02; -ORf. donde Ra, Rb, Rt , Rd, Rf y Rg son como se define en la reivindicación 1.
  3. 3. Un compuesto de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: A se sitúa en la posición meta o para; R es -ORa, -SRa, -SCORa o -OS02Ra en donde Ra es hidrógeno, alquilo o alquilarilo; R2 es ciano, -ORa en donde Ra es como se define anteriormente; -NRcCORa en donde Ra es como se define anteriormente; -CONRcRa en donde Ra es como se define anteriormente; R1, R3 y R4 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo (preferentemente tanto R1, R3 y R4 son hidrógeno) ; D se sitúa en la posición orto, meta o para (preferentemente D se sitúa en la posición para) y representa alquilo opcionalmente substituido por Rb o ciano; -ORa, en donde Ra es como se define anteriormente. -NRcCORa, en donde Ra es como se define anteriormente; -CONHRcRa, en donde Ra es como se define anteriormente; -NRcCOORa, en donde Ra es como se define anteriormente; -OS02Ra, en donde Ra es definido anteriormente; -S02Rd; -NRcC00Ra, en donde Ra es como se define anteriormente; D' es hidrógeno. D' ' es hidrógeno. En donde Rc y Rd son como se define en la reivindicaciónl .
  4. 4. Un compuesto de la fórmula 1 de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque A se sitúa en la posición para; R es -OH, -Oalquilo o -Oalquilarilo; -SCORa; -0S02Rd; R1 es hidrógeno; R¿ es -Oalquilo, preferentemente -Oalquilo inferior; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno; n es el entero 1; D se sitúa en la posición para, y representa -NRhCOORd, en donde Rh representa hidrógeno o alquilo. -OCONRaRc; -S02Rd; -OS02Ra; -CN; -0Ra; -alquilo en donde Ra se define de conformidad con la reivindicación 2 y en donde Rc y Rd son como se define en la reivindicación 1 .
  5. 5. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R es -0Ra; R2 es -O-alquilo; D es -NRbCOORa; -CN; -OS02Rd; en donde Ra es como se define en la reivindicación 2 y en donde Rd es como se define en la reivindicación 1.
  6. 6. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como un medicamento .
  7. 7. Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I, de conformidad con_ cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. El uso de un compuesto de la fórmula I, definido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de condiciones asociadas con un paciente que tiene sensibilidad reducida a la insulina.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6369067B1 (en) 1997-10-27 2002-04-09 Dr. Reddy's Research Foundation Monocyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2247722C2 (ru) 1997-10-27 2005-03-10 Др. Редди`З Лабораториз Лимитед Производные арилкарбоновых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и предупреждения различных заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения
CN1280574A (zh) * 1997-10-27 2001-01-17 雷迪研究基金会 新的杂环化合物及其在医药中的应用、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
CN100376560C (zh) 1997-10-27 2008-03-26 雷迪实验室有限公司 新型三环化合物和其作为药物的用途;其制备方法和包含该化合物的药物组合物
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL347208A1 (en) 1998-10-29 2002-03-25 Reddy S Res Fundation Dr An improved process for the preparation of new antidiabetic agents
US6531596B1 (en) 1998-10-29 2003-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for the preparation of new antidiabetic agents
US6897199B2 (en) 2001-02-05 2005-05-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutically acceptable salts of phenoxazine and phenothiazine compounds
SE0101978D0 (sv) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
IL159063A0 (en) * 2001-06-01 2004-05-12 Astrazeneca Ab Process for the preparation of 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative
EP1461323B1 (en) * 2001-06-12 2013-10-09 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
SE0104333D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
ITRM20020016A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi fenil(alchil)carbossilici e derivati fenilalchileterociclici dionici, loro uso come medicamenti ad attivita' ipoglicemizza
MXPA05005063A (es) * 2002-11-15 2005-08-16 Cadila Healthcare Ltd Derivados sustituidos de aralquilo.
BR112013010157B1 (pt) 2010-11-04 2020-02-04 Albireo Ab iinibidores do ibat, seus usos, e composição e combinações farmacêuticas
US20130236541A1 (en) 2010-11-08 2013-09-12 Albireo Ab Pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder
WO2012177956A1 (en) * 2011-06-23 2012-12-27 Metabolic Solutions Development Comapny, Llc Ppar-sparing compounds for use in the treatment of diabetes and other metabolic diseases
WO2012177893A2 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
AU2012272898A1 (en) 2011-06-24 2013-04-11 Amgen Inc. TRPM8 antagonists and their use in treatments
ES2861268T3 (es) 2011-09-20 2021-10-06 Basf Se Moduladores de bajo peso molecular del receptor de mentol frío TRPM8 y su uso
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
CN107445784A (zh) * 2016-06-01 2017-12-08 西华大学 一种无溶剂2‑对硝基苯基‑3‑芳基丙腈及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2117250C (en) 1991-10-04 1999-03-02 Atsuro Nakazato Alkoxyphenylalkylamine derivatives
WO1999011255A1 (en) 1997-08-28 1999-03-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Peroxisome proliferator-activated receptor controllers
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
MA26634A1 (fr) * 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
SE9801990D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs

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