MXPA00006035A

MXPA00006035A - Derivados de ariltiazolidinodiona

Info

Publication number: MXPA00006035A
Application number: MXPA/A/2000/006035A
Authority: MX
Inventors: Soumya P Sahoo; Richard L Tolman; Wei Han; Jeffrey Bergmann; Conrad Santini; Vicki R Lombardo; Ranjit Desai; Julia K Boueres; Dominick F Gratale
Original assignee: Jeffrey Bergmann; Julia K Boueres; Ranjit Desai; Dominick F Gratale; Wei Han; Vicki R Lombardo; Merck & Co Inc; Soumya P Sahoo; Conrad Santini; Richard L Tolman
Priority date: 1997-12-19
Filing date: 2000-06-19
Publication date: 2001-07-03

Abstract

5-aril-2,4-tiazolidinodionas sustituidas son potentes agonistas de PPAR, y por lo tanto sonútiles en el tratamiento, control o prevención de diabetes, hiperglicemia, hiperlipidemia (incluyendo hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia), aterosclerosis, obesidad, restenosis vascular, y otras enfermedades, trastornos y condiciones mediadas por PPAR alfa , y/o .

Description

DERIVADOS DE ARILTIAZOLIDINODIONA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ariltiazolidinodionas y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, que son útiles como compuestos terapéuticos. De esta manera, es un objeto de la invención describir dichos compuestos, procedimientos para su preparación, métodos para utilizar dichos compuestos, y composiciones que contienen dichos compuestos. Otros objetos serán evidentes a partir de la lectura de la siguiente descripción.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes se refiere a un procedimiento de enfermedad derivado de múltiples factores causativos y caracterizado por niveles elevados de glucosa en el plasma o hiperglicemia. La hiperglicemia no controlada está asociada con mortalidad incrementada y prematura debido a un riesgo incrementado de enfermedades microvasculares y macrovasculares, incluyendo nefropatía, neuropatía, retinopatía, hipertensión, embolia y enfermedades del corazón. Por lo tanto, el control de la homeostasia de glucosa es un enfoque muy importante para el tratamiento de diabetes. Existen dos formas generalmente reconocidas de diabetes. En la diabetes de tipo I, o diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), los pacientes producen poca o nada de insulina, la hormona que regula la utilización de la glucosa. En la diabetes tipo II, o diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM), los pacientes con frecuencia tienen niveles de insulina en el plasma que son iguales o incluso elevados en comparación con humanos no diabéticos; sin embargo, estos pacientes han desarrollado una resistencia al efecto estimulante de insulina sobre el metabolismo de glucosa y lípido en los tejidos sensibles a la insulina principales, músculo, hígado y tejido adiposo y los niveles de insulina en el plasma son insuficientes para contrarrestar la pronunciada resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina no se debe principalmente a un número reducido de receptores de insulina, sino a un defecto de unión de receptor post-insulina que todavía no se comprende. Esta resistencia a la respuesta de insulina da como resultado una activación de insulina insuficiente de absorción de glucosa, oxidación y almacenamiento en músculo y represión de insulina inadecuada de lipólisis en tejido adiposo y de producción de glucosa y secreción en hígado. Los tratamientos comunes para NIDDM, que no han cambiado sustancialmente en muchos años, tienen limitaciones. Aunque el ejercicio físico y las reducciones en el consumo de calorías mejorará dramáticamente la condición diabética, el cumplimiento con este tratamiento es muy pobre debido a los estilos de vida sedentarios bien arraigados y al exceso de consumo de alimentos, especialmente de alimentos que contienen altas cantidades de grasa. El incrementar el nivel de insulina en el plasma por administración de sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida, glipizida) que estimulan las células ß- pancreáticas para secretar más insulina o por inyección de insulina después de que la respuesta a sulfonilureas fracasa, dará como resultado concentraciones de insulina lo suficientemente altas para estimular los tejidos muy resistentes a la insulina. Sin embargo, los niveles peligrosamente bajos de glucosa en el plasma pueden resultar de estos dos tratamientos y también puede ocurrir el aumento de la resistencia a la insulina debido a los niveles de insulina en el plasma todavía más altos. Las biguanidas incrementan la sensibilidad a la insulina dando como resultado cierta corrección de hiperglicemia. Sin embargo, las dos biguanidas, fenformina, y metformina, pueden inducir acidosis láctica y nauseas/diarrea, respectivamente. Las glitazonas (es decir, 5-benciltiazolidino-2,4-dionas) son una clase de compuestos recientemente descritos con potencial para un modo de acción novedoso para mejorar muchos síntomas de NIDDM. Estos agentes incrementan sustancialmente la sensibilidad a insulina en el músculo, hígado y tejido adiposo en varios modelos de animales de NIDDM dando como resultado una corrección completa de los niveles elevados de glucosa en el plasma, triglicéridos y ácidos grasos no esterificados sin que ocurra la hipoglicemia. La hiperlipidemia es una condición que se caracteriza por un incremento anormal en los lípidos del suero, tales como colesterol, triglicéridos y fosfolípidos. Estos lípidos no circulan libremente en solución en el plasma, pero se unen a proteínas y se transportan como complejos macromoleculares llamados lipoproteínas. Véase Merck Manual, 16a Ed. 1992 (ver por ejemplo páginas 1039-1040) y "Structure and Metabolism of Plasma Lipoproteins" en Metabolic Basis of Inherited Disease, 6a Ed. 1989, pp. 1 129-1 138. Una forma de hiperlipidemia es hipercolesterolemia, caracterizada por la existencia de niveles de colesterol de LDL elevados. El tratamiento inicial para hipercolesterolemia consiste con frecuencia en modificar la alimentación a una baja en grasas y colesterol, junto con ejercicio físico apropiado, seguido de terapia con fármacos cuando los objetivos de disminuir LDL no se satisfacen solamente con ejercicio y dieta. LDL se conoce comúnmente como el colesterol "malo", mientras que HDL es el colesterol "bueno". Aunque es deseable disminuir los niveles elevados de colesterol LDL, también es deseable incrementar los niveles de colesterol HDL. En general, se ha encontrado que los niveles incrementados de HDL están asociados con un riesgo menor de enfermedades del corazón coronarias (CHD). Véase, por ejemplo, Gordon, et al., Am. J. Med., 62, 707-714 (1977); Stampfer, et al., N. England J. Med., 325, 373-381 (1991 ); y Kannel, et al., Ann. Intemal Med., 90, 85-91 (1979). Un ejemplo de un agente incrementador de HDL es ácido nicotínico, pero las cantidades necesarias para alcanzar el incremento de HDL se asocian con efectos indeseables, tales como enrojecimiento. Los proliferadores de peroxisoma son un grupo estructuralmente diverso de compuestos que cuando se administran a roedores producen incrementos dramáticos en el tamaño y número de peroxisomas hepáticos y renales, así como incrementos concomitantes en la capacidad de peroxisomas para metabolizar ácidos grasos a través de la expresión incrementada de las enzimas del ciclo de beta-oxidación. Los compuestos de este grupo incluyen pero no se limitan a la clase fibrosa de fármacos hiperlipidémicos, herbicidas y plastificantes de ftalato. La proliferación de peroxisomas también se desencadena por factores alimenticios o fisiológicos tales como una dieta alta en grasas y aclimatación fría. Se han descubierto y descrito tres subtipos de receptor activado proliferador de peroxisoma (PPAR); estos son receptor activado proliferador de peroxisoma alfa (PPARa), receptor activado proliferador de peroxisoma gama (PPAR?) y receptor activado proliferador de peroxisoma delta (PPARd). La identificación de PPARa, un miembro de la superfamilia de receptor de hormona nuclear activada por proliferadores de peroxisoma, ha facilitado el análisis del mecanismo mediante el cual los proliferadores de peroxisoma ejercen sus efectos pleiotrópicos. PPARa es activado por un número de ácidos grasos de cadena larga y mediana, y está involucrado en la estimulación de ß-oxidación de ácidos grasos. PPARa también se ve involucrado en la actividad de materiales fibrosos y ácidos grasos en roedores y humanos. Los derivados de ácido fíbrico tales como clofibrato, fenofibrato, bezafibrato, ciporfibrato, beclofibrato y etofibrato, así como gemfibrozil, producen una reducción sustancial en los triglicéridos del plasma junto con reducción moderada en colesterol LDL, y se utilizan particularmente para el tratamiento de hipertrigliceridemia. Los subtipos de receptor PPAR? se involucran en la activación del programa de diferenciación de adipocitos y no se involucran en la estimulación de proliferación de peroxisoma en el hígado. Existen dos isoformas de PPAR?: PPAR?l y PPAR?2, que difieren sólo porque PPAR?2 contiene 28 aminoácidos adicionales presentes en la terminación amino. Las secuencias de ADN para los isotipos se describen en Elbrecht, et al., BBRC 224; 431-437 (1996). En ratones, PPAR?2 se expresa específicamente en células grasas. Tontonoz ef ai, Cell 79: 1147-1 156 (1994) provee evidencia para mostrar que un papel fisiológico de PPAR?2 es inducir diferenciación de adipocitos. Como otros miembros de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares, PPAR?2 regula la expresión de genes a través de la interacción con otras proteínas y unión a los elementos de respuesta de hormonas por ejemplo en las regiones de flanqueo 5' de genes de respuesta. Un ejemplo de un gen de respuesta de PPAR?2 es el gen P2 de adipocito específico de tejido. Aunque algunos proliferadores de peroxisoma, incluyendo los materiales fibrosos y ácidos grasos, activan la actividad transcripcional de los PPAR, sólo los derivados de prostaglandina J2 han sido identificados como ligandos naturales del subtipo PPAR?, que también se une a los agentes antidiabéticos de tiazolidinodiona con alta afinidad. El gen de receptor nuclear de humano PPARd (hPPARd) ha sido clonado de una genoteca de ADNc de célula osteosarcoma de humano y se escribe ampliamente en A. Schimidt et al., Molecular Endocrinology, 6:1634-1641 (1992), incorporada en la presente como referencia. Deberá notarse que PPARd también se conoce en la literatura como PPARß y como NUC1 , y cada uno de estos nombres se refiere al mismo receptor; en Schmidt et al., el receptor se denomina como NUC1. En WO96/01430, se describe un subtipo de PPAR de humano, hNUCI B. La secuencia de aminoácidos de hNUCI B difiere de PPARd de humano (denominado ahí como hNUC1 ) por un aminoácido, es decir, alanina en la posición 292. Con base en experimentos in vivo descritos ahí, los autores sugieren que la proteína hNUCI B reprime la actividad de hPPARa y de proteína de receptor de hormona tiroides. Se ha descrito en WO97/28149 que los agonistas de PPARd son útiles para incrementar los niveles de HDL en el plasma. WO97/27857, 97/281 15, 97/28137 y 97/27847 describen compuestos que son útiles como agentes antidiabéticos, antiobesidad, anti-aterosclerosis y antihiperlipidémicos, y que pueden ejercer su efecto a través de la activación de PPARs. Se ha sugerido que las glitazonas ejercen sus efectos al unirse a la familia de receptores del receptor activado proliferador de peroxisoma (PPAR), controlando ciertos elementos de transcripción que tienen que ver con las entidades biológicas listadas anteriormente. Véase Hulin et al., Current Pharm. Design (1996) 2, 85-102. Se ha encontrado que las glitazonas se unen exclusivamente al subtipo PPAR?.

Todas las glitazonas que han progresado a pruebas clínicas en humanos, y casi todas las glitazonas que han sido reportadas en la literatura tienen el motivo molecular de un grupo arilo unido a la posición 5 de tiazolidinodiona a través de un espaciador de carbono. Aunque varios compuestos que tienen un grupo 4-(oxi)fenilo unido directamente a la posición 5 de tiazolidinodiona se han preparado y probado como agentes antidiabéticos potenciales, han demostrado que carecen de actividad hipoglicémica. Por lo tanto, el compuesto 5-[4-[2-(2-benzoxazolilmetilamino) etoxi]fenil]-2,4-tiazolidinodiona (1 ) no mostró actividad antihiperglicémica en ratones ob/ob, y estudios subsecuentes mostraron que este compuesto requiere cantidades relativamente altas para la activación de PPAR?. (Cantello et al., J. Med. Chem.. 1994, 37:3977-3985 y Willson et al., J. Med. Chem.. 1996, 39:665-668). 1 El compuesto 5-[4-(feniletoxi)fenil]-2,4-tiazolidinodiona (2) no mostró efecto antihiperglicémico en modelo de ratón diabético, aunque puede tener actividad inhibitoria de aldosa reductasa. (Sohda et al, Chem. Pharm. Bull., 1982, 30:3580-3600, y Sohda et al, Chem. Pharm. Bull., 1982, 30:3601-3616). Ejemplos de otros inhibidores de feniltiazolidinodiona aldosa reductasa incluyen 5-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-2,4-tiazolidinodiona, 5-[4-(4-clorobenciloxi)fenil]-2,4-tiazolidinodiona, 5-[4-(2-piridiIetoxi)fenil]-2,4-tiazolidinodiona, 5-[4-(6-met¡l-2-piridiletoxi)fenil]-2,4-t¡azolidinodiona y 5-[4-(2-tieniletoxi)fenil]-2,4-tiazolidinodiona. (Sohda et al, Chem. Pharm. Bull., 1982, :3601-3616).

La solicitud publicada de PCT WO97/22600 describe 5-[3-(carboxamido)fenil]-2,4-tiazolidinodionas antihiperglicémicas de la fórmula Los inventores de la presente han encontrado que ciertas 5-aril-2,4-tiazolidinodionas son agonistas potentes de PPAR, en particular los subtipos a, d y/o ?, y especialmente el subtipo ? incluyendo agonistas duales de los subtipos a/?. Estos compuestos son por lo tanto útiles en el tratamiento, control o prevención de diabetes, hiperglicemia, hiperlipidemia (incluyendo hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia), aterosclerosis, obesidad, restenosis vascular y otras enfermedades, trastornos y condiciones mediadas por PPAR a, d y/o ?.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos que tienen la fórmula I: en la cual, Ar1 es (1 ) arileno o (2) heteroarileno, en donde el arileno o heteroarileno es opcionalmente sustituido con alrededor de 1 a 4 grupos seleccionados de Ra; Ar2 es (1 ) arilo orto-sustituido o (2) heteroarilo orto-sustituido, en donde dicho sustituyente orto se selecciona de R; y el arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con alrededor de 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de Ra; X y Y son independientemente O, S, N-Rb, ó CH2; Z es O ó S; n es 0 a 3; R es (1 ) alquilo de C3--?o opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados de halo o cicloalquilo de C3-6, (2) alquenilo de C3-?0, o (3) cicloalquilo de C3-8; Ra es (1 ) alcanoilo de C?.i5, (2) alquilo de C-MS, (3) alquenilo de C2-?5, (4) alquinilo de C2-15, (5) halo, (6) ORb, (7) arilo, o (8) heteroarilo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo y alcanoilo son opcionalmente sustituidos con 1-5 grupos seleccionados de Rc, y dicho arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados de Rd; Rb es (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de C-MO, (3) alquenilo de C2- 0, (4) alquinilo de C2--?o, (5) arilo, (6) heteroarilo, (7) aril-alquilo de C-MS, (8) heteroaril-alquilo de C-MS, (9) alcanoilo de C-MS, (10) cicloalquilo de C3-ß, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo son opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de Rc, y cicloalquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de Rd; o Rc es (1) halo, (2) arilo, (3) heteroarilo, (4) CN, (5) NO2, (6) ORf; (7) S(O)mRf, m= 0, 1 ó 2, con la condición que Rf no sea H cuando m es ó 2; 8) NRfR f, 9) NRfCOR f, 10) NRfCO2Rf, 1 1 ) NRfCON(Rf)2, 12) NRfSO2Rf, con la condición que Rf no sea H, 13) COR , 14) CO2Rf, 15) CON(Rf)2, 16) SO2N(Rf )2, (17) OCON(Rf)2, o (18) cicloalquilo de C3-8, en donde dicho cicloalquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de halo o alquilo de d-ß; Rd es (1 ) un grupo seleccionado de Rc, (2) alquilo de C1-10, (3) alquenilo de C2-10, (4) alquinilo de C2-?0, (5) aril-alquilo de C?-10, o (6) heteroaril-alquilo de CMO, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo son opcionalmente sustituidos con un grupo independientemente seleccionado de Re Re es (1 ) halógeno, (2) amino, (3) carboxi, (4) alquilo de C- , (5) alcoxi de C- , (6) hidroxi, (7) arilo, (8) aril-alquilo de C1-4, o (9) ariloxi, Rf es (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de C- O, (3) alquenilo de C2-?0, (4) alquinilo de C2-?o, (5) arilo, (6) heteroarilo, (7) aril-alquilo de CMS, (8) heteroaril-alquilo de C?_?5, (9) alcanoilo de C1-15, (10) cicloalquilo de C3-8, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alcanoilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos seleccionados de Re; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En un subconjunto de compuestos de fórmula I, Z es azufre. En otro subconjunto de compuestos de fórmula I, Ar1 es arileno opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados de Ra. El Ar1 preferido es fenileno opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados de halógeno y alquilo de C1- . Muy preferiblemente Ar1 es fenileno. En otro subconjunto de compuestos de fórmula I, X y Y son cada uno CH2, O ó S. Preferiblemente X y Y son cada uno O. En otro subconjunto de compuestos de fórmula I, Ar2 es en la cual R es alquilo de C3-4 opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados de halógeno y cicloalquilo de C3-6, y Ra' se selecciona de Ra, o 2 grupos Ra' sobre átomos de carbono adyacentes tomados juntos completan un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 0-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)m (m es 0-2), dicho anillo siendo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados de Ra. En un subconjunto preferido, Ra' se selecciona de ORb, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de Rd, y alquilo de C?-15 opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de Rc. En otro subconjunto preferido, 2 grupos Ra' sobre átomos de carbono adyacentes tomados juntos completan un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)m (m es 0-2), dicho anillo siendo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados de Ra. En un subconjunto más preferido, Ra' se selecciona de O-fenilo en donde fenilo es opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados de Rd, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 2 halógenos, y alquilo de C?_5 opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de halógeno, fenilo, y cicloalquilo de C3-s. En otro subconjunto más preferido, 2 grupos Ra' sobre átomos de carbono adyacentes tomados juntos completan un anillo aromático de 5 ó 6 miembros seleccionado de isoxazol, tiofeno (S-óxido y S-dióxido), furano cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados de Ra. En otro subconjunto de compuestos de fórmula I, n es 1 ó 2. Una modalidad preferida de fórmula I son compuestos de fórmula la: en la cual, Ra' se selecciona de Ra, o 2 grupos Ra' sobre átomos de carbono adyacentes tomados juntos completan un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 0-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)m (m es 0-2), dicho anillo siendo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados de Ra; X, Y, Z, n, R y Ra son como se definieron en la fórmula I. En un subconjunto de compuestos de fórmula la están los compuestos de fórmula la(¡): la (i) En otro subconjunto de compuestos de fórmula la están los compuestos de fórmula la(i¡): la (ii) Una modalidad más preferida son los compuestos de fórmula la, en donde Z es S. Otra modalidad más preferida son los compuestos de fórmula la, en donde Y es S ó O, y X es O. Otra modalidad más preferida son los compuestos de fórmula la, en donde R es alquilo de C3-4. Otra modalidad más preferida son los compuestos de fórmula la, en donde n es 1 ó 2.

Otra modalidad más preferida son los compuestos de fórmula la, en donde Ra' es O-arilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos independientemente seleccionados de Rd, arilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de Rd, o alquilo de C-?-5 opcionalmente sustituido con 1-5 grupos seleccionados de Rc, o 2 grupos Ra' sobre átomos de carbono adyacentes tomados juntos completan un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 0-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)m (m es 0-2), dicho anillo siendo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados de Ra. Una modalidad todavía más preferida son los compuestos de fórmula la, en donde Z es S; X es O; Y es (1 ) O ó (2) S; R es alquilo de C3-4; Ra es (1 ) halógeno o (2) alquilo de C?-5; Ra' es (1 ) O-arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de Rd, (2) arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de Rd, (3) alquilo de C?-5 opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados de Rc, ó 2 grupos Ra' sobre átomos de carbono adyacentes tomados juntos completan un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 0-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)m (m es 0-2), dicho anillo siendo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados de Ra. Compuestos representativos de la presente invención incluyen los que se muestran en los cuadros 1-3: CUADRO 1 * Y-L-X A/B Ra 4 O(CH2)3O O/CH Ph 4 O(CH2)3O O/CH CH2C(CH3)3 3 O(CH2)4O O/CH CH2C(CH3)3 3 O(CH2)4O O/CH (CH2)2Ph 4 O(CH2)3O O/N Ph 4 O(CH2)3O O/N CH2C(CH3)3 4 O(CH2)3O O/N CF3 4 O(CH2)3O O/N (CH2)2Ph 4 O(CH2)3O O/N (CH2)4Ph 4 O(CH2)3O O/N CH2-c-Hex** 4 O(CH2)3O O/N CH2C(CH3)2Ph 3 O(CH2)4O O/N CF3 4 O(CH2)3O S/CH (CH2)2Ph 3 O(CH2) O S/CH (CH2)2Ph 3 O(CH2) O SO/CH (CH2)2Ph 4 O(CH2)3O SO/CH (CH2)2Ph 4 O(CH2)3O SO2/CH Ph 3 O(CH2)4O SO2/CH (CH2)2Ph 4 O(CH2)3O SO2/CH (CH2)2Ph * punto de unión de Y al anillo de fenilo. ** c-Hex es ciciohexilo.

O Oí Oí C0 0) C? C (/) C0 C0 C () C0 ) O O C/ C0 C0 C0 C0 (/) C0 C0 C C/) N N> ro o en Ül o CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO C CO N O x x x x x x x x x x x x x x o X X X X X X X X X X 70 •o co ^ ^ ? u ? ? ^ ^ ? ? ? ? ^ ^ íi ? ? ^ ? ? w ív w ? ? O O O O O O O O O O O O O O O O O O o o O o o o O O O O O O O O O O O O O O O O O o o o N X) X X X X X X X X X X X X X X X X X X X o o o o X r Xo ro M r X X X X ? si ro ? ? O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O o ? -¿ "O "O 3 "O "O •a -o O ? ? ? 7 O 3 ? o o o o O o o o o o o O •? o T 33 -s "O -a •? o 3 3 O 3 "O •a 3 •o 3 T 33 - T3 3 3 •a 3 ? 3 3 s o 3 73 X o 3. ik ^ 4 ^ j- ? ? üi ^ j. ^ ík ík ^ 4 ? ^ 4i- ji- i- -l^ -P» -í^ i- l> * punto de unión de Y al anillo de fenilo. ** punto de unión del grupo fenoxi al anillo de fenilo. t c-pr es ciclopropilo.

CUADRO 3 * n Ra(1) Ra(2) 4 3 4-F-Ph H 3 3 2-naftiloxi H 3 3 2-dibenzofuranilo H 3 3 fenoxi propilo 4 3 3-isoxazolilo H 3 4 3-isoxazolilo H 4 3 piraziniloxi H * punto de unión de O al anillo de fenilo. "Alquilo", así como otros grupos que tienen el prefijo "alk" (por sus nombres en inglés), tal como alcoxi, alcanoilo, se refiere a cadenas de carbono que pueden ser rectas o ramificadas o combinaciones de las mismas.

Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y fer-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y similares. "Alquenilo" significa cadenas de carbono que contienen por lo menos un doble enlace carbono-carbono, y que pueden ser rectas o ramificadas o combinaciones de las mismas. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, 1 -propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-buteniIo, y similares. "Alquinilo" significa cadenas de carbono que contienen por lo menos un triple enlace carbono-carbono, y que pueden ser rectas o ramificadas o combinaciones de las mismas. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propargilo, 3-metil-1-pentinilo, 2-heptinilo, y similares. "Cicloalquilo" significa anillos carbocíclicos saturados mono- o b¡-cíclicos, cada uno teniendo de alrededor de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El término también incluye anillo monocíclico fusionado a un grupo arilo en donde el punto de unión está sobre la porción no aromática. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo y similares. "Arilo" (y "arileno") significa anillos aromáticos mono- o bicíclicos, que sólo contienen átomos de carbono en el anillo. El término también incluye grupo arilo fusionado a un grupo heterociclilo monocíclico o cicloalquilo monocíclico en donde el punto(s) de unión está sobre la porción aromática. "Heterociclilo" significa un anillo total o parcialmente saturado que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, S y O, cada uno de dichos anillos tiene de 3 a 10 átomos. Ejemplos de arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzopiranilo, 1 ,4-benzodioxanilo, y similares. "Heteroarilo" (y heteroarileno) significa un anillo aromático mono- , bi- o tricíclico que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S (incluyendo SO y SO2), con cada anillo comprendiendo de alrededor de 5 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de heteroarilo incluyen pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazoiiio, benzofuranilo, benzotiofenilo (incluyendo S-óxido y dióxido), furo(2,3-b)piridilo, quinolilo, indolilo, isoquinolilo, dibenzofurano y similares. "Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. El término "orto-sustituido" significa que el substituyente está unido a un átomo del anillo que es adyacente al punto de unión a la estructura de base de la molécula. El término "composición", como en composición farmacéutica, intenta comprender un producto que contiene el ingrediente(s) activo, y el ingredíente(s) inerte que forman el vehículo, así como cualquier otro producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de cualesquiera dos o más ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Asimismo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden cualquier composición elaborada mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Isómeros ópticos - Diastereómeros - Isómeros geométricos Tautómeros Los compuestos de Fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos y de esta manera pueden ocurrir como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. La presente invención pretende comprender todas estas formas isoméricas de los compuestos de Fórmula I. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen enlaces dobles olefínicos, y a menos que se especifique lo contrario, pretenden incluir ambos isómeros geométricos E y Z. Algunos de los compuestos descritos en la presente pueden existir con diferentes puntos de unión de hidrógeno, denominados como tautómeros. Un ejemplo puede ser una cetona y su forma enol conocida como tautómeros ceto-enol. Los tautómeros individuales así como mezclas de los mismos se abarcan con compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I pueden separarse en pares diastereoisoméricos de enantiómeros mediante, por ejemplo, cristalización fraccional a partir de un solvente adecuado, por ejemplo metanol o acetato de etilo o una mezcla de los mismos. El par de enantiómeros obtenido de esta manera puede ser separado en estereoisómeros individuales por medios convencionales, por ejemplo, mediante el uso de un ácido ópticamente activo como un agente de resolución. De manera alternativa, cualquier enantiómero de un compuesto de la fórmula general I ó la puede obtenerse por síntesis estereoespecífica utilizando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida.

Sales El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, sales mangánicas, manganosas, potasio, sodio, zinc y similares. Las sales particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que ocurren naturalmente, aminas cíclicas, y resinas de intercambio de ¡on básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales pueden prepararse a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos orgánicos o inorgánicos. Dichos ácidos incluyen ácido acético, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico, y similares. Particularmente se prefieren los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico. Se entenderá que, como se utilizan en la presente, las referencias a los compuestos de fórmula I pretenden también incluir las sales farmacéuticamente aceptables.

Usos Los compuestos de la presente invención son agonistas potentes de diversos subtipos de receptor activador proliferador de peroxisoma, particularmente PPARa, PPAR? y/o PPARd. Los compuestos de la presente invención pueden ser agonistas selectivos de un subtipo de receptor, por ejemplo agonistas de PPAR?, o pueden ser agonistas de uno o más subtipos de receptores, por ejemplo, agonistas duales PPARa/?. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento, control o prevención de enfermedades, trastornos o condiciones mediados por la activación de subtipos de PPAR individuales (a, ? ó d), o una combinación de subtipos de PPAR (por ejemplo, a/?). De esta manera, un aspecto de la presente invención provee un método para el tratamiento, control o prevención de dichas enfermedades, trastornos o condiciones en un mamífero que consiste en administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I. Las enfermedades, trastornos o condiciones que los compuestos de la invención pueden tratar, controlar o prevenir incluyen, pero no se limitan a, (1 ) diabetes mellitus, (2) hiperglicemia, (3) obesidad, (4) hiperlipidemia, (5) hipertrigliceridemia, (6) hipercolesterolemia (incluyendo el aumento de niveles HDL), (7) aterosclerosis, (8) restenosis vascular, (9) síndrome de intestino irritable, (10) pancreatitis, (1 1 ) obesidad abdominal, (12) tumores de células adiposas, (13) carcinomas de células adiposas tales como liposarcoma, y (14) otros trastornos en los cuales la resistencia a insulina es un componente, incluyendo Síndrome X e hiperandrogenismo ovárico (síndrome ovárico poliquístico). Otro aspecto de la invención provee un método para el tratamiento, control o prevención de hipercolesterolemia que comprende la administración a un mamífero que necesite dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista de ambos PPARa y PPAR? (agonista dual PPARa/?). Preferiblemente el agonista dual se administra con un inhibidor de biosíntesis de colesterol, particularmente un inhibidor de HMG-CoA reductasa tal como lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y rivastatina.

Administración y escalas de dosis Cualquier ruta de administración adecuada puede emplearse para proveer una dosis efectiva de un compuesto de la presente invención a un mamífero, especialmente a un humano. Por ejemplo, puede emplearse administración oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal y similares. Las formas de dosis incluyen tabletas, pastillas, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, pomadas, aerosoles y similares. Preferiblemente los compuestos de fórmula I se administran oralmente. La dosis efectiva de ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto utilizado en particular, el modo de administración, la condición que será tratada y la severidad de la condición que será tratada. Dicha dosis puede establecerse fácilmente por un experto en la técnica.

Cuando se trata o previene la diabetes meilitus y/o hiperglicemia o hipertrigliceridemia u otras enfermedades para las cuales se indican los compuestos de fórmula I, generalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran a una dosis diaria de alrededor de 0.1 miligramos a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del animal, preferiblemente suministrados como una sola dosis diaria o en dosis divididas de dos a seis veces al día, o en forma de liberación prolongada. Para la mayoría de los mamíferos, la dosis diaria total es de alrededor de 1.0 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, preferiblemente de alrededor de 1 miligramos a aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total será generalmente de alrededor de 7 miligramos a aproximadamente 350 miligramos. Este régimen de dosis puede ajustarse para proveer la respuesta óptima terapéutica.

Composiciones farmacéuticas Otro aspecto de la invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de fórmula I como un ingrediente activo o una sai farmacéuticamente aceptable del mismo, y también puede comprender un vehículo farmacéuticamente aceptable y de manera opcional otros ingredientes terapéuticos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal), o administración nasal, aunque la ruta más adecuada en un caso en particular dependerá de la naturaleza y severidad de las condiciones que están siendo tratadas y de la naturaleza del ingrediente activo. Se pueden presentar convenientemente en forma de dosis unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos conocidos en el campo de la farmacéutica. En ei uso práctico, los compuestos de fórmula I pueden combinarse como el ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas convencionales de formación de compuestos farmacéuticos. El vehículo puede tener una variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). Al preparar las composiciones para forma de dosis unitaria, es posible utilizar cualquiera de los medios farmacéuticos comunes, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales, tales como, por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores y similares en el caso de preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas suaves y duras y tabletas, siendo las preparaciones sólidas orales más preferidas que las preparaciones líquidas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de dosis unitaria más ventajosa en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas por técnicas acuosas o no acuosas estándares. Dichas composiciones y preparaciones deberán comprender por lo menos 0.1 por ciento de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en estas composiciones puede, por supuesto, variar y puede ser convenientemente entre 2 por ciento y alrededor de 60 por ciento en peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosis adecuada. Los compuestos activos también pueden administrarse intranasalmente como, por ejemplo, gotas líquidas o aspersión. Las tabletas, pastillas, cápsulas y similares también pueden comprender un aglutinante tal como goma de tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente desintegrador tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando la forma de dosis unitaria es una cápsula, puede comprender, además de los materiales del tipo mencionado con anterioridad, un vehículo líquido tal como un aceite graso. Muchos otros materiales pueden presentarse como recubrimientos o para modificar la forma física de la dosis unitaria. Por ejemplo, las tabletas pueden recubrirse con azúcar, goma laca o ambas. Un jarabe o elíxir puede comprender, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metilo y propilparabenos como conservadores, un colorante y un saborizante tal como sabor cereza o naranja. Los compuestos de fórmula I también puede administrarse parenteralmente. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos pueden prepararse en agua mezclada de manera adecuada con un agente tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden prepararse en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones comprenden un conservador para evitar el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones inyectables estériles o dispersiones. En todos los casos, la forma deberá ser estéril y fluida al grado que exista capacidad de inyección fácil. Debe ser estable bajo condiciones de fabricación y almacenamiento y deberá conservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacteria y fungi. El vehículo puede ser un solvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales.

Terapia de combinación Los compuestos de fórmula I pueden utilizarse en combinación con otros fármacos que también pueden ser útiles en el tratamiento, prevención, supresión o mejoría de las enfermedades o condiciones para las que los compuestos de fórmula I son útiles. Dichos otros fármacos pueden administrarse, mediante una ruta en una cantidad comúnmente utilizada de los mismos, al mismo tiempo o secuencialmente con un compuesto de fórmula I. Cuando un compuesto de fórmula I se utiliza al mismo tiempo con uno o más fármacos, se prefiere una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria que contiene dichos otros fármacos y el compuesto de fórmula I. También se contempla que cuando se utilice en combinación con uno o más ingredientes activos, el compuesto de la presente invención y los otros ingredientes activos pueden utilizarse en dosis más bajas que cuando se utilizan individualmente. Así mismo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquéllas que contienen uno o más ingredientes activos, además de un compuesto de fórmula I. Ejemplos de otros ingredientes activos que pueden combinarse con un compuesto de fórmula I, ya sea administrados por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen, pero no se limitan a: a) sensibilizadores de insulina incluyendo (i) agonistas de PPAR? tales como glitazonas (por ejemplo, troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, BRL49653 y similares), y compuestos descritos en WO97/27857, 97/28115, 97/28137 y 97/27847; (ii) biguanidas tales como metformina y fenformina; b) insulina o miméticos de insulina; c) sulfonilureas tales como tolbutamida y glipizida, o materiales relacionados; d) inhibidores de a-glucosidasa (tales como acarbosa), e) agentes de disminución de colesterol tales como (i) inhibidores de HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina, y pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina y otras estatinas), (ii) secuestrantes (colestiramina, colestipol y un derivado de dialquilaminoalquilo de un dextrano entrelazado), (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo, (iv) agonistas de PPARa tales como derivados de ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato), (v) inhibidores de absorción de colesterol por ejemplo beta-sitosterol e (acilo CoA: colesterol aciltransferasa) inhibidores por ejemplo melinamida y (vi) probucol; f) agonistas de PPARd tales como los que se describen en WO97/97/28149; g) compuestos antiobesidad tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, sulbitramina, orlistat, inhibidores de neuropéptido Y5 y agonista de receptor andrenérgico ß3; h) inhibidor de transportador de ácido biliar ¡leal.

Pruebas biológicas A. Prueba in vitro de tejido adiposo blanco Esta prueba mide la eficacia de los compuestos de la presente para mejorar la activación de insulina de incorporación de 14C-glucosa en glicógeno en tejido adiposo blanco (WAT) en un sistema de 5 horas completamente in vitro. Todos los procedimientos se realizan en medios 199 que contienen 1 % de albúmina de suero de bovino, 5 mM HEPES, y antibióticos (100 unidades/ml penicilina, 100 µg/ml de sulfato de estreptomicina, 0.25 µg/ml de anfotericina B), de aquí en adelante llamado medio de cultivo. Almohadillas de grasa de epididimilo se desmenuzaron con tijeras en pequeños fragmentos, de aproximadamente 1 mm en diámetro. Los fragmentos desmenuzados de WAT (100 mg) se incuban en un volumen total de 0.9 ml de medio de cultivo conteniendo 1 mU/ml de insulina y el compuesto de prueba en incubador de cultivo de tejido a 37°C con 5% de CO2 con agitación orbital durante 3 horas. La glucosa marcada 14C se agrega y la incubación continúa durante 2 horas. Los tubos se centrifugan a baja velocidad, se remueve el infranadante y se agrega 1 M de NaOH. La incubación de WAT tratada con álcali durante 10 minutos a 60°C solubiliza el tejido. El material hidrolizado de tejido resultante se aplica a tiras de papel de filtro Whatman que después se enjuagan en 66% de etanol seguido por 100% de acetona que remueve la 14C-glucosa no incorporada de 14C-glicógeno unido. El papel secado es incubado en solución de amiloglucosidasa para cortar giicogen en glucosa. Se agrega el fluido escintilador y las muestras se cuentan para actividad de 14C. Los compuestos de prueba que dieron como resultado actividad de 14C sustancialmente sobre las incubaciones con insulina sola se consideran agentes incrementadores de insulina activos. Los compuestos activos se titularon para determinar la concentración de compuesto que resultó en 50% de incremento máximo de activación de insulina y se denominaron valores EC5Q.

B. Pruebas de transactivación de Gal-4 hPPAR a) Plásmidos Los constructos de expresión de receptor quimérico, pcADN3-hPPAR?/GAL4, pcADN3-hPPARd/GAL4, pcADN3-hPPARa/GAL4 se prepararon insertando el factor DBD de transcripción de levadura GAL4 adyacente a los dominios de unión de ligando (LBDs) de hPPAR?, hPPARd, hPPARa, respectivamente. El constructor reportero, pUAS (5X)-tk-Iuc se generó insertando 5 copias del elemento de respuesta GAL4 corriente arriba del promotor de cinasa timidina mínima de virus de herpes y el gen reportero de luciferasa. pCMV-lacZ contiene el gen Z galactosidasa bajo la regulación del promotor de citomegalovirus. b) Cultivo de células y pruebas de transactivación Las células COS-1 se sembraron a 12 X 103 célula/cavidad en placas de cultivo de células de 96 cavidades en medio Eagle modificado con Dulbecco de alta glucosa (DMEM) que contenían 10% de suero de ternera fetal depurado con carbono (Gemini Bio-Products, Calabasas, CA), aminoácidos no esenciales, 100 unidades/ml de Penicilina G y 100 mg/ml de sulfato de estreptomicina a 37°C en una atmósfera húmeda de CO2 al 10%. Después de 24 horas, se realizaron las transfecciones con Lipofectamina (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Brevemente, las mezclas de transfección para cada cavidad contenían 0.48 µl de Lipofectamina, 0.00075 µg de pcADN3-PPAR/GAL4 vector de expresión, 0.045 µg de pUAS (5X)-tk-luc vector reportero y 0.0002 µg de pCMV-lacZ como un control interno para eficiencia de transactivación. Las células se incubaron en la mezcla de transfección durante 5 horas a 37°C en una atmósfera de CO2 al 10%. Las células se incubaron durante -48 h en DMEM fresco de alta glucosa que contenía 5% de suero de ternera fetal depurado con carbón, aminoácidos no esenciales, 100 unidades/ml de Penicilina G y 100 mg/ml de sulfato de estreptomicina + concentraciones incrementadas del compuesto de prueba. Debido a que los compuestos se solubilizaron en DMSO, las células de control se incubaron con concentraciones equivalentes de DMSO; las concentraciones finales de DMSO fueron < 0.1%, una concentración que demostró que no efectuaba la actividad de transactivación. Los lisatos de células se produjeron utilizando regulador de lisis reportero (Promega, Madison, Wl) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La actividad de luciferasa en extractos de células se determinó utilizando regulador de prueba luciferasa (Promega, Madison, Wl) en un luminómetro ML3000 (Dinatech Laboratories, Chantilly, VA). La actividad de ß-galactosidasa se determinó utilizando ß-D-galactopiranosida (Calbiochem, San Diego, CA).

C. Estudios in vivo Ratones db/db machos (10-1 1 semanas de edad C57BI/KFJ, Jackson Labs, Bar Harbor, ME) se alojaron en 5 jaulas y se les permitió acceso ad lib. a alimento para roedores Purina y agua. Los animales, y su alimento, se pesaron cada 2 días y se dosificaron diariamente por alimentación única con vehículo (0.5% de carboximetilcelulosa) ± compuesto de prueba a la dosis indicada. La suspensiones del fármaco se prepararon diariamente. Las concentraciones de glucosa en el plasma, y triglicéridos se determinaron a partir de la sangre obtenida por sangrados de la cola en intervalos de 3-5 días durante el período de estudio. Las determinaciones de glucosa y triglicéridos se realizaron en un analizador automático Boehringer Mannheim Hitachi 91 1 (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) utilizando plasma heparinizado diluido 1 :6 (v/v) con salina normal. Los animales magros fueron ratones heterócigos de edades similares mantenidos de la misma manera. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo con los métodos presentados en los esquemas. Las diversas variables en los esquemas, a menos que se especifique lo contrario, tienen los mismos significados que los descritos anteriormente bajo la fórmula I.

ESQUEMA 1 H3COOC-CH2-Ar1- Y- CH2 - (CH2)n - CH2- X- Ar2 Í?1) a. LiHMDS, THF, THSCI, NBS b. cuando Z= S, tiourea, metoxietanc HCl, reflujo La alfa-bromación de un intermediario A1 de éster de arilacetato con un agente de halogenación (por ejemplo, N-bromosuccinimida) en presencia de una base produce un intermediario halo que puede ser cerrado con anillo|utiIizando tiourea (Z=S) en presencia de ácido fuerte acuoso o acetato de sodio en un solvente alcohólico tal como 2-metoxietanol a )eraturas elevadas para dar el título aril-tiazolidinodionas (I; Z=S).

ESQUEMA 2 HX— Ar2 {Bl} H3COOC- CH2- Ar1— YH + L-H2C- (CH2)n- CH2 - X - Ar2 i ÍC1) H3COOC- CH2- Ar1-Y-CH2-(CH2)n-CH2-L + HX-Ar2 ÍC2) ÍBl) H3COOC- CH2- Ar1— YH (B2) L y L' son grupos residuales iguales o diferentes El esquema 2 muestra la síntesis del intermediario Al, que contiene una porción Ar1 y una porción Ar2 conectadas por una unión de > 4 átomos. El intermediario A1 puede prepararse por síntesis convergente fijando primero la unión T que tiene dos grupos residuales terminales a Ar1 o Ar2; en T, L y L' representan independientemente entre sí un grupo residual convencional tal como halogenuro (preferiblemente bromuro) y sulfoniloxi (por ejemplo, mesílato o tosilato). El tratamiento de la molécula unida C1 o C2 con la otra porción arilo B2 o B1 , respectivamente en presencia de una base inorgánica (por ejemplo, Cs2CO3) en solución de DMF provee el intermediario A1 de éster de arilacetato unido. El material de partida T, B . y B2 están comercialmente disponibles o pueden prepararse utilizando procedimientos de síntesis orgánica conocidos. Los compuestos de fórmula B2 pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en las solicitudes de PCT publicadas 97/27857, 97/281 15 y 97/28137.

ESQUEMA 3 OH H3COOC- CH- Ar1 — YH L -H2C- (CH2)n- CH2- X - Ar^ ÍB3) ÍC1) OH HgCOOC- CH- Ar1- ^- CH^ (CH^ CH2- X - Ar2 ÍA2) o idina, tolueno odio, etanol, En el esquema 3 un éster de ácido mandélico apropiadamente sustituido B3 se hace reaccionar con el derivado Ar2 que tiene un grupo residual L, Cl, en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de cesio. El producto resultante A2 es ciclizado con urea en presencia de una base tal como metóxido de sodio para formar el producto deseado (I; Z=O).

De manera alternativa, el grupo hidroxi de A2 puede ser convertido al cloruro correspondiente utilizando cloruro de tionilo, y el compuesto resultante es cerrado con anillo como se describió previamente en el esquema 1 para proveer compuestos de fórmula I en donde Z=S. Los materiales de partida para la síntesis ilustrada en el esquema 3 están comercialmente disponibles o pueden prepararse utilizando metodología de síntesis orgánica conocida.

ESQUEMA 4 1) (Tf)20, Piridina HX-Ar? ~ HY-CH— ( -C=C-Ar2 (X=O) 2) HYnCH2 (CH2)r^C=CH (?=o) QC?2)n (Y=0) El Pd(PPh3)4, piperidina 1) H2, Pd/C, Etanol 2) (Ms)20, Pi r, CH2Cl2 H3COOC-CH2- Art-Y-CH2- (CH2)n-CH2-X-Ar2 A1 HX-Ar2 (X=0) B2 Cs2C03, DMF H2) L es un grupo residual (Tf)2O = Anhídrido trifluorometansulfónico, (Ms)2O = Anhídrido metansulfónico El esquema 4 muestra la síntesis del intermediario Al, que contiene una porción Ar1 y una porción Ar2 conectadas por un téter de > 4 átomos en donde X o Y es oxígeno. L a adición catalizada de paladio de un alquino ya sea a un bromuro de arilo (E _) o a un triflato (E2) da D_l o D2, respectivamente. La hidrogenación del alquino (D_l o D2) a presión atmosférica produjo el material completamente saturado, C_l o C2, que estaba acoplado a Bl o B2 en presencia de una base inorgánica (por ejemplo, Cs2CO3) en solución de dimetilformamida para proveer el intermediario de éster de arilacetato unido AL Los materiales de partida para la síntesis ilustrada en el esquema 4 están comercialmente disponibles o pueden prepararse utilizando metodología de síntesis orgánica conocida. Los siguientes ejemplos se proveen sólo para ilustrar la invención y no se consideran como limitativos de la invención en ningún aspecto.

EJEMPLO 1 5-r4-(3-(2-propil-4-fenoxi-fenoxipropoxi)fenill-2,4-tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 4-(3-bromopropoxi)fenilacetato de metilo Una solución de 4-hidroxifenilacetato de metilo (20.0 g, 0.12 moles), 1-3-dibromopropano (97.2 g, 0.48 moles) y carbonato de cesio (43.1 g, 0.13 moles) en DMF seca (250 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se separó entre acetato de etilo y 0.2N HCl. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, y luego se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró y evaporó a un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metileno/hexano (2:1 ) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.17 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.84 (d, 2H, J=8.7Hz), 4.07 (t, 2H, J=5.8Hz), 3.66 (s, 3H), 3.58 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.55 (s, 2H), 2.31 (quint, 2H, J=6.3Hz).

Paso B: Preparación de 4-(3-(2-propil-4-fenoxi-fenox¡)-propoxOfenilacetato de metilo Una solución del producto del Paso A (1 1.0 g, 38.58 mmoles), 4- fenoxi-2-propilfenol (solicitud de PCT WO97/28115; 8.0 g, 35.07 mmoles) y carbonato de cesio (12.0 g, 36.82 mmoles) en DMF (80 mL) se agitó a 40°C durante la noche. La mezcla de reacción se separó entre acetato de etilo y 0.2N HCl. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, y luego se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró y evaporó a un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con 10% de acetato de etilo en hexano para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.30-7.18 (m, 4H), 7.02-6.70 (m, 8H), 4.17 (t, 2H, J=6.3Hz), 4.11 (t, 2H, J=6.0Hz), 2.53 (t, 2H, 7.4Hz), 2.26 (quint, 2H, J=6.3Hz), 1.55 (hex, 2H, 5.6Hz), 0.89 (t, 3H, J=7.3Hz).

Paso C Preparación de 5-r4-(3-(2-propil-4-fenox¡fenoxi)propoxi)fenil1-2,4-tiazolidinodiona Una solución de bis (trimetilsilil)amida de litio (27.36 mL, 27.36 mmoles) en THF seca (80 mL) se trató con cloruro de trimetilsililo (5.94 mL, 46.76 mmoles) a -78°C. A esta mezcla se agregó mediante goteo una solución del producto del Paso B (10.80 g, 24.87 mmoles) en THF (15 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 horas. Se agregó N-bromosuccinimida (4.65 g, 26.12 mmoles), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. THF se evaporó y el residuo se separó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó una vez con agua, y luego se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró y evaporó para proveer a-bromo-4-(3-(2-propil-4-fenoxi- fenoxi)propoxi)fenilacetato de metilo como un aceite. El aceite residual se disolvió en metoxietanol (100 mL); se agregaron tiourea (2.84 g, 37.31 mmoles) y acetato de sodio (2.14 g, 26.12 mmoles). La mezcla se calentó a 1 15°C durante 5 horas. Se agregó ácido clorhídrico (19.43 mL, 6N), y la mezcla se calentó a 1 15°C durante 5 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó a un aceite, que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice 1 % de metanol en cloruro de metileno para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.01 (brs, 1 H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.02-6.79 (m, 8H), 5.32 (s, 3H), 4.17 (t, 2H, J=6.3Hz), 4.1 1 (t, 2H, J=6.0Hz), 2.53 (t, 2H, 7.4Hz), 2.26 (quint, 2H, J=6.3Hz), 1.55 (hex, 2H, 5.6Hz), 0.89 (t, 3H, J=7.3Hz).

EJEMPLO 2 5-r4-(3-(7-propil-3-fenil-6-benzr4.51isoxazoliloxi)propoxi)fenip-2,4- tiazoíidinodiona Paso Preparación de 4-(3-(7-propil-3-fenil-6-benz[4,51isoxazolilox¡)propoxi)fenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso B, utilizando 7-propil-3-fenil-6-hidroxi-benz[4,5]isoxazol (solicitud de PCT WO97/28137) como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.92 (dd, 2H, J=7.9, 2.6 Hz), 7.64 (d, 1 H, J=8.7 Hz), 7.52 (m, 3H), 7.18 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.01 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.86 (dd, 2H, J=8.7, 2.1 Hz), 4.26 (t, 2H, J=6.1 Hz), 4.18 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.67 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.90 (t, 2H, J=7.3Hz), 2.31 (quint, 2H, J=6.3Hz), 1.71 (hex, 2H, 5.7Hz), 0.92 (t, 3H, J=7.3Hz).

Paso B: Preparación de 5-[4-(3-(7-propil-3-fenil-6-benz|"4,51¡soxazol¡lox¡)propoxi)fenil1-2,4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, utilizando 4-(3-(7-propil-3-fenil-6-benz[4,5]isoxazoliloxi)propoxi) fenilacetato de metilo como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.23 (brs, 1 H), 7.92 (dd, 2H, J=7.9, 2.6 Hz), 7.64 (d, 1 H, J=8.7 Hz), 7.52 (m, 3H), 7.31 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.98 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.92 (dd, 2H, J=8.7, 2.1 Hz), 4.26 (t, 2H, J=6.1 Hz), 4.20 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.67 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.90 (t, 2H, J=7.3Hz), 2.31 (quint, 2H, J=6.3Hz), 1.71 (hex, 2H, 5.7Hz), 0.92 (t, 3H, J=7.3Hz). Cl-MS: m/e = 503 (M+1 ) EJEMPLO 3 5-r4-(3-(7-propil-3-neopentil-6-benzr4,51isoxazoliloxi)propoxi)fenin-2,4- Paso A: Preparación de 4-(3-(7-propil-3-neopentil-6-benzí4,51isoxazoliloxi)propoxi)fenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso B, utilizando 7-propil-3-neopentil-6-hidroxi-benz[4,5]isoxazol (solicitud de PCT WO97/28137) como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.34 (d, 1 H, J=8.7Hz), 7.17 (dd, 2H, J=8.7, 2.1 Hz), 6.90 (d, 1 H, J=8.7 Hz), 6.86 (dd, 2H, J=8.7, 2.1 Hz), 4.23 (t, 2H, J=6.0Hz), 4.18 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.67 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.85 (t, 2H, J=7.2Hz), 2.78 (s, 2H), 2.28 (quint, 2H, J=6.3Hz), 1.66 (hex, 2H, J=5.9Hz), 1.02 (s, 9H), 0.92 (t, 3H, J=7.3Hz).

Paso B: Preparación de 5-í4-(3-(7-propil-3-neopentil-6-benzr4,51¡soxazol¡loxi)propox0fen¡p-2,4-tíazolidinodiona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, utilizando 4-(3-(7-propil-3-neopentil-6- benz[4,5]isoxazoliloxi)propoxi)fenilacetato de metilo como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.10 (brs, 1 H), 7.34-7.30 (m, 3H), 6.88-6.93 (m, 3H), 5.32 (s, 1 H), 4.24-4.17 (m, 4H), 2.82 (t, 2H, J=7.2Hz), 2.78 (s, 2H), 2.28 (quint, 2H, J=6.3Hz), 1.66 (hex, 2H, J=5.9Hz), 1.02 (s, 9H), 0.92 (t, 3H, J=7.3Hz).

EJEMPLO 4 5-[4-(3-(7-propil-3-tr¡fluoromet¡l-6-benzr4151isoxazoliloxi)propox¡)fen¡n- 2,4-tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 4-(3-(7-propil-3-trifluorometil-6-benzr4,51¡soxazoliloxi)propoxi)fenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso B, utilizando 7-propil-3-trifluorometil-6-h¡droxi-benz[4,5]isoxazol (solicitud de PCT WO97/28137) como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.53 (d, 1 H, J=8.2Hz), 7.18 (dd, 2H, J=8.7, 2.1 Hz), 7.05 (d, 1 H, J=8.8Hz), 6.86 (dd, 2H, J=8.7, 2.1 Hz), 4.27 (t, 2H, J=6.0Hz), 4.18 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.65 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.88 (t, 2H, J=7.2Hz), 2.30 (quint, 2H, J=6.3Hz), 1.66 (hex, 2H, J=5.9Hz), 0.92 (t, 3H, J=7.3Hz).

Paso B: Preparación de 5-[4-(3-(7-prop¡l-3-trifluorometil-6-benzr4,51¡soxazoliloxi)propox¡)fen¡ll-2,4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, utilizando 4-(3-(7-propil-3-trifluorometil-6-benz[4,5]isoxazoliloxi)propoxi)fenilacetato de metilo como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.05 (brs, 1 H), 7.53 (d, 1 H, J=8.8Hz), 7.32 (dd, 2H, J=8.7, 2.1 Hz), 7.06 (d, 1 H, J=8.6Hz), 6.92 (dd, 2H, J=8.7, 2.1), 5.32 (s, 1 H), 4.27 (t, 2H, J=6.1 Hz), 4.18 (t, 2H, J=6.1 Hz), 2.85 (t, 2H, J=7.5Hz), 2.28 (quint, 2H, J=6.3Hz), 1.66 (hex, 2H, J=5.9Hz), 0.92 (t, 3H, J=7.3Hz). CI-MS: m/e = 512.3 (M+NH4) EJEMPLO 5 5-r4-(3-(7-propil-3-fenetil-6-benzr4,51isoxazol¡loxi)propoxi)fenin-2,4- tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 4-(3-(7-propil-3-fenetil-6-benz[4,51isoxazolilox¡)propoxi)fenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso B, utilizando 7-propil-3-fenetil-6-hidroxi-benz[4,5]isoxazol (solicitud de PCT WO97/28137) como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.28-7.16 (m, 8H), 6.88-6.84 (m, 3H), 4.21 (t, 2H, J=6.0Hz), 4.16 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.67 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.22-3.12 (m, 4H), 2.85 (t, 2H, J=7.2Hz), 2.29 (quint, 2H, J=6.3Hz), 1.66 (hex, 2H, J=5.9Hz), 0.92 (t, 3H, J=7.3Hz).

Paso B: Preparación de 5-r4-(3-(7-propil-3-fenetil-6-benzí4,51¡soxazoliloxi)propoxi)fenin-2,4-tiazolid¡nodiona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, utilizando 4-(3-(7-propil-3-fenetil-6- benz[4,5]isoxazoliloxi)propoxi)fenilacetato de metilo como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.10 (brs, 1 H), 7.32-7.19 (m, 8H), 6.93-6.86 (m, 3H), 4.23-4.17 (m, 4H), 3.22-3.10 (m, 4H), 2.85 (t, 2H, J=7.2Hz), 2.29 (quint, 2H, J=6.3Hz), 1.66 (hex, 2H, J=5.9Hz), 0.92 (t, 3H, J=7.3Hz). CI-MS: m/e = 531.5 (M+1 ) EJEMPLO 6 5-í4-(3-(7-prop¡l-3-fenilbut¡l-6-benzr4,51¡soxazol¡loxi)propoxi)fen¡p-2,4- tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 4-(3-(7-propil-3-fenilbutil-6-benzr4,51isoxazol¡loxQpropox¡)fen¡lacetato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso B, utilizando 7-propil-3-feniibutil-6-hidroxi-benz[4,5]isoxazol como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.31 (d, 1 H, J=8.6 Hz), 7.26-7.13 (m, 8H), 6.88-6.84 (m, 2H), 4.21 (t, 2H, J=6.0Hz), 4.16 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.67 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.91 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.82 (t, 2H, J=7.5Hz), 2.66 (t, 2H, J=7.2Hz), 2.29 (quint, 2H, J=6.3Hz), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.66 (hex, 2H, J=5.9Hz), 0.92 (t, 3H, J=7.3Hz).

Paso B: Preparación de 5-r4-(3-(7-propil-3-fenilbutil-6-benzr4.51isoxazolilox¡)propoxi)fenin-2.4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, utilizando 4-(3-(7-propil-3-fenilbutil-6-benz[4,5]isoxazoliloxi)propoxi)fenilacetato de metilo como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.10 (brs, 1 H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 3H), 6.93-6.87 (m, 3H), 4.23-4.16 (m, 4H), 2.91 (t, 2H, J=7.4), 2.82 (t, 2H, J=7.5Hz), 2.66 (t, 2H, J=7.2Hz), 2.29 (quint, 2H, J=6.3Hz), 1 .90-1.70 (m, 4H), 1.66 (hex, 2H, J=5.9Hz), 0.92 (t, 3H, J=7.3Hz). CI-MS: m/e = 559.7 (M+1 ) EJEMPLO 7 5-r4- 3-(7-propil-3-fenilbenzofuran-6-il)oxi)propoxi)fenin-2,4- tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 4-(3-(7-propil-3-fenilbenzofuran-6-¡DpropoxQfenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso B, utilizando 6-hidroxi-7-propil-3-fenilbenzofurano (solicitud de PCT WO97/27857) como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.69 (s, 1 H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.54 (d, 1 H, J=8.5Hz), 7.45-7.131 (m, 3H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.92 (d, 1 H, J=8.5Hz), 6.90-6.85 (m, 2H), 4.21-4.16 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.88 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.29 (quint, 2H, J=6.3Hz), 1.66 (hex, 2H, J=5.9Hz), 0.92 (t, 3H, J=7.3Hz).

Paso B: Preparación de 5-[4-(3-(7-propil-3-fenilbenzofuran-6-iDpropoxi)fenip-2,4-tiazolidinod¡ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, utilizando 4-(3-(7-propil-3-fenilbenzofuran-6-iI)propoxi)fenilacetato de metilo como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.18 (brs, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.55 (d, 1 H, J=8.5Hz), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 3H), 6.90-6.55 (m, 3H), 5.31 (s, 1 H), 4.21-4.16 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.88 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.29 (quint, 2H, J=6.3Hz), 1.66 (hex, 2H, J=5.9Hz), 0.92 (t, 3H, J=7.3Hz). CI-MS: m/e = 502.4 (M+1) EJEMPLO 8 5-r4-(3-(7-propil-3-fenilbenzotiofen-1,1-dióxido-6-il)oxi)propoxi)fenin-2,4- tiazoiidinodiona Paso A: Preparación de 4-(3-(7-propil-3-fenilbenzotiofen-1 ,1-d¡óx¡do-6-il)propoxi)fenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso B, utilizando 6-hidroxi-7-propil-3-fenilbenzotiofen-1 ,1 -dióxido como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.50-7.42 (m, 4H), 7.31 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.19-7.16 (d, 2H, J=8.3Hz), 6.92-6.83 (m, 3H), 6.46 (s, 1 H), 4.21-4.16 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.95 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.29 (quint, 2H, J=6.3Hz), 1.71 (hex, 2H, J=5.9Hz), 1.01 (t, 3H, J=7.3Hz).

Paso B: Preparación de 5-r4-(3-(7-propil-3-fenilbenzotiofen-1 ,1-dióxido-6-il)propoxi)fenip-2,4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, utilizando 4-(3-(7-propil-3-fenilbenzotiofen-1 ,1-dióxido-6-il)propoxi)fenilacetato de metilo como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.05 (brs, 1 H), 7.50-7.42 (m, 4H), 7.31 (d, 2H, J=8.8Hz), 7.19-7.16 (d, 2H, J=8.3Hz), 6.92-6.83 (m, 3H), 6.46 (s, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 4.21-4.16 (m, 4H), 2.95 (t, 2H, J=7.4Hz), 2.29 (quint, 2H, J=6.3Hz), 1.71 (hex, 2H, J=5.9Hz), 1.01 (t, 3H, J=7.3Hz). CI-MS: m/e = 567.3 (M+NH4) EJEMPLO 9 5-r4-(3-(7-propil-3-ciclohex¡lmet¡l-6-benzr4,51isoxazolilox¡)propox¡)fenin- 2,4-tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 4-(3-(7-propil-3-ciclohexilmetil-6-benzr4,51isoxazolilox¡)propoxi)fenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso B, utilizando (3-ciclohexilmetil-6-hidroxi-7-propil)benz[4,5]-isoxazol como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.36 (d, 1 H, J=8.6 Hz), 7.32 (dd, 2H, J=6.7, 1.9Hz), 6.93-6.88 (m, 3H), 4.23-4.17 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 2.84 (t, 2H, J=6.3Hz), 2.77 (d, 2H, J=7.0Hz), 2.29 (quint, 2H, J=6.3Hz), 1.85-1.00 (m, 13H), 0.89 (t, 3H, J=7.3Hz).

Paso B: Preparación de 5-r4-(3-(7-propil-3-ciclohexilmetil-6-benzr4,51isoxazoliloxi)propox¡)fenil1-2,4-tiazolidinod¡ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, utilizando 4-(3-(7-propil-3-ciclohexilmetil-6-benz[4,5]isoxazoIiloxi)propoxi)fenilacetato de metilo como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.25 (s, 1 H), 7.36 (d, 1 H, J=8.6Hz), 7.32 (dd, 2H, J=6.7, 1.9Hz), 6.93-6.88 (m, 3H), 5.32 (s, 1 H), 4.23-4.17 (m, 4H), 2.84 (t, 2H, J=6.3Hz), 2.77 (d, 2H, J=7.0Hz), 2.29 (quint, 2H, J=6.3Hz), 1.85-1.00 (m, 13H), 0.89 (t, 3H, J=7.3Hz).

EJEMPLO 10 5-f4-(3- 2-propil-4-(4'-fluorob¡feniloxi)propoxi)fenin-2.4-tiazolidinodíona Paso A: Preparación de 4-(3-(2-propil-(4'-fluorobifen¡loxi)propoxi)fenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso B, utilizando 2-propil-4-(4-fluorofenil)-fenol como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.32-7.24 (m, 2H), 7.02-6.79 (m, 7H), 4.20-4.16 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.53 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.26 (quint, 2H, J=6.3Hz), 1.55 (hex, 2H, 5.6Hz), 0.89 (t, 3H, J=7.3 Hz).

Paso B: Preparación de 5-r4-(3-(2-propil-(4'-fluorobifenilox¡)propoxQfenil1-2,4-tiazolidínodiona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, utilizando 4-(3-(2-propil-(4'-fluorobifeniloxi)propoxi)fenilacetato de metilo como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.01 (brs, 1 H), 7.32-7.24 (m, 4H), 7.02-6.79 (m, 7H), 5.32 (s, 3H), 4.20-4.16 (m, 4H), 2.53 (t, 2H, 7.4Hz), 2.26 (quint, 2H, J=6.3Hz), 1.55 (hex, 2H, 5.6Hz), 0.89 (t, 3H, J=7.3Hz).

EJEMPLO 11 5-r4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxipropoxi)-3-clorofen¡n-2,4-tiazolid¡nodiona Paso A: Preparación de éter 4-(3-bromopropoxi)-3-propilfenil fenílico Una solución de 4-fenoxi-2-propilfenol (12.0 g, 52.60 mmoles), 1-3-dibromopropano (31.86 g, 157.81 mmoles) y carbonato de cesio (18.0 g, 55.23 mmoles) en DMF seca (110 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se separó entre acetato de etilo y 0.2N HCl. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, y luego se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró y evaporó a un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metileno/hexano (1 :1) para obtener el compuesto del título.

Paso B: Preparación de 4-(3-(2-prop¡l-4-fenoxifenoxi)propox¡)3-clorofenilacetato de metilo Una solución del producto del Paso A (2.5 g, 7.18 mmoles), 3-cloro-4-hidroxifenilacetato de metilo (1.42 g, 7.1 1 mmoles) y carbonato de cesio (2.43 g, 7.45 mmoles) en DMF (20 mL) se agitó a 40°C durante la noche. La mezcla de reacción se separó entre acetato de etilo y 0.2N HCl. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, y luego se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró y evaporó a un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con 10% de acetato de etilo en hexano para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.24-7.29 (m, 3H), 7.10 (dd, 1 H, J=8.4, 2.1 Hz), 7.00 (t, 1 H, J=7.3 Hz), 6.92-6.80 (m, 6H), 4.22 (t, 2H, J=6.1 Hz), 4.16 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.53 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.30 (quint, 2H, J=6.3 Hz), 1.55 (hex, 2H, 5.6 Hz), 0.89 (t, 3H, J=7.3 Hz).

Paso C: Preparación de 5-r4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxQ-3-clorofenil1-2.4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, utilizando 4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-clorofeniiacetato de metilo como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.46 (brs, 1 H), 7.42 (d, 1 H, J=2.3 Hz), 7.29-7.23 (m, 3H), 7.02-6.80 (m, 7H), 5.27 (s, 1 H), 4.24 (t, 2H, J=6.1 Hz), 4.15 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.53 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.30 (quint, 2H, J=6.3 Hz), 1.55 (hex, 2H, 5.6 Hz), 0.89 (t, 3H, J=7.3 Hz).

EJEMPLO 12 5-r4-(3-(2-propil-4-fenoxifenox¡)propoxi)-3-fluorofenin-2,4-tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)3-fluorofenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en ei ejemplo 1 1 , paso B, utilizando 3-fluoro-4-hidroxifenil-acetato de metilo como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.23-7.28 (m, 3H), 7.1 1 (dd, 1 H, J=8.4 Hz), 7.03 (t, 1 H, J=7.3 Hz), 6.92-6.82 (m, 6H), 4.24 (t, 2H, J=6.1 Hz), 4.14 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.66 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.51 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.31 (quint, 2H, J=6.3 Hz), 1.54 (hex, 2H, 5.6 Hz), 0.89 (t, 3H, J=7.3 Hz).

Paso B: Preparación de 5-r4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-fluorofen¡p-2,4-tiazolidinod¡ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, utilizando 4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-fluorofenilacetato de metilo como ei material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.98 (brs, 1 H), 7.42 (d, 1 H, J=2.3 Hz), 7.29-7.23 (m, 3H), 7.02-6.80 (m, 7H), 5.27 (s, 1 H), 4.24 (t, 2H, J=6.1 Hz), 4.15 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.53 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.30 (quint, 2H, J=6.3 Hz), 1.55 (hex, 2H, 5.6 Hz), 0.89 (t, 3H, J=7.3 Hz).

EJEMPLO 13 5-r4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-propilfenin-2,4-tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxQ3-propilfenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 11 , paso B, utilizando 4-hidroxi-3-propiifen¡lacetato de metilo como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.31-7.25 (m, 2H), 7.07-6.80 (m, 9H), 4.18-4.13 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.58-2.53 (m, 4H), 2.29 (quint, 2H, J=6.3 Hz), 1.61-1.55 (m, 4H), 0.96-0.86 (m, 6H).

Paso B: Preparación de 5-r4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-propilfenil1-2,4-tiazolidinod¡ona El compuesto dei título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejempio 1 , paso C, utilizando 4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-propilfenilacetato de metilo como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.04 (brs, 1 H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.18 (dd, 1 H, J=8.4, 2.3 Hz), 7.12 (d, 1 H, J=2.5 Hz), 7.00 (t, 1 H, J=7.4 Hz), 6.92-6.79 (m, 6H), 5.30 (s, 1 H), 4.18-4.13 (m, 4H), 2.58-2.53 (m, 4H), 2.29 (quint, 2H, J=6.3 Hz), 1.61-1.55 (m, 4H), 0.96-0.86 (m, 6H).

EJEMPLO 14 5-F4-(3-(2-propil-4-fenoxlfenoxi)propiltio)-3-clorofenin-2,4-tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 3-cloro-4-(3-bromopropiltio)fenilacetato de metilo A una solución de 3-cloro-4-dimetilcarbamoiltiofenilacetato de metilo (8.5 g, 0.0295 moles) en metanol (30 mL) se agregó 25% de NaOMe en metanol (7 mL, 0.034 moles). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. El análisis de TLC mostró carbamato de partida residual. Se agregó NaOMe/MeOH (1.0 mL) adicional y la mezcla se agitó durante 30 minutos más a reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de teolato se agregó mediante goteo a una solución de 1-3-dibromopropano (12 mL, 0.12 moles) en metanol (30 mL). La solución resultante se sometió a reflujo durante 3 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Después de reposar durante la noche, la reacción se extinguió vertiéndola en agua con hielo. Después de ajustar a pH 1 con HCl concentrado, la solución acuosa se extrajo con EtOAc (0.2 L luego 2 x 0.1 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y concentraron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con 10% de acetato de etilo en hexano para obtener el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3): d 7.25-7.32 (m, 2H), 7.15 (dd, 1 H, J=8.1 , 1.8 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.55 (t, 2H, J=7.7 Hz), 3.10 (t, 2H, J=7.7 Hz), 2.18 (m, 2H).

Paso B: Preparación de 4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propilt¡o)3-clorofenilacetato de metilo Una solución de éter 4-(3-bromopropoxi)-3-propilfenil fenílíco (2.5 g, 7.18 mmoles), 3-cloro-4-hidroxifenilacetato de metilo (1.42 g, 7.1 1 mmoles) y carbonato de cesio (2.43 g, 7.45 mmoles) en DMF (20 mL) se agitó a 40°C durante la noche. La mezcla de reacción se separó entre acetato de etilo y 0.2N HCl. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, y luego se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró y evaporó a un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con 10% de acetato de etilo en hexano para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.24-7.29 (m, 3H), 7.10 (dd, 1 H, J=8.4, 2.1 Hz), 7.00 (t, 1 H, J=7.3 Hz), 6.92-6.80 (m, 6H), 4.22 (t, 2H, J=6.1 Hz), 4.16 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.53 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.30 (quint, 2H, J=6.3 Hz), 1.55 (hex, 2H, 5.6 Hz), 0.89 (t, 3H, J=7.3 Hz).

Paso C: Preparación de 5-í4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)prop¡ltio)-3-clorofen¡n-2,4-t¡azolidinodiona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, utilizando 4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propiltio)-3-clorofenilacetato de metilo como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.60 (brs, 1 H), 7.42 (d, 1 H, J=2.3 Hz), 7.29-7.23 (m, 3H), 7.02-6.80 (m, 7H), 5.27 (s, 1 H), 4.24 (t, 2H, J=6.1 Hz), 4.15 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.53 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.30 (quint, 2H, J=6.3 Hz), 1.55 (hex, 2H, 5.6 Hz), 0.89 (t, 3H, J=7.3 Hz).

EJEMPLO 15 5-r4- 3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-clorofenin-2,4-tiazolidinodiona Paso A: Preparación de éter 4-(3-bromobutoxi)-3-propilfenil fenílico Una solución de 4-fenoxi-2-propilfenol (25.0 g, 0.11 moles), 1-4-dibromobutano (70.99 g, 0.33 moles) y carbonato de cesio (39.28 g, 0.12 moles) en DMF seca (250 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se separó entre acetato de etilo y 0.2N HCl. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, y luego se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró y evaporó a un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metileno/hexano (1:1) para obtener el compuesto del título.

Paso B: Preparación de 4-(4-(2-propil-4-fenox¡fenox¡)butox¡)3-clorofenilacetato de metilo Una solución de éter 4-(4-bromobutoxi)-3-propilfenil fenílico (5.7 g, 15.75 mmoles), 3-cloro-4-hidroxifenilacetato de metilo (3.0 g, 15.00 mmoles) y carbonato de cesio (5.38 g, 16.50 mmoles) en DMF (50 mL) se agitó a 40°C durante la noche. La mezcla de reacción se separó entre acetato de etilo y 0.2N HCl. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, y luego se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró y evaporó a un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con 10% de acetato de etilo en hexano para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.28-7.24 (m, 3H), 7.10 (dd, 1 H, J=8.4, 2.2 Hz), 7.02-6.98 (m, 1 H), 6.92-6.76 (m, 6H), 4.09 (t, 2H, J=5.7 Hz), 4.01 (t, 2H, J=5.8 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.53 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.02 (m, 4H), 1.55 (hex, 2H, 5.6 Hz), 0.89 (t, 3H, J=7.3 Hz).

Paso C: Preparación de 5-í4-(3-(2-propil-4-fenox¡fenoxi)butoxi)-3-clorofen¡p-2,4-tiazolidinod¡ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, utilizando 4-(4-(2-propii-4-fenoxifenoxi)butoxi)-3-clorofenilacetato de metilo como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.12 (brs, 1 H), 7.42 (d, 1 H, J=2.4 Hz), 7.28-7.23 (m, 3H), 7.02-6.75 (m, 7H), 5.28 (s, 1 H), 4.09 (t, 2H, J=5.7 Hz), 4.03 (t, 2H, J=5.8 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.53 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.02 (m, 4H), 1.55 (hex, 2H, 5.6 Hz), 0.89 (t, 3H, J=7.3 Hz).

EJEMPLO 16 5-r4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)-3-clorofenin-2,4-t¡azolid¡nod¡ona Paso A: Preparación de 4-(4-(2-propil-4-fenox¡fenoxi)butox¡)3-propilfenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 15, paso A, utilizando 3-propil-4-hidroxi-fenilacetato de metilo como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.31-7.25 (m, 2H), 7.07-6.80 (m, 9H), 4.02-4.00 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.61-2.53 (m, 4H), 2.03-1.98 (m, 4H), 1.68-1.55 (m, 4H), 0.98-0.90 (m, 6H).

Paso B: Preparación de 5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butox0-3-propilfen¡p-2,4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, utilizando 4-(4-(2-propil-4- fenoxifenoxi)butoxi)-3-propilfenilacetato de metilo como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.14 (brs, 1 H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.19-6.12 (m, 2H), 7.02-6.90 (m, 1 H), 6.84-6.75 (m, 6H), 5.30 (s, 1 H), 4.02-4.00 (m, 4H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.61-2.53 (m, 4H), 2.03-1.98 (m, 4H), 1.68-1.55 (m, 4H), 0.98-0.90 (m, 6H).

EJEMPLO 17 5-r4-(4-(2-propil-4-fenox¡fenoxi)butoxi)fen¡l1-2,4-tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)-butoxQfenilacetato de metilo El compuesto dei título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 15, paso A, utilizando 4-hidroxifenilacetato de metilo como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.32-7.23 (m, 5H), 7.02-6.76 (m, 7H), 4.02-4.00 (m, 4H), 2.54 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.01-1.94 (m, 4H), 1.56 (hex, 2H, J=6.7 Hz), 0.90 (t, 3H, J=7.4 Hz).

Paso B Preparación de 5-r4-(4-(2-propil-4-fenoxifenox¡)butoxi)fen¡H-2,4-t¡azolid¡nodiona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, utilizando 4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)fenilacetato de metilo como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.01 (brs, 1 H), 7.32-7.23 (m, 5H), 7.02-6.76 (m, 7H), 5.32 (s, 1 H), 4.02-4.00 (m, 4H), 2.54 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.01-1.94 (m, 4H), 1.56 (hex, 2H, J=6.7 Hz), 0.90 (t, 3H, J=7.4 Hz).

EJEMPLO 18 5-r3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)fenip-2,4-tiazolidinodiona Paso Preparación de 3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxDpropoxQfenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 11 , paso B, utilizando 3-hidroxifenilacetato de metilo como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.29-7.19 (m, 3H), 7.01-6.72 (m, 9H), 4.16 (t, 2H, J=6.2 Hz), 4.11 (t, 2H, J=6.1 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.55 (t, 2H, J=6.2 Hz), 2.27 (quint, 2H, J=6.3 Hz), 1.56 (hex, 2H, J=7.2 Hz), 0.96 (t, 3H, J=7.3 Hz).

Paso B: Preparación de 5-r3-(3-(2-propi!-4-fenoxifenoxi)propox0fen¡r|-2,4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, utilizando 3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenilacetato de metilo como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.48 (brs, 1 H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.02-6.79 (m, 9H), 5.30 (s, 1 H), 4.16 (t, 2H, J=6.2 Hz), 4.1 1 (t, 2H, J=6.1 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.55 (t, 2H, J=6.2 Hz), 2.27 (quint, 2H, J=6.3 Hz), 1.56 (hex, 2H, J=7.2 Hz), 0.96 (t, 3H, J=7.3 Hz).

EJEMPLO 19 5-r3-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)fenin-2,4-tiazolidinod¡ona Paso A: Preparación de 3-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxObutoxQfenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 15, paso A, utilizando 3-hidroxifenilacetato de metilo como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.31-7.22 (m, 5H), 7.01-6.76 (m, 7H), 4.01-4.00 (m, 4H), 2.54 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.00-1.94 (m, 4H), 1.55 (hex, 2H, J=6.7 Hz), 0.91 (t, 3H, J=7.4 Hz).

Paso B: Preparación de 5-í3-(4-(2-propil-4-fenox?fenox¡)butox¡)fenil1-2,4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, utilizando 3-(4-(2-propil~4-fenoxifenoxi)butoxi)fenilacetato de metilo como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.93 (brs, 1 H), 7.31-7.22 (m, 5H), 7.00-6.75 (m, 7H), 5.31 (s, 1 H), 4.02-4.00 (m, 4H), 2.53 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.01-1.93 (m, 4H), 1.55 (hex, 2H, J=6.7 Hz), 0.91 (t, 3H, J=7.4 Hz).

EJEMPLO 20 5-r3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenin-2,4-tlazolidinodiona Paso A: Preparación de 3-(3-(2-propil-4-fenox¡fenoxi)propoxQmandelato de metilo Una solución de 3-hidroximandelato de metilo (253 mg, 1.39 mmoles), éter 4-(3-bromopropoxi)-3-propilfenil fenílico (500 mg, 1.44 mmoles) y carbonato de cesio (475 mg, 1.46 mmoles) en DMF seca (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se separó entre acetato de etilo y 0.2N HCl. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, y luego se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró y evaporó a un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metileno/hexano (1 :1 ) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.29-7.24 (m, 3H), 7.03-6.79 (m, 9H), 5.12 (d, 1 H, J=5.7 Hz), 4.18 (t, 2H, J=6.2 Hz), 4.13 (t, 2H, J=6.1 Hz), 3.40 (d, 1 H, J=5.7 Hz), 2.55 (t, 2H, J=6.2 Hz), 2.27 (quint, 2H, J=6.3 Hz), 1.56 (hex, 2H, J=7.2 Hz), 0.96 (t, 3H, J=7.3 Hz).

Paso B Preparación de 5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propox0fen¡!l-2,4-oxazo!idinodiona Una solución de 3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)mandelato de metilo (194 mg), urea (39 mg) y metóxido de sodio (0.90 mL, 0.5 M) se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó a un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con 3% de metanol en cloruro de metileno para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.34 (t, 1 H, J=7.6 Hz), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.03-6.79 (m, 9H), 5.74 (s, 1 H), 4.18 (t, 2H, J=6.2 Hz), 4.13 (t, 2H, J=6.1 Hz), 2.55 (t, 2H, J=6.2 Hz), 2.27 (quint, 2H, J=6.3 Hz), 1.56 (hex, 2H, J=7.2 Hz), 0.96 (t, 3H, J=7.3 Hz).

EJEMPLO 21 5-r4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenip-2,4-oxazolidinodiona Paso A: Preparación de 4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxQpropoxDmandelato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 20, paso A, utilizando 4-hidroximandeIato de etilo como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.32-7.24 (m, 5H), 7.01 (t, 1 H, J=7.4 Hz), 6.92-6.79 (m, 6H), 5.03 (d, 1 H, J=5.7 Hz), 4.26 (quart, 2H, J=7.4 Hz), 4.18 (t, 2H, J=6.2 Hz), 4.13 (t, 2H, J=6.1 Hz), 3.36 (d, 1 H, J= 5.7 Hz), 2.55 (t, 2H, J=6.2 Hz), 2.27 (quint, 2H, J=6.3 Hz), 1 .56 (hex, 2H, J=7.2 Hz), 1.21 (t, 3H, J=7.2 Hz), 0.96 (t, 3H, J=7.3 Hz).

Paso Bj Preparación de 5-r4-(3-(2-propil-4-fenoxifenox0propoxQfen¡p-2,4-oxazolidinodiona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 20, paso B, utilizando 4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)mandelato de etilo como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.32-7.24 (m, 5H), 7.01 (t, 1 H, J=7.4 Hz), 6.92-6.79 (m, 6H), 5.74 (s, 1 H), 4.18 (t, 2H, J=6.2 Hz), 4.13 (t, 2H, J=6.1 Hz), 2.55 (t, 2H, J=6.2 Hz), 2.27 (quint, 2H, J=6.3 Hz), 1.56 (hex, 2H, J=7.2 Hz), 0.96 (t, 3H, J=7.3 Hz).

EJEMPLO 22 5-r4-(3-(2-propil-4-(4'-metilsulfonil)fenoxi-fenoxipropoxi)fenip-2,4- tiazolídinodiona Paso A: Preparación de 2-propil-4-(4'-metilsulfonil)fenoxifenol Una solución de hidroquinona (33.00 g, 0.30 moles) y carbonato de potasio (45.6 g, 0.33 moles) en DMF seca (250 mL) se agitó a 40°C durante 30 minutos. Se agregó bromuro de alilo (5.20 mL, 0.06 moles) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y 0.2N HCl. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, y luego se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró y se evaporó a un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (4:1 ) para obtener 4-aliloxifenol. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 6.74 (dd, 4H, J=9.0 Hz, 12.5 Hz), 6.03 (m, 1 H), 5.37 (dd, 1 H, J=1.3 Hz, 15.7 Hz), 5.25 (dd, 1 H, J=1.3 Hz, 9.0 Hz), 4.64 (s ancho, 1 H), 4.46 (d, 2H, J=5.3 Hz). Una solución de 4-aliloxifenol (4.3 g, 28.70 mmoles), 4-fluorofenilmetilsulfona (5.00 g, 28.70 mmoles) y carbonato de potasio (4.8 g, 34.45 mmoles) en N,N-dimetilacetamida seca (50 mL) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y 0.2N HCl. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, y luego se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró y se evaporó a un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (5:1 ) para obtener éter 4-(4'-metilsulfonil)-fenoxifen¡l alílico. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.84 (d, 2H, J=8.9 Hz), 7.00 (m, 6H), 6.08 (m, 1 H), 5.44 (dd, 1 H, J=1.5 Hz, 15.5 Hz), 5.31 (dd, 1 H, J=1.4 Hz, 8.8 Hz), 4.45 (d, 2H, J=5.6 Hz), 3.02 (s, 3H). Una solución de éter 4-((4'-metilsulfonil)-fenoxi)fenil alílico (5.20 g, 0.12 moles), en 1 ,2-diclorobenceno seco se calentó a 180°C durante la noche. Después de remover el solvente in vacuo, el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (4:1 ) para dar 2-alilo-4-(4'-metilsulfonil)fenoxifenol. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.84 (d, 2H, J=8.9 Hz), 7.34 (s, 1 H), 7.01 (dd, 2H, J=9.8 Hz, 2.0 Hz), 6.84 (d, 2H, J=2.2 Hz), 5.97 (m, 1 H), 5.18 (d, 1 H, J=1.4 Hz), 5.15 (dd, 1 H, J=1.5 Hz, 5.8 Hz), 4.93 (s, 1 H), 3.38 (d, 2H, J=6.5 Hz), 3.02 (s, 3H). Una solución de 2-alilo-4-(4'-metilsulfonil)fenoxifenol (3.8 g, 12.40 mmoles) y paladio al 5% sobre carbono (1.2 g) en acetato de etilo (50 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La reacción se filtró a través de celita, se pasó a través de una almohadilla corta de gel de sílice y se concentró in vacuo, a un aceite para obtener 2-propilo-4-(4'-metilsulfonil)fenoxifenol que se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.86 (d, 2H, J=8.9 Hz), 7.02 (d, 2H, J=9.9 Hz), 6.84 (s, 1 H), 6.78 (d, 2H, J=1.0 Hz), 4.73 (s, 1 H), 3.02 (s, 3H), 2.56 (t, 2H, J=9.9 Hz), 1.62 (quint, 2H, J=7.5 Hz), 0.95 (t, 3H, J=7.5Hz).

Paso B: Preparación de 4-(3-bromopropoxi)mandelato de etilo Una solución de 4-hidroximandelato de etilo (19.6 g, 0.1 moles), 1 ,3-dibromopropano (60.75 g, 0.3 moles) y carbonato de cesio (35.75 g, 0.1 1 moles) en DMF seca (200 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y 0.1 N HCl. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró y el solvente se removió al vacío. El aceite resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, utilizando un gradiente de 100% de hexano a cloruro de metileno/hexano (2:1 ) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.30 (m, 2H); 6.86 (m, 2H); 5.82 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 4.2 (m , 2H); 4.08 (t, 3H, J=5.6 Hz); 3.58 (t, 2H, J=0.016 ppm); 3.37 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 2.29 (m, 2H); 1.21 (t, 3H, J=7.2 Hz).

Paso C: Preparación de 4-(3-(2-propil-4-(4'-metilsulfonil)fenox¡-fenoxipropoxOmandelato de etilo Una solución de (2-propil-4-(4'-metilsulfonil)fenoxifenol (19.0 g, 62.0 mmoles) (como se preparó en el paso A), carbonato de potasio (9.4 g, 68.2 mmoles) y DMF (100 mL) se agitó a 40°C durante 0.5 horas. Luego se agregó 4-(3-bromopropoxi)mandelato de etilo (19.5 g, 58.9 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y 0.1 N HCl. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera y luego se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró y el solvente se removió al vacío. El aceite resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, utilizando acetato/hexano/cloruro de metileno (1 :4:5) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.30 (m, 2H); 6.86 (m, 2H); 5.82 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 4.2 (m , 2H); 4.08 (t, 3H, J=5.6 Hz); 3.58 (t, 2H, J=6.4 Hz); 3.37 (d, 1 H, J=5.6 Hz); 2.29 (m, 2H); 1.21 (t, 3H, J=7.2 Hz).

Paso D: Preparación de a-cloro-4-(3-(2-propil-4-(4'-metilsulfoniOfenoxOfenoxQpropoxOfenilacetato de etilo A una solución de 4-(3-(2-propil-4-(4'-metilsulfonil)fenox¡-fenoxipropoxi)mandelato de etilo del paso C (16.8 g, 30.18 mmoles), piridina (2.95 mL, 36.51 mmoles) y tolueno (160 mL) se agregó cloruro de tionilo (2.88 mL, 39.54 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El solvente se removió al vacío y el aceite resultante se filtró a través de un cojinete de sílice, utilizando acetona/hexano (1 :4) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.86 (m, 2H); 7.35 (m, 2H); 7.03 (m, 2H); 6.92 (m , 2H); 6.87 (bs, 3H); 5.12 (bs, 1 H); 4.2 (m, 6H); 3.05 (s, 3H); 2.59 (t, 2H, J=7.6 Hz); 2.31 (m, 2H); 1.60 (m, 3H); 1.25 (m , 3H); 0.93 (t, 3H, J=7.2 Hz).

Paso E: Preparación de 5-r4-(3-(2-propil-4-(4'metilsulfonil) fenoxi)fenoxi)propoxi)fenill-2,4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C (segundo párrafo), utilizando a-cloro-4-(3-(2-propil-4-(4'-metilsulfonilfenox¡)fenoxi)propoxi)fen¡lacetato de etilo como el material de partida. H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.18 (s ancho, 1 H), 7.84 (d, 2H, J=8.9 Hz), 7.35 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.99 (t, 2H, J=8.7 Hz), 6.92 (d, 2H, J=9.8 Hz), 6.84 (s, 3H), 5.35 (s, 1 H), 4.12 (t, 2H, J=6.6 Hz), 4.08 (t, 2H, J=6.3 Hz), 3.02 (s, 3H), 2.57 (t, 2H, 7.5 Hz), 2.28 (q, 2H, J=6.4 Hz), 1.57 (hex, 2H, 5.8 Hz), 0.91 (t, 3H, J=7.5 Hz).

EJEMPLO 23 5-r4-(3-(2-prop¡l-4-(4'-metilfenoxi)fenoxipropoxi)fen¡p-2,4-tiazol¡d¡nodiona Paso A: Preparación de 2-propil-4-(4'-metilfenoxi)fenol Una solución de 4-metilfenoI (4.52 g, 40.29 moles), 4-fluoro-benzaldehído (5.00 g, 40.29 mmoles) y carbonato de potasio (6.70 g, 48.35 mmoles) en dimetilacetamida (40 mL) se sometió a reflujo durante 12 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para dar un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (15% acetato de etilo/hexano) para obtener 4-(4'-metilfenoxi)benzaldehído. Una solución de 4-(4'-metilfenoxi)benzaldehído (9.00 g, 41.63 mmoles), en CHCI3 (75 mL) se trató con ácido m-clorobenzoico (46-85%, 15.80 g, 52.00 mmoles) y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se lavó con NaHSO3 saturado acuoso, NaHCO3 saturado acuoso, y agua. La capa orgánica se concentró y el aceite residual se tomó en MeOH (10 mi) que contenía unas pocas gotas de HCL concentrado y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se removió al vacío y el aceite resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (20% acetato de etilo/hexano) para obtener 4-(4'-metilfenoxi)fenol. Una solución de éter 4-(4'-metilfenoxi)fenol (4.75 g, 23.30 mmoles), carbonato de potasio (4.17 g, 30.30 mmoles) y bromuro de aiilo (2.22 mL, 25.60 mmoles) en DMF seca (50 mL) se agitó a 60°C durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se neutralizó con 1 N HCl y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para dar un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con (15% acetato de etilo/hexano) para dar éter 4-(4'-metiifenoxi)fenii alílico. Éter 4-(4'-metilfenoxi)fenil alílico (4.0 g, 16.37 mmoles) se recogió en 1 ,2-diciorobenceno (50 mL) y se sometió a reflujo durante 20 horas. Después de enfriar, el solvente se removió al vacío y el aceite resultante crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (15% acetato de etilo/hexano) para obtener 4-(4'-metilfenoxi)-2-alilfenol. Una solución de 4-(4'-metilfenoxi)-2-aiiIfenol (2.30 g, 9.42 mmoles) y 5% Pd/c (0.90 g) en acetato de etilo (30 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de H2 durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla corta de gel de sílice y se concentró in vacuo, para obtener el título del compuesto, que se utilizó como tal. H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.19 (d, 2H), 6.86 (d, 1 H), 6.83 (dd, 2H), 6.72 (d, 2H), 4.61 (s, 1 H), 2.53 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.61 (hex, 2H), 0.96 (t, 3H).

Paso Bj Preparación de 4-(3-(2-propil-4-(4'-meti!fenoxi)fenoxi)propoxQfenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso B, utilizando 2-propi!-4-(4'-metilfenoxi)fenol (19.5 g, 62.0 mmoles) y 4-(3-bromopropoxi)fenilacetato de metilo (19.5 g, 58.9 mmoles) (ejemplo 1 , paso A) como los materiales de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.18 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.85 (m, 5H), 6.76 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 5.33 (s, 1 H), 4.15 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (quint, 5H), 1.59 (hex, 2H), 0.89 (t, 3H).

Paso C: Preparación de 5-r4-(3-(2-propil-4-(4'-metilfenoxi)-fenoxi)propoxi)fen¡n-2,4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, utilizando 4-(3-(2-propil-4-(4'-metilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenilacetato de metilo (19.5 g, 58.9 mmoles) como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.32 (s ancho, 1 H), 7.32 (d, 2H); 7.09 (d, 2H); 6.94 (d, 2H); 6.85 (d, 2H); 6.83 (d, 1 H), 6.77 (dd, 2H), 5.33 (s, 1 H); 4.05 (t, 2H); 4.00 (t, 2H); 2.55 (t, 2H); 2.31 (s, 3H), 2.00 (quint, 2H), 1.59 (hex, 2H), 0.93 (t, 3H).

EJEMPLO 24 5-r4-(3-(2-propil-4-(4'-clorofenoxi)fenoxi)propoxi)fen¡n-2,4- tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 23, utilizando 4-clorofenol en vez de 4-metilfenol como el material de partida en el paso A. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.19 (s ancho, 1 H), 7.33 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.85 (d, 1 H), 6.84 (d, 2H), 6.80 (dd, 2H), 5.32 (s, 1 H), 4.18 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.37 (quint, 2H), 1.55 (hex, 2H), 0.89 (t, 3H).

EJEMPLO 25 5-r4-f3-(2-propil-4-f4'-fenil)fenoxi)fenoxi)propoxi)fenill-2,4- tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 23, utilizando 4-fenilfenol en vez de 4-metilfenol como el material de partida en el paso A. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.01 (s ancho, 1 H), 7.54 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.31 (t, 1 H), 6.98 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.98 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 4.05 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 1.99 (quint, 2H), 1.59 (hex, 2H), 0.92 (t, 3H).

EJEMPLO 26 5-r3-(3-(2-propil-4- 4'-metox¡fenoxi)propoxi)fenin-2,4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 23, utilizando 4-metoxifenol en vez de 4-metilfenol como el material de partida en el paso A y 3-(3-bromopropoxi)fenilacetato de metilo en vez de 4-(3-bromopropoxi)fenilacetato de metilo en el paso B. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.09 (s ancho, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.89 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 6.78 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 4.17 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.52 (t, 2H), 2.26 (quint, 2H), 1.54 (hex, 2H), 0.88 (t, 3H).

EJEMPLO 27 S-rS^S-fS-propiM^'-fluorofenoxDfenoxppropoxDfenin^^- tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 26, utilizando 4-fluorofenol en vez de 4-metoxifenoI como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.01 (s ancho, 1 H), 7.54 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.40 (t,1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.95 (d traslapante, 2H), 6.87 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 4.21 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.29 (quint, 2H), 1.57 (hex, 2H), 0.90 (t, 3H).

EJEMPLO 28 5-r4- 4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butil)fen¡n-2.4-tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 4-bromofenilacetato de metilo Una solución de ácido 4-bromofenilacético (10.0 g, 46.5 mmoles), en metanol (125 mL) y ácido sulfúrico (5 mL) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre éter etílico y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró y evaporó a un aceite para obtener el compuesto del título. H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.42 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.13 (d, 2H, J=8.3 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.56 (s, 2H).

Paso B: Preparación de (4-(4-hidroxil-1-but¡nil)fen¡lacetato de metilo Una solución del producto del paso A (1.45 g, 6.35 mmoles), 1- hidroxi-3-butino (0.89 g, 12.7 mmoles), tetrakis(trifenilfosfin)-paladio (0) (0.239 g, 4% mol), bromuro de cobre (I) (0.109 g, 12 % mol) en trietilamina (12.5 mL) se purgó con nitrógeno y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre éter etílico y cloruro de amonio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y luego se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se filtró y evaporó a un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con cloroformo/acetato de etilo (10:1 ) dando el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.34 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.12 (d, 2H, J=8.3 Hz), 3.79 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.67 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.67 (t, 2H, J=6.2 Hz).

Paso C: Preparación de (4-(4-hidrox¡butil)fenilacetato de metilo Una solución del producto del paso B (1.38 g, 6.35 mmoles) en etanol (25 mL) se degasificó y purgó con nitrógeno, se agregó paladio sobre carbono (10%), la mezcla de reacción se degasificó y se purgó con hidrógeno. La mezcla se agitó bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas y se filtró a través de celita. El material filtrado se evaporó para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.13-7.18 (m, 4H), 3.62-3.66 (m, 5H), 3.57 (s, 2H), 2.60 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.59-1.68 (m, 4H), 1.40 (brs, 1 H).

Paso D: Preparación de (4-(4-(2-propil-4-fenoxi-fenox0-butiQfenilacetato de metilo Una solución del producto del paso C (0.395 g, 1.80 mmoles), anhídrido metansulfónico (0.470 g, 2.70 mmoles), 4-(dimetiiamino)-piridina (0.001 g, cantidad catalítica) y piridina (0.267 mL, 2.70 mmoles) en cloruro de metileno (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, diluyo con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó a un aceite. El aceite residual se agregó a una mezcla de reacción que contenía 4-fenoxi-2-propilfenol (0.483 g, 2.12 mmoles), y carbonato de cesio (0.749 g, 2.30 mmoles) en DMF (2 mL). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y 0.45 M ácido cítrico. La capa orgánica se lavó una vez con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró y evaporó a un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con tolueno/hexano (1 :1 ) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.27-7.18 (m, 7H), 6.92-6.75 (m, 5H), 3.93 (brs, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.67 (brs, 2H), 2.54 (t, 2H, J=7.3Hz), 1.81 (brs, 4H), 1.56 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J=7.3Hz).

Paso E: Preparación de 5-r4-(4-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)butil)fenil1-2,4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, utilizando 4-(4-(2-prop¡I-4-fenoxi-fenoxi)butil)fenilacetato de metilo como el material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.24 (brs, 1 H), 7.34-7.22 (m, 6H), 6.92-6.75 (m, 6H), 5.34 (s, 1 H), 3.93 (brs, 2H), 2.69 (brs, 2H), 2.52 (t, 2H, J=7.4 Hz), 1.82 (brs, 4H), 1.57 (quint, 2H, 7.5 Hz), 0.90 (t, 3H, J=7.3 Hz).

EJEMPLO 29 5-r4-(4-(2-propil-4-(4'-metoxifenox¡)fenoxi)but¡l)fen¡n-2,4-t¡azol¡dinod¡ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 28, utilizando 2-propil-4-(4'-metoxifenoxi)fenol en vez de 2-propil-4-fenoxifenol como el material de partida en el paso D. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.98 (brs, 1 H), 7.34 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 6.71-6.90 (m, 6H), 5.34 (s, 1 H), 3.91 (brs, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.69 (brs, 2H), 2.52 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.81 (brs, 4H), 1.57 (m, 2H), 0.89 (t, 3H, J=7.3 Hz).

CI-MS m/e = 528.3 (M + Na) EJEMPLO 30 5-r4-(4-(2-propil-4-(4'-clorofenoxi)fenoxi)but¡l)fen¡n-2,4-tiazolid¡nod¡ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 28, usando 2-propil-4-(4'-clorofenoxi)fenol en lugar de 2-propil-4-fenoxifenol como materiales de partida en el paso D. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.98 (brs, 1 H), 7.32 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 6.75-6.84 (m, 6H), 5.35 (s, 1 H), 3.93 (brs, 2H), 2.69 (brs, 2H), 2.54 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.81 (brs, 4H), 1.55 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J = 7.3 Hz). CI-MS m/e = 532.2 (M+Na) EJEMPLO 31 5-r3-(4-(2-propil- -(4'-clorofenox¡)fenoxi)but¡pfen¡n-2,4-tiazoiid¡nod¡ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejempio 28, usando (3-bromo)fenilacetato de metilo en lugar de (4-bromo)fenilacetato de metilo como material de partida en el paso B y 2-propil-4-(4'-clorofenoxifenol en lugar de 2-propil-4-fenoxi-fenol como material de partida en el paso D. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.20 (brs, 1 H), 7.32- 7.20 (m, 5H), 6.85-6.75 (m, 6H), 5.33 (s, 1 H), 3.93 (brs, 2H), 2.70 (brs, 2H), 2.54 (t, 2H, J=7.6 Hz), 1.81 (brs, 4H), 1.55 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J = 7.3 Hz). CI-MS m/e = 532.2 (M+Na) EJEMPLO 32 5-r3-(5-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)pentil)fen¡H-2,4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con ei método descrito en el ejemplo 28, usando 3-bromofenilacetato de metilo en lugar de 4-bromofenilacetato de metilo y 4-pentin-1-ol en lugar de 3-butin-1-ol como material de partida en el paso B. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.1 1 (brs, 1 H), 7.32- 7.22 (m, 6H), 7.21-6.7 (m, 6H), 5.33 (s, 1 H), 3.91 (t, 2H, 6.3 Hz), 2.65 (t, 2H, 7.6 Hz), 2.52 (t, 2H), 1.83-1.50 (m, 8H), 0.89 (t, 3H, 7.3 Hz).

CI-MS: m/e = 490.3 (M + 1 ) EJEMPLO 33 5-r3-(5-(2-propil-4- 4'-metoxifenoxi)fenoxi)pentil)fenin-2,4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 28, usando 3-bromofenilacetato de metilo en lugar de 4-bromofenilacetato de metilo y 4-pentin-1-ol en lugar de 3-butin-1 -ol como materiales de partida en el paso B, y 2-propil-4-(4'-metoxifenoxi)-fenol en lugar de 2-propil-4-fenoxifenol como material de partida en el paso D. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.19 (brs, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.21 (m, 3H), 6.9-6.71 (m, 7H), 5.3 (s, 1 H), 3.91 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.64 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.81-1.59 (m, 8H), 0.89 (t, 3H, J = 7.3 Hz). CI-MS: m/e = 519.3 (M+) EJEMPLO 34 5-r3-(5-(2-propil-4-(4'-fluorofenoxi)fenoxi)pentipfenin-2,4-tiazolid8nod¡ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 28, usando 3-bromofenilacetato de metilo en lugar de 4-bromofenilacetato de metilo y 4-pentin-1-ol en lugar de 3-butin-1-oi como materiales de partida en el paso B y 2-propil-4-(4'-fluorofenoxi)fenol en lugar de 2-propil-4-fenoxifenol como material de partida en el paso D. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.33 (brs, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.21 (m, 3H), 6.9-6.71 (m, 7H), 5.3 (s, 1 H), 3.90 (t, 2H, 6.3 Hz), 2.64 (t, 2H, 7.6 Hz), 2.51 (t, 2H, 7.6 Hz), 1.82-1.59 (m, 8H), 0.89 (t, 3H, 7.3 Hz). CI-MS: m/e = 507.2 (M+) EJEMPLO 35 5-r3-(5-(2-propil-4-(4'-fenilfenoxi)fenoxi)pentoxl)fenin-2,4-tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 5-(2-propil-4-(4'-fenilfenoxi)fenil)pentin-1-ol Una solución de 4-(4'-(fenilfenoxi)-2-propiIfenol (1.0 g, 3.30 mmoles) anhídrido trifluorometansulfónico (0.832 ml, 4.95 mmoles) y piridina (0.400 mi, 4.95 mmoles) en cloruro de metileno se agitó (de 0°C a temperatura ambiente) durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, diluyó con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó hasta dar un aceite. Una solución del aceite residual (1.30 g, 3.03 mmoles),4-pentin- 1-ol (0.567ml, 6.1 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.175 g, 0.151 mmoles), en piridina (3.0 ml) se purgó con nitrógeno y se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y cloruro de amoniaco acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, posteriormente se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró y evaporó a un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con tolueno/ acetato de etilo (10:1 ) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.55 (m, 5H), 7.41 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.32 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.78 (m, 1 H), 3.82 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.68 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.86 (t, 3H, J = 6.22 Hz), 1.62 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

Paso B: Preparación de 5-(2-propi!-4-(4'-fenilfenoxQfeni!)pentano! Ei compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 28, paso C, usando 5-(2-propil-4-(4'-feniifenoxi)-fenil)pentin-1-ol como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): d 7.55 (m, 5H), 7.41 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.32 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.78 (m, 1 H), 3.65 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.61-2.52 (m, 4H), 1.63-1.44 (m, 8H), 0.95 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

Paso C: Preparación de (3-(5-(2-propil-4-(4'-fenilfenoxi)-fenil)pentoxi)fenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 28, paso D, usando 5-(4-(4'-fenilfenoxi)-2-propiIfenil)-1-pentanol y 3-hidroxifenilacetato de metilo como materiales de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.55 (m, 4H), 7.42 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 7.38 (m, 1 H), 7.02-7.1 1 (m, 4H), 6.79-6.86 (m, 5H), 3.95 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.60-2.53 (m 4H), 1.80 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 6H), 0.95 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

Paso C: Preparación de 5-í3-(5-(2-propil-4-(4'-fenilfenox¡)-feni0pentoxi)fen¡p-2,4-tiazol¡d¡nodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en ei ejemplo 1 , paso C, usando (3-(5-(2-propil-4-(4'-fenilfenoxi)fenil)pentoxi)fenilacetato de metilo como materiales de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.55-7.51 (m, 5H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1 H), 7.10-7.01 (m, 3H), 6.86-6.81 (m, 6H), 5.25 (s, 1 H), 3.95 (brs, 2H), 2.60-2.52 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.60-1.54 (m, 6H), 0.96 (t, 3H, 7.3 Hz). CI-MS m/e = 588.3 (M+Na) EJEMPLO 36 5-r4-(4-(2-prop¡l-4-(4'-metoxifenoxi)fenil)butoxi)fenill-2,4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 35, usando 4-(4'-metoxifenoxi)-2-propilfenol en lugar de 4-(4'-fenilfenoxi)-2-propilfenol como material de partida en el paso A, y 3-butin-1-ol en lugar de 4-pentin-1-ol como material de partida en el paso A (segundo párrafo). 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.51 (brs, 1 H), 7.31 (d, 2H), 7.24-6.74 (m, 9H), 5.32 (s, 1H), 3.96 (t, 2H, 6.3 Hz), 3.78 (s, 3H), 2.61 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.02-1.59 (m, 6H), 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz). CI-MS m/e = 505.6 (M+) EJEMPLO 37 5-r3-(4-(2-propil-4-(4'-fíuorofenoxi)fenil)butoxi)fen¡n-2,4-tiazolidinedione El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 35, usando 4-(4'-fluorofenoxi)-2-propilfenol en lugar de 4-(4'-fenilfenoxi)-2-propilfenol como materiales de partida en el paso A, y 3-butin-1-ol en lugar de 4-pentin-1-ol como materiales de partida en el paso A (segundo párrafo). 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.51 (brs, 1 H), 7.27 (t, 2H), 7.08-6.72 (m, 9H), 5.30 (s, 1 H), 3.97 (m, 2H, )), 2.63 (t, 2H), 2.52 (t, 2H), 1.85-1.54 (m, 6H), 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz). CI-MS m/e = 517.2 (M+Na) EJEMPLO 38 5-r3-(5-(2-propil-4-(4'-clorofenoxi)fenippentoxi)fenin-2,4-tiazolidinedione El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 35, usando 4-(4'-clorofenoxi)-2-propilfenol en lugar de 4-(4-fenilfenoxi)-2-propilfenol como material de partida en el paso A. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.07 (brs, 1 H), 7.31-6.71 (m, 1 1 H), 5.31 (s, 1 H), 3.96 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.61-2.51 (m, 4H)), 1.83 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 6H), 0.94 (t, 3H, J = 7.3 Hz). CI-MS m/e = 546.2 (M+Na) EJEMPLO 39 5-f3-(3-(2-propil-4-(3'-metil-4'-clorofenoxi)fenox¡)propoxi)fenin-2.4- tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 23, usando 4-cloro-3-metilfenol en lugar de 4-metilfenol como material de partida. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.04 (brs, 1 H), 7.35-7.20 (m, 4H), 7.02-6.67 (m, 6H), 5.32 (s, 3H), 4.19 (m, 4H), 2.55 (t,2H, J = 7.4 Hz), 2.26 (quint, 2H, J =6.3 Hz), 1.60 (hex, 2H, J = 5.6 Hz), 0.89 (t, 3H, J = 7.3 Hz). CI-MS: m/e = 544 (M+NH4) EJEMPLO 40 5-r4-(3-(2-prop¡l-4-f4'-isobut¡lfenoxi)-fenoxi)propoxi)fenin-2,4- tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 23, usando 4-isobutilfenol en lugar de 4-metilfenol como material de partida en el paso A. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 7.89 (brs, 1 H), 7.34 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.04-6.78 (m, 7H), 5.35 (s, 1 H) 4.2 (t, 2H) 4.16 (t, 2H), 2.54 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.41 (d, 2H), 2.25 (t, 2H), 1.81 (m, 1 H) 1.57 (m, 4H), 1.23 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 0.90 (m, 9H). CI-MS: m/e = 533.35 (M+) EJEMPLO 41 5-r3-(3-(2-propil- -(4'-ciclopentilfenoxi)fenoxi)propoxi)fen¡n-2,4- tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 23, usando 4-ciclopentifenol en lugar de 4-metilfenol como material de partida en el paso A. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 9.79 (brs, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 7.18 (d, 2H), 7.16-6.81 (m, 8H), 5.34 (s, 1 H), 4.21 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 4.16 (t, 2H, J =6.0 Hz), 2.95 (quart, 1 H), 2.56 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.30 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.07 (brm, 2H), 1.80-1.54 (m, 8H), 0.90 (m, 3H, 7.3 Hz). CI-MS: m/e = 545.38 (M+) EJEMPLO 42 5-r3-(3-(2-propil-4-(4'-isopropilfenoxí)fenoxi)propoxi)fenin-2,4- tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 23, usando 4-isopropilfenol en lugar de 4-metilfenol como material de partida en el paso A. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.23 (brs, 1 H), 7.27 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.90-6.80 (m, 5H), 5.34 (s, 1 H), 4.21 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 4.15 (t, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.26 (m, 6H), 0.96 (t, 3H, J = 7.4 Hz). CI-MS: m/e = 521.2 (M+H) EJEMPLO 43 5-r3-(3-(2-propil-4-(naftilox¡)fenoxi)propoxi)fen¡p-2,4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 23, usando 2-naftol en lugar de 4-metilfenol como material de partida en el paso A. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 8.05 (s, 1 H), 7.83 (d, 2H), 7.66 (d, 1 H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.38-7.20 (m, 2H), 6.92-6.78 (m, 3H), 5.35 (s, 1 H), 4.29 (m, 4H), 2.59 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.35(t, 2H), 1.69 (quart, 4H), 0.99 (t, 3H). CI-MS: m/e = 528.3 (M+H) EJEMPLO 44 5-r3-(3-(2-propíl-4-(dibenzofuran-2-iloxi)fenoxi)propoxpfen¡n-2.4- tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 23, usando 2-hidroxidibenzofurano en lugar de 4-metilfenol como material de partida en el paso A. 1H NMR (400MHz, CDCI3): d 7.99 (brs, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.66-7.46 (m, 4H), 7.38-7.22 (m, 2H), 6.92-6.78 (m, 3H), 5.35 (s, 1 H), 4.22 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 2.59 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.35 (t, 2H), 1.60 (quart, 2H), 0.99 (t, 3H). CI-MS: m/e = 567.3 (M+NH4) EJEMPLO 45 5-r3-(3-(2,6-b¡spropil-4-fenoxipropoxi) fen¡p-2,4-tiazolid¡nodiona Paso A: Preparación de 2.6-bispropil-4-fenoxifenol A una solución de 4-fenoxi-2-propilfenoI (Solicitud PCT WO97/28115) en DMF se añadió carbonato de potasio y bromuro de alilo. La reacción se agitó durante 5 horas a 50°C, y después del enfriamiento se neutralizó con 1 N HCl y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró hasta dar un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (15% de etílacetato:hexanos) para dar éter 2-propil-4-fenoxifenil alílico. El éter 2-propil-4-fenoxifenil alílico puro se usó para preparar el compuesto del título de conformidad con el método descrito en el ejemplo 23, paso A, párrafos 4 y 5. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.31-6.69 (ar, 7H), 4.49 (s, 1 H), 2.54 (t, 4H, J = 7.47 Hz), 1.59 (m, 4H), 0.96 (t, 6H, J = 7.33 Hz).

Paso B: Preparación de 5-r3-(3-(2.6-bispropil-4-fenoxipropox¡)fenin-2.4-tiazolidinodiona Usando 3-(3-bromopropoxi)mandelato de metilo y 2,6-bispropil-4-fenoxifenol (como se preparó en el paso A) como materiales de partida del ejemplo 22, paso B ; el compuesto del título se preparó de conformidad con los métodos descritos en el ejemplo 22 pasos del B al D. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.36-6.69 (ar, 11 H), 5.35 (s, 1 H), 4.26 (t, 2H, J = 6.04 Hz), 3.94 (t, 2H, J = 5.98 Hz) 2.52 (m, 4H), 2.27 (quint, 2H, J = 6.05 Hz), 1.54 (m, 4H), 0.86 (t, 6H, J = 7.36 Hz).

EJEMPLO 46 5-r4- 3- 7-propil-3-neofil-6-benzr4,51isoxazoliloxi)propoxi)fen¡p-2,4- tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 4-(3-(7-propil-3-neofil-6-benzr4,51¡soxazo!iloxi)propoxi)feni!acetato de metilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 , paso B, usando 7-propil-3-neofil-6-hidroxi-benz[4,5]isoxazol (solicitud PCT WO97/28137) como el material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.38 (d, 2H, J = 7.32 Hz), 7.30-7.16 (ar, 9H), 6.85 (d, 2H, J = 8.67 Hz), 6.67 (d, 1 H, J = 8.75 Hz), 6.50 (d, 1 H, J = 8.71 Hz), 4.15 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 7.38 Hz), 2.25 (quint, 2H, J = 6.06 Hz), 1.63 (hex, 2H, J = 7.53 Hz), 1.44 (s, 6H), 0.91 (t, 3H, J = 7.36 Hz).

Paso B: Preparación de 5-r4-(3-(7-propil-3-neofil-6-benzr4,51¡soxazolil-oxi)propoxi)fen¡n-2,4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 , paso c, usando 4-(3-(7-propil-3-neofil-6-benz[4,5]isoxazoIiloxi)propoxi)fen¡lacetato de metilo como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCi3): d 8.02 (brs, 1 H), 7.38-7.16(ar, 9H), 6.9 (d, 2H, J = 8.71 Hz), 6.66 (d, 1 H, J = 8.78 Hz), 5.32 (s, 1 H), 4.15 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 2.79 (t, 2H, J = 7.61 Hz), 2.26 (quint, 2H, J = 6.14 Hz), 1.60 (hex, 2H, J = 6.14), 1.43 (s, 6H), 0.91 (t, 3H, J = 7.45 Hz).

EJEMPLO 47 5-r3-(4-(7-propil-3-trifluorometil-6-benzr4,51-isoxazoliloxi)butoxi)fenin-2.4- tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 3-(4-(7-propil-3-trifluorometil-6-benzí4,51¡soxazol¡loxi)butoxi)mandelato de etilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 22, paso C, usando 7-propil-3-trifIuorometil-6-h¡drox¡-benz[4,5]isoxazol (solicitud PCT WO97/28137) y 3-(4-bromobutoxi)mandelato como materiales de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.5 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.25-6.83 (ar, 5H), 4.28-4.24 (m, 2H), 4.17-4.031 (m,4H), 2.89 (t, 2H, J = 7.41 Hz), 1.22 (t, 3H, J = 7.16 Hz), 0.94 (t, 3H, J = 7.41 Hz).

Paso B: Preparación de a-cloro-3-(4-(7-propil-3-trifluorometil-6-benzr4,51isoxazol¡loxi)butoxi)fenilacetato de etilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 22, paso D, usando 3-(4-(7-propil-3-trifluoro-metil-6-benz[4,5]isoxazoliloxi)butoxi)mandelato de etilo como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.18 (brs, 1 H), 7.5 (d, 1 H, J = 8.14 Hz), 7.32-6.88 (ar, 5H), 5.31 (s, 1 H), 4.16 (t, 2H, 4.28), 2.89 (t, 2H, J = 7.41 Hz), 2.03 (m, 4H), 1.67 (sext, 2H, 7.45), 0.94 (t, 3H, J = 7.36 Hz).

EJEMPLO 48 5-r4-(3-(2-propil-4-(4'-metoxifenoxi)fenoxi)propoxi)-3-propilfen¡n-2,4- tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 4-(3-bromopropoxi)-3-propi!fenil éter fenílico El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 11 , paso A, usando 2-propil-4-(4'-metoxifenoxi)fenol como material de partida.

Paso B: Preparación de 4-(3-(2-prop¡l-4(-4'-metoxifenoxi)-fenoxi)propoxi)-3-propilfenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 1 , paso B, usando 4-hidroxi-3-propilfenilacetato de metilo y 4-(3-bromopropoxi)-3-propiIfenil éter fenílico (como se preparó en el paso A) como materiales de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.09-6.74 (ar, 10H), 4.19-4.14 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.56 (s, 2H),2.60-2.54 (quint, 4H, J = 7.6 Hz), 2.29 (quint, 2H, J = 6 Hz), 1.59 (quint, 4H, J = 7.7), 0.93 (quart, 6H, J = 6.7 Hz).

Paso Preparación de 5-r4-(3-(2-propil-4(-4'-metoxifenoxQfenoxi) propoxi)-3-propilfenin-2,4-tiazolid¡nodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, usando 4-(3-(2-propil-4-(4'-metoxifenoxi) fenoxi)propoxi)-3-propilfen¡lacetato de metilo como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.89 (brs, 1 H), 7.29-6.74 (ar, 10H), .34 (s, 1 H), 4.20 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.15 (t, 2H, 5.8 Hz), 3.81 (s, 3H), 2.61- 2.53 (m, 4H), 2.3 (quint, 2H, J = 6.1 Hz), 1.57 (m, 4H,), 0.92 (m, 6H).

EJEMPLO 49 5-r4-(4-(2-prop¡l-4-(4'-metoxifenoxi)fenox¡)butoxi)fen¡n-214- tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 4-(4-(2-propi!-4-(4'-metoxifenoxQ-fenoxi)butoxQmandelato El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 22, paso C, usando 4-(4'-bromobutoxi)mandelato y 2-propil-4-(4'-metoxifenox¡)fenol (como se preparó en el ejemplo 23, paso A usando 4-metoxifenol) como materiales de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.31-7.29 (m, 2H), 7.02-6.76 (m, 9H), 5.09-5.07 (d, 1 H, J = 5.7 Hz), 4.27-4.04 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 4H), 3.36 (d, 1 H, J = 5.8 Hz), 2.53 (t, 2H, J = 7.41 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.32 Hz).

Paso B: Preparación de a -cloro-4-(4-(2-propil-4(-4'-metoxi-fenoxifenoxObutoxQfenilacetato de etilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 22, paso D, usando 4-(4-(2-propil-4-(4'-metoxi- fenoxi)fenoxi)butoxi)mandelato de etilo (como se preparó en el paso A) como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.40-7.38 (d, 2H, J = 8.78 Hz), 6.91-6.72 (ar, 9H), 5.28 (s, 1 H), 4.23-4.17 (m, 2H), 4.04-3.96 (m, 4H), 2.53 (t, 2H, J = 7.61 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.36 Hz).

Paso Preparación de 5-f4-(4-(2-propil-4(-4'' metoxifenoxOfenoxi) butoxQfenip-2,4-tiazolid¡nodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 22, paso E, usando a-cloro-4(4-(2-propil-4-(4'-metoxi)fenox¡) fenoxi)butoxi)fenilacetato de etilo (como se preparó en el paso B) como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.18 (brs, 1 H), 7.40-7.38 (d, 2H, J = 8.78 Hz), 6.91-6.72 (ar, 9H), 5.32 (s, 1 H), 4.04-3.95 (m, 4H), 2.53 (t, 2H, J = 7.61 Hz), 1.95 (m, 4H), 1.56 (sext, 2H, 7.5 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.36 Hz).

EJEMPLO 50 5-r4-f4-(2-propil-4-(4'-fluorofenoxi)fenoxi)butoxi)fenin-2,4-tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 4-(4-(2-propil-4-(4'-fluorofenoxi)fenox¡) butoxQmandelato El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 22, paso C, usando 2-propil-4-(4'-fluorofenoxi)fenol (como se preparó en el ejemplo 26 usando 4-fluorofenol) y 4-(4-bromobutoxi)-mandelato de etilo como materiales de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.31 (d, 2H), 6.98-6.74 (ar, 9H), 5.10 (d, 1 H, J = 5.78 Hz), 4.25-4.1 1 (m, 2H), 4.09-3.97 (m, 4H), 3.36 (d, 1 H, J = 5.77 Hz), 2.54 (t, 2H, J = 7.57 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.37 Hz).

Paso B: Preparación de a -cloro-4-(4-(2-propil-4(-4'-fluorofenox¡)-fenoxObutoxQfenilacetato de etilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 22, paso D, usando 4-(4-(2-propil-4-(4'-fluoro-fenoxi)fenoxi)butoxi)mandelato de etilo (como se preparó en el paso A) como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.4 (d, 2H), 6.98-6.75 (ar, 9H), 5.28 (s, 1 H), 4.25-4.15 (m, 2H), 4.05-3.97 (m, 4H), 2.54 (t, 2H, J = 7.33 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.33 Hz).

Paso C: Preparación de 5-í4-(4-(2-propil-4(-4'-fluorofenoxi)-fenoxi)-butoxi)fenin-2.4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 22, paso E, usando a-cloro-4(4-(2-propil-4-(4'-fluorofenoxi) fenoxi)butoxi)fenilacetato de etilo (como se preparó en el paso B) como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.08 (ancho s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 6.98-6.74 (ar, 9H), 4.04 (t, 2H, J = 5.82 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 7.68 Hz), 2.54 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.28 (q, 2H, J = 6.4 Hz),1.55 (hex, 2H, J = 7.4 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

EJEMPLO 51 5-r3-(4-(2-propil-4-(4'-metox¡fenoxi)fenoxi)butoxi)fenin-2,4- tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 4-(4-bromobutoxi)-3-propil(4'-metoxifenil) — éter fenílico El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 15, paso A, usando 2-propil-4-(4'-metoxifenoxi)fenol (como se preparó en el ejemplo 23, paso A) usando 4-metoxifenol) como material de partida.

Paso B: Preparación de 3-(4-(2-propil-4-(4'-metoxifenoxi)-fenoxi) butoxQfenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 15, paso B, usando éter 3-hidroxifenil acetato de metilo y 4-(4-bromobutoxi)-3-propilfenil] 4-metoxifenil metílico como materiales de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.24-7.19 (m, 2H), 6.91-6.73 (ar, 9H), 4.02-3.96 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.54 (t, 2H, J = 7.41 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.33 Hz).

Paso Preparación de 5-í3-(4-(2-propil-4(-4'-metoxifenoxOfenoxi) butoxi)fen¡n-2,4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, usando 3-(4-(2-propü-4-(4'-metoxi)fenoxi) fenoxi)butoxi)fenilacetato de metilo como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.14 (brs, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 6.98-6.69 (m, 10H), 5.31 (s, 1 H), 4.00 (m, 4H), 2.53 (t, 2H, J = 7.52 Hz), 2.03 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J = 7.32 Hz).

EJEMPLO 52 5-r3-(4-(2-propil-4-(4'-clorofenoxi)fenoxi)butoxi)fen¡n-2.4-tiazolidinodiona Paso A: Preparación de éter 4-(4-bromobutoxi)-3-propilfenil 4-clorofenílico El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 15, paso A, usando 2-propil-4-(4'-clorofenoxi)-fenol (como se preparó en el ejemplo 23, paso A) usando 4-clorofenol) como material de partida.

Paso B: Preparación de 3-(4-(2-propil-4-(4'-clorofenoxi)-fenox¡) butoxOfenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 15, paso B, éter 4-(4-bromobutoxi)-3-propilfeniI] 4-clorofenílico y 3-hidroxifenilacetato de metilo como materiales de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.23-7.19 (m, 2H), 6.86-6.78 (ar, 9H), 4.04 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.55 (t, 2H, J = 7.33 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.36 Hz).

Paso C: Preparación de 5-r3-(4-(2-propi!-4(-4'-clorofenoxi)fenox¡) butoxi)fen¡n-2,4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, usando 3-(4-(2-propil-4-(4'-cloro-fenoxi) fenoxi)butoxi)fenilacetato de metilo como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.22 (brs, 1 H), 7.32-7.20 (m, 2H), 6.99-6.77 (m, 9H), 5.31 (s, 1 H), 4.00 (m, 4H), 2.54 (t, 2H, J = 7.32 Hz), 2.00 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J = 7.33 Hz).

EJEMPLO 53 5-r3-(3-(2-propil-4- 4'-met¡lsulfonilfenoxi)fenoxipropoxi)fenip-2,4- tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 3-(3-(2-propil-4-(4'-met¡lsulfonil-fenoxQfenoxipropoximandelato de metilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 22, paso C, usando 3-(3-bromopropoxi)mandelato de metilo como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.81 (m, 2H), 7.00-6.84 (ar, 9H), 5.13 (d, 1 H, J = 5.58 Hz), 4.19-4.13 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.41 (d, 1 H, J = 5.62 Hz), 3.02 (s, 3H), 2.56 (t, 3H, J = 7.52 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.33 Hz).

Paso B: Preparación de a-cloro-3-(3-(2-propil-4-(4'-metilsulfonilfenoxOfenoxipropoxQfenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 22, paso D, 3-(3-(2-propil-4(4'-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)propoxi)mandelato de metilo (como se preparó en el paso A) como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.86 (m, 2H), 7.27-6.85 (ar, 9H), 5.30 (s, 1 H), 4.20-4.13 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.56 (t, 2H) 7.49), 0.90 (t, 3H, J = 7.32 Hz).

Paso C: Preparación de 5-r3-(3-(2-propil-4(-4'-metilsulfoni!fenoxi)fenoxi)propoxi)fenip-2,4-tiazo!idinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 22, paso E, usando a-cloro-3-(3-(2-propil-4-(4'-metilsuIfonilfenoxi)fenoxifenilacetato de etilo como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.20 (brs, 1 H), 7.84 (m, 2H), 7.30- 6.83 (ar, 9H), 5.35 (s, 1 H), 4.16 (t, 2H, J = 6.71 Hz), 4.06 (t, 2H, J = 6.43 Hz), 3.02 (s, 3H), 2.56 (t, 2H, 6.8 Hz),2.28 (quint, 2H, J = 6.02 Hz), 1.55 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J = 7.32 Hz).

EJEMPLO 54 5-r3-(4-(2-propil-4-(4'-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)butoxi)fenin-2,4- tiazolidinodíona Paso A: Preparación de 3-(4-(2-propil-4-(4'-metilsulfonil-fenoxi)fenoxi)butoxi)mande!ato de metilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 22, paso C, usando 3-(4-bromobutox¡)mandelato de metilo como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.82 (m, 2H), 7.26-6.83 (ar, 9H), 5.13 (d, 1 H, J = 5.58 Hz), 4.07-4.02 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.41 (d, 1 H, J = 5.62 Hz), 3.02 (s, 3H), 2.57 (t, 3H, J = 7.24 Hz), 2.0 (m, 4H), 0.90 (t, 3H, J = 7.33 Hz).

Paso B: Preparación de a-cloro-3-(3-(2-propil-4-(4'-metilsulfonilfenoxOfenoxipropoxQfenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 22, paso D, 3-(4-(2-propil-4(4'- metilsulfonilfenoxi)fenoxi)propoxi)mandelato de metilo (como se preparó en el paso A) como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.86 (m, 2H), 7.27-6.85 (ar, 9H), 5.30 (s, 1 H), 4.07-4.02 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.57 (t, 2H, J = 7.24 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.32 Hz).

Paso Preparación de 5-[3-(4-(2-propil-4(-4'-met¡lsulfon¡lfenoxi)fenoxi)butoxi)fen¡n-2,4-tiazolidinod¡ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 22, paso E, usando a-doro-3-(3-(2-propil-4-(4'-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)butoxi)fenilacetato de etilo como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.20 (brs, 1 H), 7.84 (m, 2H), 7.30-6.83 (ar, 9H), 5.35 (s, 1 H), 4.16 (t, 2H, J = 6.71 Hz), 4.06 (t, 2H, J = 6.43 Hz), 3.02 (s, 3H), 2.56 (t, 2H, 6.8 Hz),2.28 (quint, 2H, J = 6.02 Hz), 2.0 (m, 4H), 0.90 (t, 3H, J = 7.32 Hz).

EJEMPLO 55 5-r4-(3-(2-propil-5-fenoxi)fenoxipropoxi)fenin-2,4-tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 2-propil-5-fenoxi-fenol Una solución de 1-fenoxi-(3-propeniloxi)benceno (29.0 g) en orto-dicloro (200 ml) se sometió a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a cromatografía para dar dos intermediarios marcados 1 (3.33 g) y 2 (2.81 g). El compuesto 1 se hidrogenó sobre catalizador de Pd/C (0.8 g) en metanol. La reacción se filtró a través de celite y todos los elementos volátiles se eliminaron para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.16-7.01 (m, 6H); 6.54 (dd, 1 H, J = 8.2 Hz); 6.45 (d, 1 H, J = 2.3 Hz); 4.72 (s, 1 H); 2.56 (t, 2H, J = 7.05 Hz); 1.64 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 7.4 Hz).

Paso B: Preparación de 3-(3-(2-propil-5-fenoxifenoxi)-propoxi) fenilacetato de metilo El compuesto dei título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 , paso B, usando 2-propil-5-fenoxifenol como material de partida. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.31-6.82 (m, 10H); 6.55 (d, 1 H, J = 2.3 Hz); 6.52 (dd, 1 H, J = 8.2 Hz y 2.3 Hz); 4.13 (t, 2H, J = 6.2 Hz); 4.05 (t, 2H, J = 6.0 Hz); 3.66 (s, 3H); 3.54 (s, 2H); 2.52 (t, 2H, J = 7.4 Hz); 2.23 (quit, 2H, J = 6.2 Hz); 1.54 (hex, 2H, J = 7.4 Hz); 0.90 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

Paso C: Preparación de 5-[4-(3-(2-prop¡l-5-fenoxifenoxi)-fen¡n-2,4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, usando 3-(3-(2-propil-5-fenoxifenoxi)propoxi)fenilacetato de metilo (como se preparó en el paso B) como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.95 (brs, 1 H), 7.31-6.87 (m, 10H); 6.55 (d, J = 2.3 Hz); 6.52 (dd, 1 H, J = 8.2 Hz y J = 2.3 Hz); 5.32 (s, 1 H); 4.13 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 4.05 (t, 2H, J = 6.0 Hz); 2.52 (t, 2H, J = 7.4 Hz); 2.23 (quit, 2H, J = 6.02 Hz), 1.54 (hex, 2H, J = 7.4 Hz),), 0.9 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

EJEMPLO 56 5-f4-(3-(2-propil-3-(fenoxifenox¡)propoxi)fenin-2,4-tiazol¡dinodiona Paso A: Preparación de 2-propil-3-fenoxifenol El intermediario 2 (2.81 g) obtenido como se describe en el ejemplo 55, paso A, se hidrogenó sobre catalizador de Pd/C (0.61 g) en metanol. La reacción se filtró a través de celite y todos los elementos volátiles se eliminaron para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.34-6.95 (m, 6H); 6.6 (dd, 1 H, J = 8.0 Hz); 6.48 (d, 1 H, J = 8.0 Hz); 4.8 (s, 1 H); 2.65 (t, 2H, J = 7.6 Hz); 1.64 (m, 2H), 0.97 (t, 3H, J = 7.4 Hz).

Paso B: Preparación de 3-(3-(2-propil-3-(fenoxi-fenoxi)propox¡) fenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 , paso B, usando 2-propil-3-fenoxifenol como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.29-6.85 (m, 10H); 6.65 (d, 1 H, J = 7.7 Hz); 6.49 (d, 1 H, J = 8.2 Hz); 4.17-4.13 (m, 4H); 3.66 (s, 3H); 3.54 (s, 2H); 2.6 (t, 2H, J = 7.6 Hz); 2.27 (quit, 2H, J = 6.1 Hz); 1.5 (hex, 2H, J = 7.6 Hz); 0.87 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

Paso C: Preparación de 5-í4-(3-(2-propil-3-fenoxifenoxi)propoxi)-fen¡n-2,4-tiazol¡dinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, usando 3-(3-(2-propil-3-fenoxifenoxi)propoxi)fenilacetato de metilo (como se preparó en el paso B) como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.05 (brs, 1 H), 7.32-6.88 (m, 10H); 6.64 (d, 1 H, J = 7.4 Hz); 6.49 (d, 1 H, J = 7.3 Hz); 5.32 (s, 1 H); 4.2-4.13 (m, 4H), 2.6 (t, 2H, J = 7.3 Hz); 2.28 (quit, 2H, J = 6.0 Hz); 1.49 (hex, 2H, J = 7.5 Hz); 0.86 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

EJEMPLO 57 5-r3-(4-(2-propil-3-ffenox¡fenoxi)butoxi)fenill-2,4-tiazolid8nodíona Ei compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 22 (paso B-E), usando 3-(4bromobutoxi)-mandelato de etilo 2-propil-3-fenoxifenol (ejemplo 56, paso A). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.96 (brs, 1 H); 7.36-6.93 (m, 10H); 6.8 (d, 1 H, J = 8.2 Hz); 6.53 (t, 2H, J = 8.3 Hz); 5.35 (s, 1 H); 4.08 (m, 4H); 2.66 (t, 2H, J = 7.6 Hz); 2.03(m, 4H); 1.56 (m, 2H); 0.92 (t, 3H, J = 7.4 Hz).

EJEMPLO 58 5-r3-(3-(2-(2-propenil)-4-(fenoxifenoxi)propoxi)fenin-2,4-tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 2-(-2-propenil)-4-fenoxifenol Una solución de 1-fenoxi-(4-propeniloxi)benceno (11.0 g) en orto-diclorobenceno (150 ml) se mantuvo a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (10.3 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.4-6.76 (m, 8H); 6.06-5.96 (m, 1 H); 5.21-5.15 (ddt, 2H); 4.86 (s, 1 H); 3.4 (d, 2H, J = 1.4 Hz).

Paso B: Preparación de 5-(3-(3-(2-(2-propeniQ-4-(fenox¡-fenoxi)propox¡fen¡ll-2.4-tizol¡d¡nod¡ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 22, (pasos B-E), usando 3-(3-bromopropoxi)-mandelato de etilo y 2-(2-propenil)-4-fenoxifenol. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.25 (brs, 1 H); 7.35-6.83 (m, 12H); 5.97-5.88 (m, 1 H); 5.32 (s, 1 H); 5.05-5.0 (m, 4H); 4.17 (dt, 4H); 2.28 (m, 2H).

EJEMPLO 59 5-r3-(3-(1'-fluoropropil-4-fenoxífenoxi)propoxifenin-2,4-tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 2-(1 '-fluoropropil)-4-fenox¡fenol A una solución de 2-(2-propenil)-4-fenoxifenol (5.0 g, ejemplo 58-paso A) en tetrahidrofurano (THF, 49 ml) se añadió a 0°C una solución de sulfuro de borano-metilo en THF (1.25 M equiv). La solución se agitó durante 3 horas durante el cual, se permitió que la temperatura se elevara a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadió etanol absoluto (10 ml) seguido por la adición de hidróxido de sodio (2.27g) en agua ( 10 ml). La solución se enfrió a 0°C y se añadió cuidadosamente 4.5 ml de peróxido de hidrógeno al 30%. La mezcla de reacción se dividió entre agua y éter. Los extractos de éter se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La concentración bajo presión reducida seguida por cromatografía sobre gel de sílice dio el intermediario deseado. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.33-6.9 (m, 8H); 4.12 (t, 2H, J = .2 Hz); 3.68 (t, 2H, J = 5.9 Hz); 2.77 (t, 2H, J = 6.8 Hz); 1.89 (hex, 2H J = 5.9 Hz).

Este intermediario (2.2 g) se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml) y se trató con triflorurodietilaminoazufre (DAST) (4.76 ml) a 0°C. La solución se agitó durante 4 horas, se extinguió mediante adición de NaHCO3 acuoso, se lavó con agua, se secó (Na2SO4), se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para proveer 2-(1 '.fIuoropropil)-4-fenoxifenol. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.33-6.75 (m, 8H); 4.69 (s, 1 H); 4.45 (dt, 2H, J = 47.3 Hz y 5.9 Hz); 2.74 (t, 2H, J = 7.3 Hz); 2.05 (m, 2H).

Paso B: Preparación de 5-r3-(3-(1 '-fluoropropiP-4-(fenoxifenox¡)propoxifenill-2.4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 22 (pasos B-E), usando 3-(3-bromopropoxi)-mandelato de etilo y 2-(1 '-fluoropropil)-4-fenoxifenol. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.94 (brs, 1 H); 7.4-6.8 (m, 12H); 5.35 (s, 1 H); 4.44 (dt, 2H, J = 47.3 Hz y 5.9 Hz); 4.22 (t, 2H, J = 6.1 Hz); 4.17 (t, 2H, J = 6.1 Hz); 2.27 (quit, 2H, J = 6.1 Hz); 2.73 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 2.3 (m, 2H); 1.95 (m, 2H).

EJEMPLO 60 5-r3-(3-(1 '-fluoroprop¡l-4-fenoxifenoxi)propoxifen¡p-2,4-t¡azol¡dinod¡ona Paso A: Preparación de 2-(propil-4-(4'-etox¡carbon¡l)fenoxifenol Una solución de 4-aliloxifenol (10.0 g), 4-fluoroetilbenzoato (12.33 g) e hidruro de sodio (2.93 g, 60% en dispersión en aceite mineral) en sulfóxido de dimetilo ( 50 ml) se agitó a 150°C durante 24 horas . La solución se enfrió y el exceso se destruyó cuidadosamente usando agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró y evaporó a un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para dar éter 4-(4'-etoxicarbonilfenoxi)fenil alílico. Una solución de éter 4-(4'-etoxicarbonilfenoxi)fenil alílico (3.9 g) en 1 , 2-d ¡clorobenceno (50 ml) se calentó a reflujo durante 30 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para dar el intermediario (3.46 g) el cual se hidrogenó sobre Pd/C (0.3 g) en etanoi (130 ml). La reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío para dar 2-propil-4-(4'-etoxicarbonilfenoxi)-fenol. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.99 (d, 2H, J = 9.0 Hz); 6.93 (d, 2H, J = 9.0 Hz); 6.87 (s, 1 H); 6.8 (dd, 2H); 4.36 (q, 2H, J = 7.0 Hz); 2.59 (t, 2H, J = 7.4 Hz); 1.68-1.60 (m, 2H); 0.98 (t, 3H J = 7.2 Hz).

Paso B: Preparación de 5-r3-(3-(2-propil)-4-(4'-etox¡carbonilfenoxi)-fenoxipropoxi)fenil1-2,4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 22 (pasos B-E), usando 3-(3-bromopropoxi)-mandelato de etilo y 2-propil-4-(4'-etoxicarbonil)fenoxifenol. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.0 (d y brs, 3H); 7.4-6.8 (m, 9H); 5.35 (s, 1 H); 4.36 (q, 2H, J = 7.0 Hz); 4.22 (t, 2H, J = 6.1 Hz); 4.18 (t, 2H, J = 6.0 Hz); 2.59 (t, 2H, J = 7.3 Hz); 0.93 (t, 3H, J = 7.2 Hz).

EJEMPLO 61 5-f4-(3-(4-(1 ,2-benz¡soxasol-3-il)-2-prop¡lfenoxi)propox¡)feniH-2,4- tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 22 (paso B-E), usando 4-(3bromopropoxi)-mandelato de etilo y 4-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-propilfenol (solicitud PCT WO97/281 15). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.91 (brs, 1 H); 7.9-6.9 (m, 1 1 H); 5.33 (s, 1 H); 4.21 (q, 2H, J = 6.2 Hz); 4.22 (t, 2H, J = 6.1 Hz); 4.22 (t, 2H, J = 6.1 Hz); 2.66 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 2.32 (hex, 2H, J = 6.0 Hz); 1.64 (m, 2H); 0.95 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

EJEMPLO 62 5-r3-(4-((1.2-benzisoxazol-3-¡l)2-propilfenoxi)butoxi)f?nill-2.4- tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 22, usando 3-(4bromobutoxi)-mandelato de etilo y 4-(1 ,2-benzisixazol-3-il)-2-propilfenol (Solicitud PCT WO97/28115). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.31 (brs, 1 H); 7.9-6.9 (m, 11 H); 5.31 (s, 1 H) 4.12 (t, 2H, J = 5.2 Hz); 4.06 (t, 2H, J = 5.0 Hz); 2.67 (t, 2H, J = 7.7 Hz); 2.0 (m, 4H); 1.66 (m, 2H); 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

EJEMPLO 63 5-r4-(3-(3- 2-feniletil)-7-propil-benzotiofen-6-il)oxi)-1-propoxpfenil-2,4- tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 1-Diazo-4-fenil-2-butanona Una solución de cloruro de hidracinamoil (10.0 gramos; 100 ml de éter dietílico seco) se añadió cuidadosamente a diazometano etéreo recién preparado (85.6 gramos Diazald; 10 ml de éter etílico seco) a 0°C. La reacción se mantuvo a 0°C hasta que se completó la eliminación de gases (15 minutos), posteriormente se elevó a temperatura ambiente (15 minutos). Se añadió ácido acético (5.0 ml) y la reacción se dividió (regulador de pH 4 de ftalato y éter ter-butílico de metilo). La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO y se filtró para proveer, a la evaporación, un aceite que contiene el compuesto dei título. El producto crudo se usó sin mayor purificación ni retardo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.32-7.18 (mult, 5H); 5.19 (vbrs, 1 H); 3.04-2.92 (mult, 4H).

Paso B: Preparación de 1-bromo-4-fenil-2-butanona Una solución a 0°C del producto crudo del paso A (12.89 gramos; diclorometano seco; 150 ml) se trató por goteo con HBr al 48% (36.0 ml). Cuando se detuvo la eliminación de gases, la solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, la reacción se dividió (acetato de isopropilo y agua), se lavó 2 veces con agua y se secó (sulfato de magnesio). La filtración y evaporación elaboraron el compuesto del título como aceite, el cual cristalizó al dejarlo reposar. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.30-7.16 (mult, 5H); 3.83 (s, 2H); 2.97-2.91 (mult, 4H).

Paso C: Preparación de 1-(3-metox¡fenil)tio-4-fenil-2-butanona Una solución en DMF (225 ml) del producto del paso B (20.212 gramos), seca se expuso a di-isopropiletilamina (16.22 ml), posteriormente a metoxitiofenol (1 1.424 gramos). Agitando a temperatura ambiente durante 6 horas a lo que siguió una división (acetato de isopropilo y regulador de pH4 de ftalato). La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó (sulfato de magnesio) y se filtró). Se completó el aislamiento del compuesto del título mediante concentración y cromatografía sobre gel de sílice (5:1 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.26-7.12 (mult, 6H), 6.83 (dd, 2H, J = 4.7, 2.2 Hz); 6.73 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.4 Hz); 3.76 (s, 3H); 3.63 (s, 2H); 2.88 (oct, 4H, J = 5.8 Hz).

Paso D: Preparación de 3-(2-feniletiP6-metoxi-benzotiofeno El producto del paso C (8.45 gramos) disuelto en CH2CI2 seco (85 mi) se añadió gota a gota a una solución de CH2CI2 (34 ml) a 0°C de ácido metansulfónico (17 ml). La reacción se mantuvo a 0°C durante 20 minutos, después se calentó brevemente a temperatura ambiente. La reacción se vertió rápidamente en una mezcia fría agita vigorosamente de NaOH 5N en exceso y éter metílico de ter-butilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La concentración y cromatografía sobre gel de sílice (5:1 hex/ CH2CI2) dieron el compuesto del título como un aceite claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.66 (d, 1 H, J = 8.8 Hz); 7.37-7.20 (mult, 6H); 7.05 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz); 6.91 (t, 1 H, J = 0.9 Hz); 3.90 (s, 3H); 3.16-3.02 (mult, 4H).

Paso E: preparación de 3-(2-feniletil)-6-hidroxi-benzotiofeno Una solución agitada a -10°C del producto del paso D (5.483 gramos; cloruro de metileno seco; 60 ml) se trató con una solución de tribromuro de boro 1 M (cloruro de metileno, 20.81 ml). Después de 2 horas, la reacción se calentó momentáneamente a temperatura ambiente. Se dividió entre acetato de isopropilo y bicarbonato de sodio acuosos, se lavó una vez con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y evaporación produjeron un semi-sólido. La cromatografía sobre gel de sílice (2.5:1 hex/acetato de etilo) dio como resultado el aislamiento del compuesto del título, un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.60 (d, 1 H, J = 8.8 Hz); 7.35-7.23 (mult, 6H); 6.94 (dd, 1 H, J = 8.7, 2.3 Hz); 6.88 (s, 1 H); 5.40 (s, 1 H); 3.13-3.02 (mult, 4H).

Paso F: Preparación de 3-(2-feniletil)-6-aliloxi-benzotiofeno Una solución agitada del producto del paso E (4.651 gramos) en DMF seco (40 ml) se expuso a bromuro de alilo (1.66 ml) seguida por carbonato de cesio (6.26 gramos). Después de 2.5 horas a temperatura ambiente, la reacción se dividió entre acetato de isopropilo y regulador de pH 4 de ftalato. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La evaporación dio un residuo, el cual al someterse a cromatografía sobre gel de sílice (3:1 hex/CH2CI2), dio el compuesto del título como un aceite claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.73 (d, 1 H, J = 8.8 Hz); 7.47-7.34 (mult, 6H); 7.19 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.3 Hz); 6.99 (s, 1 H); 6.22 (dquints, 1 H, J = 4.3 Hz); 5.62 (dquarts, 1 h, J = 17.3, 1.6 Hz); 5.44 (dquarts, 1 H, J = 10.5, 1.4 Hz); 4.96 (t, 1 H, J = 1.5 Hz); 4.67 (t, 1 H, J = 1.5 Hz); 3.25-3.12 (mult, 4H).

Paso Preparación de 3-(2-feniletil)-6-hidrox¡-7-alilo-benzotiofeno El producto del paso F (4.373 gramos), disuelto en 1 ,2-diclorobenceno (45 ml) se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante 8.5 horas. La solución se enfrió a aproximadamente 50°C. Se aplicó alto vacío y el solvente se eliminó hasta que el residuo solidificó. El sólido se disolvió en CH2 CI2 (100 ml), se recuperó y volvió a evaporar, y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (CH2 Cl2). La evaporación de las fracciones apropiadas dio el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.53 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.35-7.20 (mult, 5H); 6.95 (d, 1 H, J = 8.5 Hz); 6.93 (d, 1 H, J = 8.4 Hz); 6.06 (aparent dpent, 1 H, J = 7.1 , 3.9 Hz); 5.23 (d, 1 H, J = 15.7, 1.7 Hz); 5.17 (dquart, 1 H, J = 1 1.5, 1 .8 Hz); 5.09 (s, 1 H); 3.67 (dt, 2H, J = 6.3, 1.6 Hz); 3.13-3.01 (mult, 4H); 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz).

Paso H: Preparación de 3-(2-feniletil)-6-hidroxi-7-prop¡l-benzotiofeno El producto del paso G (3.062 gramos) se disolvió en éter metílico de ter-butilo (60 ml) y se colocó en un envase de hidrogenación. Se añadió el catalizador Pd/C al 5% y la mezcla se hidrogenó durante 1 hora usando un aparato de Parr (0.4892 kg/cm2). La filtración a través de celite y la evaporación dieron el compuesto del título como un aceite amarillo. Al reposar, se produjo en sólido amarillo pálido, que no requirió purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.45 (d, 1 H, J = 8.5 Hz); 7.32-7.20 (mult, 6H); 6.89 (d, 1 H, J = 8.4 Hz); 5.28 (s, 1 H); 3.10-3.01 (mult, 4H); 2.84 (dd, 2H, J = 7.7, 1.6 Hz); 1.74 (hex, 2H, J = 6.0 Hz), 1.02 (t, 3H, J = 7.4).

Paso I: Preparación de 4-F3-(3-(2-feniletiP- 7-propi -benzotiofen-6-¡lox¡)-1 -propoxi1fenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 , paso B, usando 3-(2-feniletil)6-hidroxi-7-propilbenzotiofeno como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.50-7.42 (m, 4H), 7.31 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 7.19-7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 6.92-6.83 (m, 3H); 6.46 (s, 1 H); 4.21-4.16 (m, 4H); 3.67 (s, 3H); 3.54 (s, 2H); 2.95 (t, 2H, J = 7.4 Hz); 2.29 (quint, 2H, J = 6.3 Hz); 1.71 (hex, 2H, J = 5.9 Hz); 1.01 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

Paso J: Preparación de 5-í4-(3-(3-(2-feniletil)-7-propil-benzot¡ofen-6-iloxi)-1-propoxilfenil-2.4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, usando [4-(3-(2-(7-propil-3-(2-feniletil)benzotiofen-6-iloxi)-1-propoxi)]fenilacetato de metilo del paso I anterior como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.46 (brs, 1 H), 7.59 (d, 1 H, J = 8.6 Hz); 7.38-7.24 (m, 4H); 7.09 (d, 1 H, J = 8.8 Hz); 6.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 6.92-6.83 (m, 3H); 6.46 (s, 1 H); 5.30 (s, 1 H); 4.26 (bdquart, 4H, Jprom = 5.5 Hz); 3.11 (vbdquint, 4H); 2.91 (bdd, 2H, J = 7.4, 1.4 Hz); 2.34 (quint, 2H, J = 6.0 Hz); 1.76 (hex, 2H, J = 7.5 Hz); 1.03 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

EJEMPLO 64 5-r3-(4- 3-(2-feniletil)-7-propil-benzotiofen-1 ,1 -dióxido-6-iloxi)-1 - butoxi)lfenil-2.4-tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 3-(2-feniletil)6-h¡drox¡-7-prop¡l-benzotiofeno-1 ,1 -dióxido El producto del ejemplo 63, paso H (3.515 gramos en una solución de CH2CI2 (40 ml) se agitó cuidadosamente (0°C) y trató con ácido m-dicloroperbenzoico al 75% (5.474 gramos) en porciones. Después de 15 minutos la reacción se calentó a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 1 hora. La división entre acetato de ¡sopropilo y bicarbonato acuoso fue seguida por lavado de la capa orgánica una vez con bicarbonato de sodio acuoso, posteriormente agua. El sacado sobre sulfato de magnesio, la filtración y evaporación dieron un sólido que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (5:1 hex/acetato de etilo). El compuesto del título se logró como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.35-7.19 (m, 4H); 7.04 (d, 1 H, J = 8.1 Hz); 6.89 (d, 1 H, J = 8.2 Hz); 6.63 (vbrs, 1 h); 6.29 (t, 1 H, J = 1.5 Hz); 2.97-2.78 (m, 6H); 1.74 (dsex, 2H, J = 7.2, 2.9 Hz); 1.03 (t, 3H, J = 7.4 Hz).

Paso B: Preparación de 3-(4-(7-propil-3(2-feniletil)-benzotiofen-1 .1-d¡óxido-6-iloxi)-1-butoxi)fenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 , paso B, usando 3-(2-feiletil-6-hidroxi-7-propilbenzotiofeno-1 ,1 -dióxido (paso A anterior) como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.50-7.42 (m, 4H); 7.31 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 7.19-7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 6.92-6.83 (m, 3H); 6.46 (s, 1 H); 4.21-4.16 (m, 4H); 3.67 (s, 3H); 3.54 (s, 2H); 2.95 (t, 2H, J = 7.4 Hz); 2.29 (quint, 2H, J = 6.3 Hz); 1.71 (hex, 2H, J = 5.9 Hz); 1.01 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

Paso C: Preparación de 5-í3-(4-(3-(2-feniletilV7-propii-benzotiofen-1.1-dióxido-6-¡lox¡)1-butoxi)1fenil-2,4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, usando 3-((4-(7-propil-3-(2-feniletil)-benzotiofen-1 ,1-dióxido-6-il)oxi)-1-butoxi)fenilacetato de metilo como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.42 (brs, 1 H), 7.32-7.19 (m, 6H); 7.12 (d, 1 H, J = 8.3 Hz); 6.98 (d, 1 H, J = 8.1 Hz); 6.91-6.85 (m, 4H); 6.30 (s, 1 H); 5.30 (s, 1 H); 4.04 (brquart, 4H, J = 6.3 Hz); 2.94-2.88 (m, 4H); 2.02-1.98 (m, 4); 1.69 (hex, 2H, J = 5.2 Hz); 0.99 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

EJEMPLO 65 5-r4-(3-(7-propil-3-(2-feniletil)-benzotiofen-1 ,1 -dióxido-6-iloxi -1 - propoxi?lfenil-2,4-tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 4-(3-(7-propil-3-(2-fenilet¡D-benzotiofen-1 ,1-d¡óxido-6-ilox¡)-1-propox¡?lfenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 , paso B, usando 3-(2-feiletil)-6-hidrox¡-7-propilbenzotiofeno-1 ,1 -dióxido (ejemplo 64, paso A) como materiales de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.50-7.42 (m, 4H); 7.31 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 7.19-7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz);6.92-6.83 (m, 3H); 6.46 (s, 1 H); 4.21-4.16 (m, 4H); 3.67 (s, 3H); 3.54 (s, 2H); 2.95 (t, 2H, J = 7.4 Hz); 2.29 (quint, 2H, J = 6.3 Hz); 1.71 (hex, 2H, J = 5.9 Hz); 1.0 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

Paso B: Preparación de 5-r4-(3-(3-(2-feniletil)-7-propíl-benzotiofen-1 ,1-dióxido-6-¡loxi)-1 -propoxi)1fenil-2,4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, usando 4-(3-(3-(2-feniietil)-7-propil-benzotiofen-1 ,1-dióxido-6-iloxi)1-propoxi)fenilacetato (paso A anterior) como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.87 (brs, 1 H); 7.32-7.24 (m, 6H); 7.21 (t, 2H, J = 7.1 Hz); 7.12 (d, 1 H, J = 8.1 Hz); 6.90 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 6.89 (d, 1 H, J = 8.2 Hz); 6.30 (s 1 H); 5.31 (s, 1 H); 4.16 (quart, 4H, J = 5.9 Hz); 2.95-2.87 (m, 4H); 2.81 (t, 2H, J = 7.7 Hz); 2.29 (quint, 2H, J = 6.0 Hz); 1.67 (hex, 2H, J = 7.7 Hz); 0.98 (t, 3H, J = 7.4 Hz).

EJEMPLO 66 5-r3-(4-(3-(2-feniletil)-7-propil-benzotiofen-1 -óxido-6-iloxi)-1 -butoxi)lfen¡l- 2,4-tiazolid?'nodiona Paso A: Preparación de 3-(2-feniletil)-6-hidroxi-7-propil-benzotiofeno-1 -óxido El producto del ejemplo 63, paso H (2.017 gramos) en una solución de CH2CI2 (40 ml) se agitó (0°C) y trató con ácido m-cloroperbenzoico sólido al 75% (1.567 gramos) en porciones. La reacción se calentó a temperatura ambiente después de 15 minutos y se agitó durante 1.5 horas. La división de la reacción entre acetato de isopropilo y bicarbonato de sodio acuoso fue seguida por lavado de la capa orgánica con bicarbonato de sodio acuoso y posteriormente agua. El secado sobre sulfato de magnesio, la filtración y evaporación dieron un sólido que fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de 2 pasos, 5:1 hex/acetato de etilo; 5:2 hex/acetatato de etilo; 5:2:0.35 hex/acetatato de etilo/metanol). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.53 (brs, 1 H); 7.33-7.18 (mult, 5H); 7.01 (d, 1 H, J = 8.2 Hz); 6.88 (d, 1 H, J = 8.2 Hz); 6.50 (s, 1 H); 2.99-2.77 (mult, 4H); 1.67 (hex, 2H, J =7.6 Hz); 0.95 (t, 3H, J = 6.7 Hz).

Paso B: Preparación de 3-(4-(3-(2-fenilet¡P-7-propil-benzotiofen-1-óxido-6-iloxp1-butoxi)fenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó por adherencia al método especificado en el ejemplo 1 , paso B, usando 3-(2-feniletiI)-6-hidroxi-7-propil-benzotiofeno-1 -óxido (paso A anterior) como material de partida.

H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.50-7.42 (m, 4H); 7.31 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 7.19-7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 6.92-6.83 (m, 3H); 6.46 (s, 1 H); 4.21-4.16 (m 4H); 3.67 (s, 3H); 3.54 (s, 2H); 2.95 (t, 2H, J = 7.4 Hz); 2.29 (quint, 2H, J = 6.3 Hz); 1.71 (hex, 2H, J = 5.9 Hz); 1.01 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

Paso C: Preparación de 5-[3-(4-(3-(2-feniletiP-7-propil-benzotiofen-1-óxido-6-iloxp-1-butoxi)1fiel-2.4-t¡azolidinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, usando 3-(4-(3-(2-feniletil)-7-propil-benzotiofen-1-óxido-6-iloxi)-1-butoxi)fenilacetato de metilo (paso B anterior) como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, par diastereomérico): d 9.62-9.53 (vbrs, 1 H); 7.32-7.17 (m, 6H); 6.96-6.86 (m, 4H); 3.01-2.84 (m, 6H); 2.05-2.00 (m, 4H); 1.70 (bhex, 2H, J = 8.5 Hz); 0.98 (t, 1.5H, J = 7.4 Hz); 0.95 (t, 1.5H, J = 7.3 Hz).

EJEMPLO 67 5-r4-(3- 3-(2,2-dimetilpropil)-7-propil-benzofuran-6-iloxi)-1-propoxmfenil- 2.4-tiazolidinodlona Paso A: Preparación de 1-diazo-4,4-dimetil-2-pentanona Una solución de cloruro de íer-butil acetilo (1 .136 gramos) en éter etílico seco (10 ml) se añadió lentamente a una solución de éter dietílico (20 ml) a 0°C de diazometano recién generado (de 20 gramos de Diazald). Después de agitar durante 30 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. Se añadió ácido acético (2 ml) y la reacción se dividió entre éter metil-fer-butílico y agua. La capa orgánica se lavó una vez con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La concentración dio un aceite que contiene el compuesto del título, el cual inmediatamente se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 5.18 (brs, 1 H); 2.15 (brs, 2H); 1.01 (s, 9H).

Paso B: Preparación de 1-bromo-4,4-dimetil-2-pentanona A una solución a -10°C, agitada del producto crudo del paso A (1.233 gramos) en cloruro de metileno (12 ml) se añadió 48% de HBr gota a gota (1.14 ml). Después de que la evolución de gas cesó, la reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se dividió entre acetato de isopropilo y agua. La capa orgánica se lavó una vez con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La evaporación dio un aceite que contenía el compuesto del título que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 3.85 (s, 2H); 2.50 (s, 2H); 1.01 (s, 9H).

Paso C: Preparación de 1 -(3-metoxifenoxp -4.4-dimetil-2-pentanona Una solución agitada del producto del paso B (1.626 gramos) en DMF seco (18 ml) se combinó con 3-metoxifenoI (1.256 gramos) y carbonato de cesio (3.292 gramos). La mezcla se agitó durante 2.5 horas. La mezcla se dividió entre acetato de isopropilo y regulador de pH 4 de ftalato. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La concentración elaboró un aceite del cual se aisló el compuesto del título por cromatografía sobre gel de sílice (4:1 hex/acetato de etilo). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.18 (ddd, 1 H, J = 7.7, 6.9, 0.7 Hz); 4.47 (s, 2H); 3.78 (s, 3H); 2.44 (s, 2H); 1.05 (s, 9 Hz).

Paso D: Preparación de 3-(2,2-dimetilpropil)-6-metoxibenzofurano El producto del paso C (1.408 gramos) disuelto en cloruro de metileno seco (15 ml), se añadió a oxicloruro fosforoso (30 ml). La reacción se agitó 2 horas a 40°C. La solución se diluyó dos veces con xilenos (30 ml) y se concentró bajo alto vacío. Los elementos no volátiles se dividieron entre acetato de isopropilo y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se volvió a lavar con bicarbonato de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La remoción de solventes dio un residuo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (3:1 \rtexJC 2C\2), produciendo el compuesto del título.

H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.40 (d, 1 H, J = 8.6 Hz); 7.31 (s, 1 H); 7.00 (d, 1 H, J = 2.2 Hz); 6.88 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.4 Hz); 3.85 (s, 3H); 2.52 (s, 2H); 0.98 (s, 9H).

Paso Preparación de 3-(2,2-dimetilprop¡0-6-hidroxibenzofurano A una solución a -10°C del producto del paso D (2.379 gramos) en cloruro de metileno seco (35 ml) se añadió una solución de tribromuro de boro 1 M (CH2CI2; 3.70 ml). Se calentó a temperatura ambiente y posteriormente se agitó durante 1 hora. La reacción se dividió entre acetato de isopropilo y bicarbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se lavó dos veces con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y remoción de materiales volátiles proveyó un residuo que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (5:1 hex/acetato de etilo), dando el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.34 (d, 1 H, J = 8.4 Hz); 7.28 (s, 1 H); 6.93 (d, 1 H, J = 2.2 Hz); 6.76 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.2 Hz); 4.98 (s, 1 H); 2.49 (s, 2H); 0.95 (s, 9H).

Paso F: Preparación de 3-(2,2-dimetilpropi0-6-aliloxibenzofurano Una solución agitada del producto del paso E (2.880 gramos) en DMF seco se trató con bromuro de alilo (1.282 gramos) seguido por carbonato de cesio (4.828 gramos). Después de 2 horas, la mezcla se dividió entre acetato de isopropilo y regulador de pH4 de ftalato. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La concentración dio el compuesto del título en tal pureza que no se requirió mayor purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCI3l): d 7.37 (d, 1 H, J = 8.6 Hz); 7.28 (s, 1 H); 6.99 (d, 1 H, J = 2.2 Hz); 6.87 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.2 Hz); 6.07 (mult 1 H); 5.43 (dquart, 1 H, J = 17.3, 1.6 Hz); 5.29 (dquart, 1 H, J = 10.5, 1.6 Hz); 4.56 (t, 1 H, J = 1 .5 Hz); 4.55 (t, 1 H, J = 1.5 Hz); 2.49 (s, 2H); 0.95 (s, 9H).

Paso G: Preparación de 3-(2,2-dimetilpropil)-6-hidroxi-7-alilbenzofurano Una solución preparada a partir de 1 ,2-diclorobenceno (65 ml) y el producto del paso F (3.226 gramos) se sometió a reflujo durante 8 horas. La reacción, enfriada a aproximadamente 50°C, se sometió a alto vacío, eliminando el solvente por destilación. El sólido remanente se digirió en ciciohexano en reflujo, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El licor madre se evaporó y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (2.5:1 hex/acetato de etilo), produciendo más sólido, el cual se añadió al anterior, proveyendo todo el compuesto del título disponible. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.32 (s, 1 H); 7.26 (d, 1 H, J = 8.3 Hz); 6.80 (d, 1 H, J = 8.4 Hz); 6.09 (tquart, 1 H, J = 13.3, 1.0 Hz); 5.26 (quart, 1 H J = 1.7 Hz); 5.20 (hex, 1 H, J = 2.5 Hz); 5.16 (quart, 1 H, J = 1.5 Hz); 3.72 (t, 1 H, J = 1.5 Hz); 3.70 (t, 1 H, J = 1.5Hz); 2.51 (s, 2H); 0.98 (s, 9H).

Paso H: Preparación de 3-(2,2-dimetilpropi0-6-hidroxi-7-propilbenzofurano Una solución del producto del paso G (1.912 gramos) en éter metil íer-butílico (20 ml) se combinó con catalizador de Pd/C 5% (200 mg) en un envase de hidrogenación. La mezcla se hidrogenó usando un aparato de Parr a 0.4892 kg/cm2 durante 1 hora. El catalizador se eliminó por filtración a través de celite y el filtrado se evaporó. El sólido resultante se empleó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.28 (s, 1 H); 7.17 (d, 1 H, J = 8.3 Hz); 6.72 (d, 1 H, J = 8.4 Hz); 4.82 (s, 1 H); 2.83 (t, 2H, J = 7.7 Hz); 2.48 (s, 2H); 1.70 (hex, 2H, J = 9.2 Hz); 0.99 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 0.95 (s, 9H).

Paso I: Preparación de 4-(3-(3-(2,2-d¡metilpropil)-7-propiibenzofuran-6-iloxi)-1 -propoxi)fenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de conformidad con ei método descrito en el ejemplo 1 , paso B, usando 3-(2,2-dimetil-1-propil)-6-hidroxi-7-propil benzofurano, (paso H anterior) como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.50-7.42 (m, 4H); 7.31 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 7.19-7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 6.92-6.83 (m, 3H); 6.46 (s, 1 H) 4.21-4.16 (m, 4H); 3.67 (s, 3H); 3.54 (s, 2H); 2.95 (t, 2H, J = 7.4 Hz); 2.29 (quint, 2H, J = 6.3 Hz); 1.71 (hex, 2H, J = 5.9 Hz); 1.01 ( t, 3H, J = 7.3 Hz).

Paso J: Preparación de 5-|4-(3-(3-(2,2-dimetilpropil)-7-propil-benzofuran-6-¡lox0-1-propoxi?lfenil-2,4-tiazol¡d¡nod¡ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, usando 4-(3-(3-(2,2-dimetil-1-propil)-7-propil-benzofuran-6-iIoxi)-1-propoxi)fenilacetato de metilo como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.43 (brs, 1 H); 7.32-7.23 (m, 5H); 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 6.84 (d, 1 H, J = 8.6 Hz); 5.32 (s, 1 H); 4.19 (quart aparente, 4H, Jprom = 6.0 Hz); 2.82 (dd, 2H, J = 7.6, 1.5 Hz); 2.27 (quint, 2H, J = 6.1 Hz); 1.64 (hex, 2H, J = 7.3 Hz); 0.94 (s, 9H); 0.92 (t, 3H, J = 7.4 Hz).

EJEMPLO 68 5-f3-(4-(3-(2,2-d¡metilpropil)-7-propil-benzofuran-6-iloxi)-1-butoxi)1feníl- 2,4-tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 3-(4-(3-(2,2-dimetilprop¡l)-7-propil-benzofuran-6-iloxi)-1-butoxQfeni!acetato de metilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 , paso B, usando 3-(2,2-dimetil-1-propil)-6-hidroxi-7-propil benzofurano (ejemplo 67, paso H) como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.50-7.42 (m, 4H); 7.31 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 7.19-7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 6.92-6.83 (m, 3H); 6.46 (s, 1 H); 4.21 -4.16 (m, 4H); 3.67 (s, 3H); 3.54 (s, 2H); 2.95 (t, 2H, J = 7.4 Hz); 2.29 (quint, 2H, J = 6.3 Hz); 1.71 (hex, 2H, J = 5.9 Hz); 1.01 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

Paso B: Preparación de 5-f3-(4-(3-(2,2-dimetilpropil)-7-propil-benzofuran-6-ilox¡)-1-butox¡?lfenil-2,4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, usando 3-(4-(7-propii-3-(2,2-dimetil-1-propil)benzofuran-6-iloxi)-1-butoxi)fenilacetato de metilo (paso A anterior) como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.41 (brs, 1 H); 7.31-7.24 (m, 3H); 6.90 (dd, 1 H, J = 8.3, 1.8 Hz); 6.85 (d, 1 H, J = 8.6 Hz); 5.27 (s, 1 H); 4.08-4.04 (m, 4H); 2.87 (dd, 2H, J = 7.5, 1.4 Hz); 2.50 (s, 2H); 2.00 (m, 4H): 1.69 (hex, 2H, J = 7.5 Hz); 0.97 (s, 9H); 0.95 (t, 3H, J = 7.4).

EJEMPLO 69 5-r3-(4-(3-(2-feniletin-7-propil-benzofuran-6-iloxp-1 -butoxi)lfenil-2.4- tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 1-(3-metoxifenoxi)-4-feni!-2-butanona Una solución de DMF seco (80 ml) del producto del ejemplo 63, paso B (5.519 gramos se expuso a 3-metoxifenol (3.608 gramos) seguido por carbonato de cesio (9.481 gramos). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, la reacción se dividió entre acetato de isopropiio y regulador de pH4 de ftalato. La capa orgánico se lavó dos veces con agua, se secó (sulfato de magnesio) y se filtró. La concentración y la cromatografía sobre gel de sílice (5:1 hex(acetato de etilo) completó el aislamiento del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.29-7.14 (mult, 6H); 6.54 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.3 Hz); 6.42 (t, 1 H, J = 2.4 Hz); 6.39 (dd, 1 H, J = 8.1 , 2.5 Hz); 4.49 (s, 2H); 3.76 (s, 3H); 2.93 (s, 2H, traslapando a un dt, 1 H); 2.70 (dt, 1 H, J = 7.9, 10.5 Hz).

Paso B: Preparación de 3-(2-fen¡letiQ-6-metoxi-benzofurano El producto del paso A (2.368 gramos), disuelto en CH2CI2 (25 ml) se añadió gota a gota a una solución (10 ml) de CH2CI2 a -10°C de ácido metansulfónico (5.68 ml). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La reacción se vertió rápidamente en una mezcla fría agitada vigorosamente de NaOH 5N en exceso y éter metil ter-butílico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La concentración y cromatografía sobre gel de sílice (paso de gradiente; 4:1 hex/CH2CI2 a 1 :1 hex/CH2Cl2) dio el compuesto del título como un aceite claro. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.36 (d, 1 H, J = 8.5 Hz); 7.31-7.19 (mult, 6H); 7.00 (d, 1 H, J = 2.2 Hz); 6.87 (dd, 1 H, J = 8.5, 2.2 Hz); 3.84 (s, 3H); 3.02-2.91 (mult, 4H).

Paso C: Preparación de 3-(2-feniletil)-6-hidroxi-benzofurano Una solución agitada a -10°C del producto del paso B (2.066 gramos; cloruro de metileno seco; 20 ml) se trató con una solución de tribromuro de boro 1 M (cloruro de metileno, 8.40 ml). Después de 15 minutos, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó otros 15 minutos. Se dividió entre acetato de isopropilo y regulador de pH 7 de fosfato, se lavó dos veces con regulador de pH 7y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y evaporación produjeron un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (paso de gradiente CH2CI2 a 40:1 CH2Cl2/acetato de etilo)EI compuesto del título se aisló como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.32 (d, 1 H, J = 8.4 Hz); 7.30-7.19 (mult, 6H); 6.93 (d, 1 H, J = 2.2 Hz); 6.76 (dd, 1 H, J = 8.4, 2.2 Hz); 4.88 (vbrs, 1 H); 3.01-2.90 (mult, 4H).

Paso D: Preparación de 3-(2-feniletil)-6-aliloxi-benzofurano Una solución agitada del producto del paso C (1.128 gramos) en DMF seco (15 ml) se expuso a bromuro de alilo (0.43 ml) seguido por carbonato de cesio (1.620 gramos). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre acetato de isopropilo y regulador de pH 4 de ftalato. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La evaporación dio el compuesto del título, el cual no requirió mayor purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.36 (d, 1 H, J = 8.6 Hz); 7.30-7.18 (multi, 6H); 7.00 (d, 1 H, J = 2.2 Hz); 6.89 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.3 Hz); 6.13-6.03 (multi, 1 H); 5.43 (dquarts, 1 H, J = 17.3, 1.6 Hz); 5.30 (dquarts, 1 H, J = 10.5, 1.4 Hz); 4.57(t, 1 H, J = 1.5 Hz), 4.56 (t, 1 H, J = 1.5 Hz); 3.01-2.91 (multi, 4H).

Paso Preparación de 3-(2-feniletil)-6-hidroxi-7-alilo-benzof urano El producto del paso D (1.245 gramos), disuelto en 1 ,2-diclorobenceno (20 ml) se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante 1 1 horas. La solución se enfrió a aproximadamente 50°C. Se aplicó alto vacío y el solvente se eliminó hasta que el residuo solidificó. El sólido se disolvió en CH2 C (100 ml), se recuperó y volvió a evaporar, y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (5:1 hex/acetato de etilo). La evaporación de las fracciones apropiadas dio el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.35-7.19 (mult, 7H) 6.82 (d, 1 H, J = 8.2 Hz); 6.12 (multi, 1 H); 5.25-5.14 (dquarts traslapantes, 2H; J inferiores = 17.2, 1.7 Hz; J superiores = 10.1 , 1.6 Hz); 3.73 (t, 1 H, J = 1.6 Hz); 3.70 (t, 1 H, J = 1.6 Hz); 3.06-2.92 (multi, 4H).

Paso F: Preparación de 3-(2-feniletil)-6-hidroxi-7-propil-benzofurano El producto del paso E (1.1 16 gramos) se disolvió en éter ter-butil-metílico (12 ml) y se colocó en un envase de hidrogenación. Se añadió el catalizador Pd/C al 5% (1 10 mg) y la mezcla se hidrogenó durante 0.5 horas usando un aparato de Parr (0.4892 kg/cm2). La filtración a través de celite y la evaporación dieron el compuesto del título como un aceite amarillo. Al reposar, se produjo un sólido amarillo pálido que no requirió purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.36-7.22 (multi, 7H); 6.78 (d, 1 H, J = 8.3 Hz); 5.17 (s, 1 H); 3.06-2.95 (multi, 4H); 2.91 (t, 2H , J = 7.6Hz); 1.79 (hex, 2H, J = 6.0 Hz); 1.04 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

Paso G: Preparación de 3-(4-(3-(2-fenilet¡l)-7-propil-benzofuran-6-ílox0-1-butoxi)fenilacetato de metilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el método del ejemplo 1 , paso B. Usando 3-(2-feniletil)-6-hidroxi-7-propilbenzofurano (paso F anterior) como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.50-7.42 (m, 4H); 7.31 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 7.19-7.16 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 6.92-6.83 (m, 3H); 6.46 (s, 1 H); 4.21-4.16 (m, 4H); 3.67 (s, 3H); 3.54 (s, 2H); 2.95 (t, 2H, J = 7.4 Hz); 2.29 (quint, 2H, J = 6.3 Hz); 1.71 (hex, 2H, J = 5.6 Hz); 1 .01 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

Paso H: 5-r3-(5-(2-propil-4-(4'-fenilfenoxi)-fen¡l)pentoxi)fenil1-2.4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, usando 3-(4-(3-(2-feniletil)-7-propil-benzofuran-6-iloxi)-1-butoxi)fenilacetato de metilo (paso G anterior) como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.67 (brs, 1 H); 7.32-7.18 (m, 4H); 6.90 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.5 Hz); 6.85 (d, 1 H, J = 8.5 Hz); 5.29 (s, 1 H); 4.14-4.04 (m, 4H); 2.94 (m, 4H) 2.85 (t, 2H, J = 7.6 Hz); 2.00 (bm, 4H); 1.67 (hex, 2H, J = 5.6 Hz); 0.94 (t, 3H, J = 7.4 Hz).

EJEMPLO 70 5-r3-(4-(3-(2-feniletin-7-propil-benzotiofen-6-iloxn-1 -butoxi)1fenil-2.4- tiazoüdinodiona Paso A: Preparación de 3-(4-(3-(2-fenilet¡l)-7propil-benzotiofen-6-iloxQ-1-butoxifenilacetato de metilo El compuesto del título se obtuvo utilizando el método descrito en el ejemplo 1 , paso B, usando 3-(2-feniietil)-6-hidroxi-7-propilbenzotiofeno (ejemplo 63, paso H) como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCi3): d 7.57 (d, 1 H, J = 8.7 Hz); 7.34 (t, 2H, J = 7.3 Hz); 7.28-7.24 (muiti, 4H); 7.06 (d, 1 H, J = 8.7 Hz); 6.92-6.84 (multi, 4H); 4.14 (brt, 2H, J = 5.2 Hz); 4.08 (brt, 2H, J = 5.5 Hz); 3.71 (s, 3H); 3.62 ( s, 2H) 3.13-3.06 (multi, 4H); 2.91 (dd, 2H, J = 9.2, 7.6 Hz); 2.05 (brpent, 4H, J = 2.7 Hz); 1.77 (hex, 2H, J = 7.5 Hz);1.04 (t, 3H, J = 7.4 Hz).

Paso B: Preparación de 5-í3-(4-(3-(2-feniletiQ-7-prop¡l-benzotiofen-6-iloxi)-1-butoxMfenil-2,4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C, usando 3-(4-(3-(2-feniletil)-7-prop¡Ibenzotiofen-6-iloxi)-1-butoxi)fenilacetato de metilo (paso A anterior)como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.41 (brs, 1 H); 7.56 (d, 1 H, J = 8.8 Hz); 7.35-7.20 (multi, 6H); 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz); 6.99-6.85 (multi, 4H); 5.26 (brs, 1 H) 4.12 (brs, 2H); 4.07 (brs, 2H); 3.08 (brquart, 4H); 2.90 (brt, 2H, J = 7.5 Hz); 2.04 (brs, 4H); 1.76 (brhex, 2H, J = 7.6 Hz); 1.02 (t, 3H, J = 7.3 Hz).

EJEMPLO 71 5-r4-(3-(3-(2-feniletil)-7-propil-benzotíofen-1-óxido-6-iloxi)-1-propoxmfenil- 2.4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó mediante el método descrito en el ejemplo 66, paso A, usando 5-[3-(4-(3-(2-feniletil)-7-propil-benzotiofen-6-iloxi)-1-butoxi)fenil-2,4-tiazolidinedionacomo material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, par diastereomérico): d 8.83 (brs, 1 H); 7.36-7.32 (multi, 4H); 7.28-7.20 (multi, 4H); 6.99-6.93 (multi, 3H); 6.64 (d, 1 H, J = 1.4Hz); 5.34 (s, 1 H); 4.21 (brt, 4H, J = 5.9 Hz); 3.07-2.92 (multi, 4H); 2.87 (brt, 2H, J = 7.6 Hz); 2.33 (pent, 2H, J = 5.8 Hz); 1.70 (brhex, 2H, J = 7.8 Hz); 1.01 (dt, 3H, J = 7.3, 1.7 Hz).

EJEMPLO 72 d- -p-té^ropiM-^'-fluorofenoxOfenoxOpropoxOfenip-S^- tiazolidinodiona Paso Preparación de 5-r4-(3-(2-propil-4-(4'-fluorofenoxi)fenoxi)-propoxi)fenin-2,4-tiazolidinediona Este compuesto se preparó usando el procedimiento descrito en el ejemplo 22, paso C, usando 2-propil-4-(4'-fluorofenoxi)-fenol (como se preparó en el ejemplo 23, paso A usando 4-fluorofenol); seguido por el procedimiento descrito en el ejemplo 23, paso D. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.98 (s ancho, 1 H); 7.32 (d, 2H, J = 8.66 Hz); 6.9 (m, 6H); 6.76 (m, 3H); 5.37 ( s, 1 H); 4.17 (t, 2H, J = 4.14 Hz); 4.09 (t, 2H, J = 5.94 Hz); 2.52 (q, 2H, 7.5 Hz); 2.26 (t, 2H, J = 6.02 Hz); 1.54 (m, 2H, 7.5 Hz); 0.88 (t, 3H, J = 7.32 Hz).

EJEMPLO 73 5-r4-(3-(2-prop¡l-4- 4'-tolilsulfonamidofenoxi)fenoxi)-propoxi)fenin-2,4- tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 2-prop¡l-4-(4'-tolilsulfonamidofenox¡)fenol Una solución de 4-aliloxifenol (como se preparó en el ejemplo 22, paso A, primer párrafo) (5.0 g, 33.3 mmoles), 4-fluoro-1 -nitrobenceno (5.17 g, 36.6 mmoles), carbonato de potasio (6.9 g, 49.9 mmoles) y dimetilacetamida (20 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) y se concentró. Posteriormente, el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando cloruro de metileno y hexano (20% a 50%) para dar el producto deseado como un aceite amarillo (7.3 g). El aceite amarillo (7.3 g) se tomó en diclorobenceno (30 ml) y se sometió a reflujo durante la noche. La solución de reacción se concentró a un aceite negro y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando 10% acetona/hexano para dar un aceite naranja (4.9 g). El aceite naranja (1g, 3.68 mmoles) se disolvió en DMF (5ml) conteniendo imidazol (626 mg, 9.2 mmoles). Se añadió a esto t-butildimetil-clorosilano (468 mg, 4.42 mmoles) y la reacción se agitó durante 4 horas. La solución de reacción posteriormente se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó (sulfato de sodio) y se concentró para dar un aceite amarillo (~1.5 g). Posteriormente, este aceite se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y 10% de paladio sobre carbono (250 mg) se añadieron y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 45 minutos. La mezcla de reacción entonces se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para dar un aceite naranja (1.42 g). El aceite naranja (700 mg, 4.9 mmoles) se tomó en cloruro de metileno (5 ml) y piridina (0.4 ml, 4.9 mmoles). A esta solución se agregó cloruro de tosilo (448 mg, 2.35 mmoles) y nn-dimetilaminopiridina (10 mg), y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Posteriormente, la capa orgánica se separó, se secó (sulfato de sodio) y se concentró para dar un aceite naranja (800 mg). Este aceite se tomó en THF (5 ml) y se enfrió a 0°C. A esta solución se añadió fluoruro de t-butil-amoniaco y la reacción se agitó durante dos horas. La reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica entonces se separó, se secó (sulfato de sodio) y concentró para dar un aceite amarillo (440 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.37 (d, 2H); 6.92 (d, 2H); 6.85 (m, 3H); 6.79 (bs, 2H); 4.71 (bs, 1 H); 3.04 (s, 3H); 2.57 (t, 2H); 1.65 (m, 2H); 0.97 (t, 3H).

Paso B: Preparación de 4-(3-(2-propil-4-(4'-tolilsulfonamido-fenoxi)fenoxi)propox¡)mandelato de etilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 22, paso C usando 2-propil-4-(4'-tolilsulfonamido-fenoxí)fenol (19.0 g, 62.0 mmoles) y 4-3-bromopropoxi)-mandelato de etilo como materiales de partida.

Paso C: Preparación de a-cloro-4-(3-(2-propil-4(-4'-tolilsulfonamido fenoxi)fenoxi)propoxi)fenilacetato de etilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 22, paso D, usando 4-(3-(2-propil-4-(4'-tolilsulfonamido fenoxi)fenoxi)propoxi)mandelato de etilo (16.8 g, 30.18 mmoles) como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.37 (d, 2H); 7.23 (m, 6H); 6.91 (d, 2H); 6.82 (m, 3H); 6.73 (bs, 2H); 5.27 (bs, 1 H); 4.2 (m, 2H); 3.93 (t, 2H); 3.84 (t, 2H); 2.85 (s, 3H); 2.57 (t, 2H); 1.93 (m, 2H); 1.63 (m, 2H); 1.05 (t, 3H); 0.95 (t, 3H).

Paso D: Preparación de 5-[4-(3-(2-propil-4(4'-tolilsulfonamidofenoxi)fenoxi)propoxi)fenip-2,4-tiazolidinodiona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C (segundo párrafo), usando a-cloro-4-(3-(2-propil-4-(4'-tolilsulfonamidofenoxi)fenoxi)propoxi)fenilacetato de etilo como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.06 (bs, 1 H); 7.29 (d, 2H); 7.23 (m, 6H); 6.89 (m, 2H); 6.85 (m, 3H); 6.72 (bs, 2H); 5.3 (s, 1 H); 4.67 (s, 1 H); 4.01 (t, 2H); 3.84 (t, 2H); 2.88 (s, 3H); 2.57 (t, 2H); 1.98 (m, 2H); 1.63 (m, 2H); 0.97 (t, 3H).

EJEMPLO 74 5-r4-(3-(2-propil-4-piraziniloxifenoxi)propoxí)fenin-2,4-tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 2-propil-4-pirazinilox¡fenol El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 73, paso A sustituyendo cloropirazina por 4-fluoro-nitrobenceno como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.36 (s, 1 H); 8.21 (s, 1 H); 8.1 (d, 1 H); 6.90 (d, 1 H); 6.82 (m, 1 H); 6.74 (d, 1 H); 5.67 (bs, 1 H); 2.55 (t, 2H); 1.59 (m, 2H); 0.95 (t, 3H).

Paso B: Preparación de 4-(3-(2-propil-4-piraziniloxifenoxQpropoxi) mandelato de etilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 22, paso C usando 2-propil-4-piraziniloxifenol (19.0 g, 62.0 mmoles) y 4-(3-bromopropoxi)mandelato de etilo (19.5 g, 58.9 mmoles) (como se preparó en el ejemplo 22, paso C) como materiales de partida.

Paso C: Preparación de a cloro-4-(3-(2-propil-4-pirazin¡loxi-fenoxi)propoxi) fenilacetato de etilo El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 22, paso D, usando 4-(3-(2-propil-4-pirazinil-oxifenoxi)propoxi)mandelato de etilo (16.8 g, 30.18 mmoles) como material de partida.

Paso D: Preparación de 5-r4-(3-(2-propil-4-p¡razin¡loxifenox¡)propoxi)fenil1-2,4-tiazolidined¡ona El compuesto del título se preparó de conformidad con el método descrito en el ejemplo 1 , paso C (segundo párrafo), usando a cloro-4-(3-(2- propil-4-piraziniloxifenoxi)propoxi) fenilacetato de etilo como material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.35 (s, 1 H); 8.20 (s, 1 H); 8.07 (d, 1 H); 7.95 (bs, 1 H); 7.32 (d, 2H); 6.93 (m, 3H); 6.85 (m, 2H); 5.32 (s, 1 H); 4.17 (m, 4H); 2.55 (t, 2H); 2.26 (m, 2H); 1.57 (m, 2H); 0.90 (t, 3H).

EJEMPLO 75 5-r3-(3-(2-ciclopropilmet¡l-4-fenox¡)propox¡)fenin-2,4-tiazolidinodiona Paso A: Preparación de 2-ciclopropilmetil-4-fenoxifenol A una solución de 2-aliloxi-4-fenoxifenol (Solicitud PCT WO97/281 15) (1.0 g, 4.45 mmoles) en éter etílico enfriado a 0°C se añadió el diazometano (20 ml de una solución 0.70 M en Et2O) bajo nitrógeno. Después de 5 minutos de agitación se agregó acetato de paladio (cat, 2mg). Después de 10 minutos, una cantidad adicional de diazometano (6 mi de una solución 0.70 M en Et2Ü). La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, y el éter se evaporó al vacío. El residuo se purificó en una cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluído con 10% EtOAc:hexano. La evaporación de las fracciones purificadas y la remoción del solvente al vacío dieron el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.32-6.77 (ar, 8H); 4.82 (s, 1 H); 2.53 (d, 2H, J = 6.65 Hz); 0.55 (m, 2H).

Paso B: Preparación de 5-r3-(3-(2-ciclopropilmetil-4-fenoxi)propoxi)feni!1-2,4-tiazo!id¡nediona Usando 3-(3-bromopropoxi) mandelato de metilo y 2-ciclopropilmetil-4-fenoxifenol (como se preparó en el paso A) como los materiales de partida para el ejemplo 22, paso B; el compuesto del título se preparó de conformidad con los métodos descritos en el ejemplo 22, pasos del B al D. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.35-6.83 (ar, 12H); 5.33 (s, 1 H); 4.16 (m, 4H); 2.52 (d, 2H, J = 6.87 Hz); 2.27 (quint, 2H, J = 6.04 Hz); 0.47 (m, 2H); 0.12 (m, 2H).

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que tiene la fórmula I: en la cual, Ar1 es (1 ) arileno o (2) heteroarileno, en donde el arileno o heteroarileno es opcionalmente sustituido con alrededor de 1 a 4 grupos seleccionados de Ra; Ar2 es (1 ) arilo orto-sustituido o (2) heteroarilo orto-sustituido, en donde dicho sustituyente orto se selecciona de R; y el arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido con alrededor de 1 a 4 grupos independientemente seleccionados de Ra; X y Y son independientemente O, S, N-Rb, ó CH2; Z es O ó S; n es 0 a 3; R es (1 ) alquilo de C3-?0 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados de halo o cicloalquilo de C3-6, (2) alquenilo de C3-?0, o (3) cicloalquilo de C3-ß; Ra es (1 ) alcanoilo de C?-15, (2) alquilo de C1-15, (3) alquenilo de C2-15, (4) alquinilo de C2-15, (5) halo, (6) ORb, (7) arilo, o (8) heteroarilo, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo y alcanoilo son opcionalmente sustituidos con 1-5 grupos seleccionados de Rc, y dicho arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados de Rd; Rb es (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de C- O, (3) alquenilo de C2-10. (4) alquinilo de C2-10, (5) arilo, (6) heteroarilo, (7) aril-alquiio de C1-15, (8) heteroaril-alquilo de C?-15, (9) alcanoilo de C-MS, (10) cicloalquilo de C3-8, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo son opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de R°, y cicloalquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados de Rd; o Rc es (1 ) halo, (2) arilo, (3) heteroarilo, (4) CN, (5) NO2, (6) ORf; (7) S(O)mRf, m= 0, 1 ó 2, con la condición que Rf no sea H cuando m es 1 ó 2; (8) NRfRf, (9) NRfCORf, (10) NRfCO2Rf, (1 1 ) NRfCON(Rf)2, (12) NRfSO2Rf, con la condición que Rf no sea H, (13) COR , (14) CO2Rf, (15) CON(Rf)2, (16) SO2N(Rf )2, (17) OCON(Rf)2, o (18) cicloalquilo de C3-8, en donde dicho cicloalquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de halo o alquilo de d-ß; Rd es (1 ) un grupo seleccionado de Rc, (2) alquilo de C?_?o, (3) alquenilo de C2-10, (4) alquinilo de C2-?o. (5) aril-alquilo de C?-?o, o (6) heteroaril-alquilo de C?-10, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo son opcionalmente sustituidos con un grupo independientemente seleccionado de Re; Re es (1 ) halógeno, (2) amino, (3) carboxi, (4) alquilo de C1-4, (5) alcoxi de C1- , (6) hidroxi, (7) ariio, (8) aril-alquilo de C-?- , o (9) ariloxi; Rf es (1 ) hidrógeno, (2) alquilo de C-?-10, (3) alquenilo de C2-?o, (4) alquinilo de C2-?o. (5) arilo, (6) heteroarilo, (7) aril-alquilo de C1-15, (8) heteroaril-alquilo de C1-15, (9) alcanoilo de C-?-15, (10) cicloalquilo de C3-8, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alcanoilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos seleccionados de Re; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es azufre. 3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar1 es arileno opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados de Ra. 4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Ar1 es fenileno opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados de halógeno y alquilo de C1-4. 5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X y Y son independientemente CH2, O ó S. 6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque X y Y son cada una O. 7.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar2 es en la cual Ra' se selecciona de Ra, o 2 grupos Ra' sobre átomos de carbono adyacentes tomados juntos completan un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 0-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)m (m es 0-2), dicho anillo siendo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados de Ra. 8.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R es alquilo de C3- . 9.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque Ra' se selecciona de ORb, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de Rd, y alquilo de C?-15 opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de Rc. 10.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque 2 grupos Ra' sobre átomos de carbono adyacentes tomados juntos completan un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)m (m es 0-2), dicho anillo siendo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados de Ra. 1 1 .- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque Ra' se selecciona de O-fenilo en donde fenilo es opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados de Rd, fenilo opcionaimente sustituido con 1 a 2 halógenos, y alquilo de C?-5 opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados de halógeno, fenilo, y cicloalquilo de C3-8. 12.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque 2 grupos Ra' sobre átomos de carbono adyacentes tomados juntos completan un anillo aromático de 5 ó 6 miembros seleccionado de isoxazol, tiofeno (S-óxido y S-dióxido) y furano cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos seleccionados de Ra. 13.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 1 ó 2. 14.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que tiene la fórmula la: la en la cual, Ra' se selecciona de Ra, o 2 grupos Ra' sobre átomos de carbono adyacentes tomados juntos completan un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 0-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)m (m es 0-2), dicho anillo siendo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados de Ra; X, Y, Z, n, R y Ra son como se definieron en la reivindicación 1. 15.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque Z es S. 16.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque Y es S ó O, y X es O. 17.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R es alquilo de C3-4. 18.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque n es 1 ó 2. 19.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque Z es S; X es O; Y es (1 ) O ó (2) S; R es alquilo de C3-4; Ra es (1 ) halógeno o (2) alquilo de C1-5; Ra' es (1 ) O-arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de Rd, (2) arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de Rd, (3) alquilo de C?_5 opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados de Rc, o 2 grupos Ra' sobre átomos de carbono adyacentes tomados juntos completan un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 0-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)m (m es 0-2), dicho anillo siendo opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados de Rd. 20.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en: 4i. W ^ - ? ^ ? 5>. i> -í^ í- 4- . ^ ? ? ^ ^ * punto de unión de Y al anillo de fenilo. ** c-Hex es ciciohexilo. CUADRO 2 z Ra * Y-L-X R ** Rd s H 4 O(CH2)3O propilo 4' H s 3-Cl 4 O(CH2)3O propilo 4' H s 3-F 4 O(CH2)3O propilo 4' H s 3-propilo 4 O(CH2)3O propilo 4' H s 3-Cl 4 S(CH2)3O propilo 4' H s? C? C? C? C? C? CO C? C? C? C? C? O O C? C? C? C? C? ? ? ? ? •? T3 T3 3 ? ? ? ? o O O O O o o o o o o o o o O O T3 TD "O 3 •o -s T3 -a 3 -s T s3 •o "O "O X3 T.3 -O 3 - ^ '. ' - ^ ' F'. - '. Ji'. ^ J^ Ji. - ^ ' Ji. -t^ ^ •fc - £- O ^ *. I- CO o o o X t-? ° TI ro O X X X X X X zr O o X ? X O ? X ? X X z Ra * Y-L-X R ** Rd S H 3 (CH2)5O propilo 4' 4-OCH3 s H 3 (CH2)5O propilo 4' 4-F s H 3 O(CH2)5 propilo 4' 4-Ph s H 4 O(CH2)4 propilo 4' 4-OCH3 s H 3 O(CH2)4 propilo 4' 4-F s H 3 O(CH2)5 propilo 4' 4-CI s H 3 O(CH2)3O propilo 4' 3-CH3-4-CI s H 4 O(CH2)3O propilo 4' 4-CH2CH (CH3)2 s H 3 O(CH2)3O propilo 4' 4-c-pentilo s H 3 O(CH2)3O propilo 4' 4-CH(CH3)2 s 3-propilo 4 O(CH2)3O propilo 4' 4-OCH3 s H 4 O(CH2)4O propilo 4' 4-OCH3 s H 4 O(CH2)4O propilo 4' 4-F s H 3 O(CH2)4O propilo 4' 4-OCH3 s H 3 O(CH2)4O propilo 4' 4-CI s H 3 O(CH2)3O propilo 4' 4-SO2CH3 s H 3 O(CH2)4O propilo 4' 4-SO2CH3 s H 4 O(CH2)3O propilo 5' H s H 4 O(CH2)3O propilo 3' H s H 3 O(CH2)4O propilo 3' H s H 3 O(CH2)3O alilo 4' H s H 3 O(CH2)3O 3-F-propilo 4' H s H 3 O(CH2)3O propilo 4' 4-C02CH2CH3 s H 4 O(CH2)3O propilo 4' 4-F s H 4 O(CH2)3O propilo 4' 4-(4'-tolil- sulfonamida) s H 3 O(CH2)3O c-pr-CH2t 4' H CUADRO 3 n Ra(1) Ra(2) 4 3 4-F-Ph H 3 3 2-naftiloxi H 3 3 2-dibenzofuranilo H 3 3 fenoxi propilo 4 3 3-isoxazolilo H 3 4 3-isoxazolilo H 4 3 piraziniloxi H * punto de unión de O ai anillo de fenilo. 21.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 22.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento para tratar, controlar o prevenir diabetes mellitus en un mamífero. 23.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento para tratar, controlar o prevenir hiperglicemia en un mamífero. 24.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento para tratar, controlar o prevenir hiperlipidemia en un mamífero. 25.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento para tratar, controlar o prevenir obesidad en un mamífero. 26.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento para tratar, controlar o prevenir hipercolesterolemia en un mamífero. 27.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento para tratar, controlar o prevenir hipertrigliceridemia en un mamífero.