MXPA99004021A - Cristales derivados de bencimidazol y su produccion - Google Patents
Cristales derivados de bencimidazol y su produccionInfo
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Abstract
La presente invención se refiere:Un cristal substancialmente libre de solvente y establece del compuesto de la fórmula:en donde el anillo A se puede substituir opcionalmente, R1 representa hidrógeno o un grupo protector de N,cada uno de R2,R3, es (1) unátomo de hidrógeno,(2) un grupo de alquilo,el cual se puede substituir opcionalmente con unátomo(s) de halógeno o (3) un grupo de alcoxi, el cual se puede substituir opcionalmente con unátomo(s) de halógeno o alcoxi, o su sal, se produce sometiendo un solvato del compuesto (I) o su sal a tratamiento con desolvente,en un método ventajoso industrialmente.
Description
CRISTALES DE DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL Y SU PRODUCCIÓN
Campo Técnico
La presente invención proporciona cristales de derivados de bencimidazol, los cuales son de importancia como una medicina, tal como un agente antiúlcera, y un método para producir los cristales.
Antecedentes de la Técnica
Los derivados de bencimidazol, es decir los derivados de 2- (2-piridilmetilsulfinil) bencimidazol, los cuales son de importancia como una medicina, tal como un agente antiúlcera, se han conocido en la Publicación de Solicitud de Patente Europea No. 302720 (Solicitud de Patente Japonesa Abierta al Público No.1-131176) , Publicación de Solicitud de Patente Europea No. 5129 (Solicitud de Patente Japonesa Abierta al Público No. 58-192880), Solicitud de Patente Japonesa Abierta al Público No. 61-22079, Solicitud de Patente Japonesa Abierta al Público No. 64-6270, Patente U.S. No. 4,255,431, Publicación de Solicitud de Patente Europea Nos. 45200, 74341, 80602, 174726, 175464, Publicación de Solicitud de Patente Británica No. 2134523.
Ref. 030003 La Publicación de Solicitud Europea No. 302720 (Solicitud de Patente Japonesa Abierta al Público No. 1-131176) describe en el Ejemplo 1 que el 2-[[3 -metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) piridin-2-il]metilsulfinil]-bencimidazol se obtiene como cristales blancos sometiendo una solución de 2-[[3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) piridin-2-il]metiltio]bencimidazol (monohidrato) en diclorometano a una reacción de oxidación con peróxido de hidrógeno usando pentóxido de vanadio como catalizador, concentrando la mezcla de reacción, adicionando una mezcla de etanol-agua (9:1) al residuo, recuperando los cristales resultantes por filtración, enjuagando los cristales, disolviendo este lote de cristales en la mezcla de etanol-agua (9:1) a una temperatura elevada (65 - 70°C), filtrando la solución cuando esté caliente, enfriando el filtrado con hielo, recuperando los cristales resultantes por filtración, enjuagando los cristales, y secando los cristales en vacío.
Cualquier compuesto en los derivados de 2- (2-piridilmetilsulfinil) -bencimidazol tiende a perder estabilidad y se somete a descomposición cuando contiene trazas de un solvente, particularmente agua, en su estructura cristalina y, por lo tanto, este solvente residual en el cristal debe reducirse hasta un mínimo.
Sin embargo, cuando se sigue el procedimiento de producción para el 2 -[[3 -metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) piridin-2-il]-metilsulfiniljbencimidazol como se describe en el documento EP-302720, el agua y etanol difícilmente se pueden eliminar del producto y los cristales resultantes de manera inevitable contienen cantidades considerables de agua y etanol. Por lo tanto, el compuesto de bencimidazol proporcionado por el proceso descrito en la literatura anterior es un solvato que contiene una molécula, cada una de agua y etanol y es muy difícil desolvatar el compuesto por secado al vacío sin disminuir la estabilidad del producto.
Hay un problema serio con el compuesto de bencimidazol anterior en la forma de solvato, de manera particular hidrato, por ser lábil al calor, éste se descompone fácilmente en el paso de secado al vacío, de manera particular bajo calentamiento, por lo tanto disminuye la pureza del compuesto de bencimidazol como producto. Por lo tanto, ha sido una demanda notable por un suministro de cristales libres de solvente del compuesto de bencimidazol y desarrollo de una escala de alta producción, altamente practicable, y tecnología de desolvatación efectiva para proporcionar tales cristales .
Descripción de la Invención
En vista de la declaración anterior de la técnica, los inventores de la presente invención hacen una investigación intensiva dirigida a mejoramientos en los aspectos mencionados antes para el propósito de proporcionar cristales substancialmente libres de solvente del compuesto de bencimidazol, el cual es de importancia como una medicina, por ejemplo un agente antiúlcera, etc., y una escala de alta producción, altamente practicable, y tecnología de desolvatación efectiva para proporcionar tales cristales. Como una consecuencia, descubrieron para sorpresa de todos que la desolvatación deseada se puede lograr fácilmente oxidando el compuesto de 2- (2-piridilmetiltio) bencimidazol al compuesto de 2- (2-piridilmetil-sulfinil) bencimidazol correspondiente, recristalizando este último con alcohol acuoso para dar cristales de solvato en agua y alcohol del compuesto de 2- (2-piridilmetilsulfinil) -bencimidazol, y suspendiendo y agitando los cristales en agua caliente, cuyo procedimiento inesperadamente causa una transformación de los cristales de solvato en cristales substancialmente libres de solvente, seguido por secado bajo presión reducida. Los inventores además descubren para su propia sorpresa que los cristales substancialmente libres de solvente del compuesto de bencimidazol así obtenidos son estables notablemente en comparación con el solvato de bencimidazol convencional, y completamente libre de la descomposición en el transcurso del secado al vacío.
La presente invención proporciona:
(1) Un método para producir un cristal substancialmente libre de solvente del compuesto de la fórmula:
en donde el anillo A se puede substituir opcionalmente, R1 representa hidrógeno o un grupo protector de N, cada uno de R2, R3 y R4 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo de alquilo, el cual se puede substituir opcionalmente con un átomo (s) de halógeno o (3) un grupo de alcoxi, el cual se puede substituir opcionalmente con un átomo (s) de halógeno o alcoxi; o su sal, el cual comprende someter un solvato del compuesto (I) o su sal a tratamiento con desolvente.
(2) El método como en el ítem (1) , en donde el tratamiento con desolvente es suspender el compuesto en agua,
(3) El método como en el ítem (1) , en donde el grupo protector de N en el compuesto (I) es un grupo de alquilo, un grupo de acilo, un grupo de carboalcoxi, un grupo de carbamoilo, un grupo de alquilcarbamoilo, un grupo de dialquilcarbamoilo, un grupo de alquilcarbonilmetilo, un grupo de alcoxicarbonilmetilo o un grupo de alquilsulfonilo,
(4) El método como en el ítem (1) , en donde R1 en el compuesto
(I) es un átomo de hidrógeno,
(5) El método como en el ítem (1) , en donde el substituyente en el anillo A del compuesto (I) es un grupo de alcoxi, el cual se puede substituir opcionalmente por halógeno,
(6 ) El método como en el ítem (1) , en donde el anillo A del compuesto (I) es insubstituido,
(7) El método como en el ítem (1) , en donde R2 es metilo o metoxi, R2 es alcoxi C?-4, el cual se puede substituir opcionalmente por flúor (s) o alcoxi C?-4-alcoxi C1-8, R4 es un átomo de hidrógeno o metilo,
(8) El método como en el ítem (1) , en donde el compuesto (I) es 2-[[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -piridin-2- iljmetilsulfinil]bencimidazol ,
(9) Un cristal substancialmente libre de solvente del compuesto de la fórmula:
en donde el anillo A se puede substituir opcionalmente, R1 representa hidrógeno o un grupo protector de N, cada uno de R2, R3 y R4 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo de alquilo, el cual se puede substituir opcionalmente con un átomo (s) de halógeno o (3) un grupo de alcoxi, el cual se puede substituir opcionalmente con un átomo (s) de halógeno o alcoxi; o su sal, y (10) El cristal como en el ítem (9) , en donde el compuesto (I) es 2-[[3-metil-4-(2,2, 2-trifluoroetoxi) -piridin-2- il]metilsulfinil]bencimidazol .
Mejor Modo de Llevar a Cabo la Invención
Ahora son presentadas las diferentes definiciones pertinentes para la fórmula química anterior y la presente invención en ejemplos generales y preferidos de especies que cumplen con las definiciones.
Haciendo referencia a la fórmula (1) , el substituyente opcional en el anillo A incluye, pero no se limita a halógeno, alquilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, carboalcoxialquilo, carbamoilo, carbamoilalquilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, acilo, carbamoiloxi , nitro, aciloxi, arilo, ariloxi, alquiltio, y alquilsulfinilo.
El halógeno mencionado antes incluye flúor, cloro, bromo, etc., siendo particularmente preferido el flúor.
El alquilo mencionado antes es de manera preferible alquilo de 1 hasta 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, y heptilo .
El alcoxicarbonilo mencionado antes es de manera preferible uno que contiene 1 hasta 4 átomos de carbono en la parte de carboxi, incluyendo el metoxicarbonilo (CH3OOC-) y etoxicarbonilo (C2H5OOC-), entre otros.
El carboalcoxialquilo mencionado antes es de manera preferible uno que contiene 1 hasta 4 átomos de carbono en cada una de sus partes de alcoxi y alquilo, por lo tanto incluye el carbometoximetilo (CH3OOCCH2-) , carbometoxietilo (CH3OOCC2H4- ) , carboetoximetilo (C2H5OOCCH2-) , y carboetoxietilo (C2H5OOCC2H4-) , entre otros .
El carbamoilalquilo mencionado antes es de manera preferible uno que contiene 1 hasta 4 átomos de carbono en su parte de alquilo, incluyendo el carbamoilmetilo (H2NCOCH2-) y carbamoiletilo (H2NCOC2H4-) , entre otros.
El alcoxi mencionado antes es de manera preferible uno que contiene 1 hasta 5 átomos de carbono, tal como el metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, y pentoxi .
El hidroxialquilo mencionado antes es de manera preferible uno que contiene 1 hasta 7 átomos de carbono en su parte de alquilo, tal como el hidroximetilo, l-hidroxi-propil-2 , l-hidroxi-etil-2 , y l-hidroxi-2-metil-propil-2 , entre otros.
El alquilo halogenado mencionado antes es de manera preferible uno que contiene 1 hasta 7 átomos de carbono en su parte de alquilo, incluyendo el difluorometilo y trifluorometilo, mencionar pero ejemplos pocos preferidos.
El alcoxi halogenado mencionado antes es de manera preferible uno que contiene 1 hasta 4 átomos de carbono en su parte de alcoxi, incluyendo el difluorometoxi como un ejemplo preferido típico.
El acilo mencionado antes es de manera preferible uno que contiene 1 hasta 4 átomos de carbono, tal como el formilo, acetilo, propionilo, butirilo, e isobutirilo.
El aciloxi mencionado antes es de manera preferible uno que contiene 1 hasta 4 átomos de carbono en su parte de acilo, incluyendo el formiloxi, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, e isobutiriloxi .
El arilo mencionado antes incluye, pero no se limita a fenilo, tolilo, y naftilo.
El ariloxi mencionado antes incluye, pero no se limita a feniloxi, toliloxi, y naftiloxi.
El alquiltio mencionado antes es de manera preferible uno que contiene 1 hasta 6 átomos de carbono en su parte de alquilo, incluyendo pero no se limita a metiltio, etiltio, y propiltio.
El alquilsulfinilo mencionado antes es de manera preferible uno que contiene 1 hasta 6 átomos de carbono, incluyendo pero no se limita a metilsulfinilo, etilsulfinilo, y propilsulfinilo.
Además, haciendo referencia a la fórmula (1) , el anillo A es de manera preferible ya sea insubstituido o substituido por, entre los grupos de substituyente mencionados antes, halógeno, alquilo, alcoxi, halogenoalquilo o halogenoalcoxi (de manera más preferible tales especies como metoxi, trifluorometilo o difluorometoxi) . Particularmente se prefieren los casos en el cual tal substituyente se presenta en la posición 4 ó 5 del anillo de bencimidazol.
R1 en la fórmula (1) representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de N.
El grupo protector de N para R1 incluye, pero no se limita a alquilo, acilo, sarboalcoxi, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, alquilcarbonilmetilo, alcoxicarbonilmetilo y alquilsulfonilo .
El alquilo mencionado justo arriba es de manera preferible uno que contiene 1 hasta 5 átomos de carbono, incluyendo el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, y pentilo.
El acilo incluye las mismas especies como se menciona para el substituyente en el anillo A.
El carboalcoxi incluye las mismas especies como se menciona para el substituyente en el anillo A.
El alquilcarbamoilo, el cual se puede representar por la fórmula: alquil-JMH-CO- , es de manera preferible uno que contiene 1 hasta 4 átomos de carbono en su parte de alquilo, tal como el metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, etc.
El dialquilcarbamoilo, el cual se puede representar por la fórmula: (alquil) 2N-CO- , es de manera preferible uno que contiene 1 hasta 4 átomos de carbono en cada una de sus partes de alquilo, incluyendo el dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, y N-metil-N-etilcarbamoilo, entre otros.
El alquilcarbonilmetilo, el cual se puede representar por la fórmula: alquil -C0-CH2- , es de manera preferible un grupo en el cual él alquilo contiene 1 hasta 4 átomos de carbono, tal como el acetilmetilo y propionilmetilo, entre otros.
El alcoxicarbonilmetilo, el cual se puede representar por la fórmula: alquil-OCO-CH2- , es de manera preferible un grupo en el cual él alquilo contiene 1 hasta 4 átomos de carbono, por lo tanto incluye el metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, y propoxicarbonilmetilo, entre otros.
El alquilsulfonilo, el cual se puede representar por la fórmula: alquil-S02-, es de manera preferible uno que contiene 1 hasta 4 átomos de carbono en su parte de alquilo, incluyendo el metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, e isopropilsulfonilo, etc.
En la fórmula (I) , R1 de manera preferible representa hidrógeno.
En la fórmula (I) , R2, R3, y R4 son lo mismo o diferente y cada uno representa hidrógeno, alquilo substituido opcionalmente por halógeno, o alcoxi substituido opcionalmente por halógeno, o alcoxi .
El alquilo del alquilo substituido opcionalmente por halógeno como se menciona para R2, R3, y R4 es de manera preferible un grupo de alquilo de 1 hasta 4 átomos de carbono, tal como el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, e isobutilo. El halógeno del alquilo substituido opcionalmente por halógeno incluye el flúor, cloro, bromo, etc. y es de manera preferible flúor.
El alquilo substituido por halógeno es de manera preferible alquilo substituido por flúor, tal como el trifluorometilo, 2,2, 2-trifluoroetilo,
2,2,3, 3 -tetrafluoropropilo, 2,2,3,3, 3 -pentafluoropropilo,
1- (trifluorometil) -2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 2, 2, 3 , 3, 4, 4, 4 -heptafluorobutilo, etc., y como ejemplos de alquilo substituido por cloro o bromo, también, se pueden mencionar las especies disponibles en la substitución del flúor con cloro o bromo en las especies mencionadas antes para el alquilo substituido por flúor.
El alquilo substituido opcionalmente por halógeno como se menciona para R2, R3, y R4 es de manera preferible un grupo de alquilo insubstituido de 1 hasta 4 átomos de carbono, siendo preferido particularmente el metilo.
El alcoxi del alcoxi substituido opcionalmente por halógeno o alcoxi como se menciona para R2, R3, y R4 es alcoxi que contiene 1 hasta 8 átomos de carbono, de manera preferible 1 hasta 4 átomos de carbono, incluyendo el metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi, hexiloxi, heptiloxi y octiloxi. El halógeno del alcoxi substituido opcionalmente por halógeno incluye el flúor, cloro, bromo, etc., siendo preferido particularmente el flúor.
El alcoxi substituido por halógeno es alcoxi de 1 hasta 8 átomos de carbono, de manera preferible 1 hasta 4 átomos de carbono, los cuales se substituye por 1 hasta 8 (de manera preferible 3 ó 4) átomos de flúor, tal como el 2,2, 2-trifluoroetoxi, 2,2,3,3, 3 -pentafluoropropoxi, 1- (trifluorometil) -2,2, 2-trifluoroetoxi , 2,2,3, 3 -tetrafluoropropoxi , 2,2,3,3,4,4,4 -heptafluorobutoxi , 2, 2, 3, 3 , 4, 4, 5, 5-octafluoropentoxi, etc. Particularmente se prefiere el 2 , 2, 2-trifluoroetoxi o 2, 2, 3, 3 -tetrafluoropropoxi . Con respecto al alcoxi substituido por cloro o bromo, también, se pueden mencionar las especies disponibles en la substitución del flúor con cloro o bromo en las especies mencionadas antes para el alcoxi substituido por flúor.
El alcoxi-alcoxi substituido incluye el alcoxi C?-4-alcoxi1-8 (particularmente el alcoxi C?-4-alcoxi C?-4) , tal como el 3-metoxipropoxi , 2-metoxietoxi, 3 -etoxiproporxi , 2-etoxietoxi, etc., siendo preferido particularmente el 3 -metoxipropoxi .
En la fórmula (I) , de manera preferible R2 y R4 son lo mismo o diferente y cada uno representa hidrógeno, metilo, o metoxi y R3 representa alcoxi que contiene 1 hasta 5 átomos de carbono, de manera preferible 2 hasta 4 átomos de carbono, los cuales se han substituido por 3 hasta 4 átomos de halógeno, o metoxi .
Además, haciendo referencia al compuesto de la fórmula (I) , los compuestos específicos preferidos son tales que el anillo A es insubstituido o la posición 4 ó 5 del anillo de bencimidazol se substituye por metoxi, difluorometoxi, o trifluorometilo, R1 es hidrógeno, R2 es metilo o metoxi, R3 es alcoxi C2-4 substituido por 3 ó 4 átomos de flúor, metoxi, o 3 -metoxipropoxi, y R4 es hidrógeno o metilo.
La sal del compuesto de la fórmula (I) es de manera preferible una sal aceptable farmacéuticamente, la cual incluye sales con bases inorgánicas, sales con bases orgánicas, y sales con aminoácidos básicos. Las sales preferidas con bases inorgánicas son sales con metales alcalinos, tales como sodio y potasio, sales con metales alcalinotérreos, tales como calcio y magnesio, y sales de amonio. Las sales preferidas con bases orgánicas son sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, y N, N1 -dibenciletilendiamina . Las sales preferidas con aminoácidos básicos son sales con arginina, lisina, ornitina, etc. La sal preferida del compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a la presente invención incluye sales con sales de metal alcalino y sales de metal alcalinotérreo. Es preferida particularmente la sal de sodio.
De manera especifica, el compuesto de la fórmula (I) incluye, pero no se limita a:
2-[[3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) piridin-2-il]metilsulfinil]bencimidazol ,
2 -[[3 , 5-dimetil-4 -metoxipiridin-2 -il]metilsulf inil]-5-metoxibencimidazol , sal de sodio de 2-[[4- (3 -metoxipropoxi) -3-metilpiridin-2-iljmetilsulfiniljbencimidazol, y
-difluorometoxi -2 -[ (3 , 4-dimetoxipiridin-2-il) metilsulfiniljbencimidazol .
Es preferido particularmente el 2-[[3 -metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) piridin-2-il]metilsulfinil]bencimidazol .
El compuesto de bencimidazol de la fórmula (I) se puede producir por las maneras descritas en las literaturas mencionadas antes, es decir, la Publicación de Solicitud de Patente Europea No. 302720 (Solicitud de Patente Japonesa Abierta al Público No. 1-131176), Publicación de Solicitud de Patente Europea No. 5129 (Solicitud de Patente Japonesa Abierta al Público No. 58-192880) , Solicitud de Patente Japonesa Abierta al Público No. 61-22079, Solicitud de Patente Japonesa Abierta al Público No. 64-6270, Patente U.S. No. 4,255,431, Publicación de Solicitud de Patente Europea Nos. 45200, 74341, 80602, 174726, 175464, Publicación de Solicitud de Patente Británica No. 2134523 o métodos análogos a las mismas.
El compuesto de bencimidazol tiene un centro asimétrico en el átomo de azufre. Es decir, se puede presentar como dos tipos de isómeros, 0 0 1 —3- —s-
El compuesto de bencimidazol anterior se puede obtener como cristales de su solvato en agua y alcohol por recristalización con el alcohol acuoso correspondiente de acuerdo con, por ejemplo, el procedimiento de purificación descrito en la Publicación de Solicitud de Patente Europea No. 302720 (Solicitud de Patente Japonesa -Abierta al Público No. 1-131176) o cualquier procedimiento análogo al mismo. El alcohol mencionado antes incluye los alcoholes C?-6 (por ejemplo, el metanol, etanol, alcohol isopropílico, etc.), siendo preferido particularmente el etanol. El alcohol acuoso, por ejemplo, puede ser uno que contiene aproximadamente 2 hasta aproximadamente 30 partes por volumen de un alcohol (especialmente etanol) , de manera preferible aproximadamente 5 hasta aproximadamente 15 partes por volumen de un alcohol (especialmente etanol) para cada parte por volumen de agua. Es específico que, se puede usar una mezcla que consiste de un alcohol (especialmente etanol) y agua en una proporción de aproximadamente 9:1, v/v.
Los cristales de tal solvato del compuesto de la fórmula (I) o su sal se pueden corroborar fácilmente por las técnicas analíticas conocidas, tal como el análisis por difracción de rayos X de polvo .
De acuerdo con el proceso de la invención, los cristales de solvato mencionados antes se dejan en reposo suspendidos o se agitan en agua. Como resultado de este procedimiento, los cristales de solvato se desolvatan debido a una transformación morfológica. Mientras que las condiciones de este procedimiento de dejar en reposo o suspensión, tal como la cantidad y la temperatura del agua usada y el tiempo de agitación, se pueden seleccionar juiciosamente, las siguientes condiciones se pueden mencionar típicamente. En cuanto a la cantidad de agua, el agua se puede usar en una proporción de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20 partes por volumen, de manera preferible aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 partes por volumen, en relación a los cristales de solvato. La temperatura del agua puede fluctuar desde temperatura ambiente (aproximadamente 15 hasta aproximadamente 30 °C) hasta aproximadamente 90 °C, de manera preferible desde aproximadamente 30° hasta aproximadamente 50 °C. El tiempo de agitación puede fluctuar desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5 horas, de manera preferible desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2 horas .
Luego los cristales libres de solvente disponibles en la transformación morfológica de los cristales de solvato se colectan por un procedimiento conocido per se, tal como filtración, y se secan, sí es necesario, por un procedimiento conocido per s_e_, por lo mismo se obtienen los cristales substancialmente libres de solvente objetivos del compuesto de bencimidazol particular. El procedimiento de secado referido antes es de manera preferible secado bajo presión reducida o en vacío, dónde por ejemplo, la temperatura de secado puede ser aproximadamente 20° hasta aproximadamente 60 °C, de manera preferible aproximadamente 30° hasta aproximadamente 50 °C, y el tiempo de secado puede ser aproximadamente 5 hasta aproximadamente 48 horas, de manera preferible aproximadamente 10 hasta aproximadamente 20 horas.
Es sobrentendido que el contenido de agua de los cristales substancialmente libres de solvente de acuerdo a la presente invención no es mayor que aproximadamente 500 ppm, de manera preferible no mayor que aproximadamente 300 ppm, y, para aún mejores resultados, no mayor que aproximadamente 200 ppm, y el contenido de alcohol (por ejemplo etanol) no es mayor que aproximadamente 200 ppm, de manera preferible no mayor que aproximadamente 100 ppm, y, para aún mejores resultados, no mayor que aproximadamente 80 ppm. El contenido de agua y el contenido de alcohol de los cristales depende de las condiciones usadas en el procedimiento de suspensión y el procedimiento de secado (particularmente los tiempos de tratamiento) y, por lo tanto, sí el grado de desolvatación se encuentra que es insuficiente, la duración del procedimiento de suspensión y/o el procedimiento de secado se puede prolongar para lograr una desolvatación más completa.
Los cristales substancialmente libres de solvente del compuesto de la fórmula (1) o su sal, como se producen de la manera anterior, se puede verificar fácilmente por una técnica conocida, tal como análisis por difracción de rayos X de polvo y el contenido de agua y el contenido de alcohol (etanol) de los mismos se puede determinar por procedimientos analíticos conocidos per se . De manera especifica, el método de Karl -Fischer (KF) se puede mencionar para el contenido de agua, y cromatografía de gases para el contenido de alcohol .
Los cristales substancialmente libres de solvente obtenidos antes se pueden procesar en las formas de dosificación deseadas por los procedimientos farmacéuticos de rutina y se sugieren para uso como medicinas, por ejemplo, agentes antiúlcera. Para la manufactura farmacéutica, por ejemplo, se pueden emplear los procedimientos descritos en los Ejemplos de Referencia.
La presente invención se explica en detalle en los siguientes ejemplos practicables, pero no se limita a aquella ilustrada en los Ejemplos. En lo siguiente, el contenido de agua se mide por el método de Karl- Fischer, y el contenido de alcohol se mide por cromatografía de gases.
Ejemplo 1 de Referencia.
Producción de N-óxido de 2 , 3 -dimetilpiridina :
Cien gramos de 2, 3 -lutidina se disuelve en 200 mililitros de ácido acético glacial, seguido por la adición en gotas de
120 gramos de solución de peróxido de hidrógeno acuosa al 35% a aproximadamente 40°C. La mezcla se deja reaccionar a 105°C durante aproximadamente 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se deja enfriar hasta aproximadamente 50 °C, seguido por la adición de 5.0 g de p-formaldehido. La mezcla resultante se calienta hasta 105 °C para causar que la reacción tenga lugar durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla resultante se enfría hasta aproximadamente 40 °C, seguido por la adición de 150 gramos de ácido sulfúrico al 98%. La mezcla resultante se somete a destilación bajo presión reducida para evaporar el ácido acético glacial para dar el N-óxido de 2, 3-dimetilpiridina como una solución de ácido sulfúrico.
Ejemplo 2 de Referencia.
Producción de N-óxido de 2 , 3 -dimetil -4 -nitropiridina :
A la solución de ácido sulfúrico total de N-óxido de 2, 3-dimetilpiridina como se obtiene en el Ejemplo 1 de
Referencia, se adiciona en gotas 130 gramos de ácido sulfúrico al 98% y 130 g de ácido nítrico al 98% a aproximadamente 80 °C durante 4 horas. La mezcla resultante se deja reaccionar a la misma temperatura durante 5 horas. La mezcla resultante se enfría hasta aproximadamente 40 °C y se vierte en 1 litro de agua fría a una temperatura inferior a 5°C, seguido por la adición en gotas de 0.6 litros de solución de hidróxido de sodio a una temperatura inferior a 30°C. La mezcla resultante se extrae tres veces, cada una con 1 litro de cloruro de metileno. Las capas de cloruro de metileno se juntan y concentran bajo presión reducida para dar el N-óxido de 2 , 3 -dimetil-4 -nitropiridina como un residuo cristalino de color amarillo pálido. Rendimiento: 141 gramos (90% basado en la 2 , 3 -lutidina) .
Ejemplo 3 de Referencia.
Producción de N-óxido de 2 , 3-dimetil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) piridina
A toda la cantidad de N-óxido de 2 , 3 -dimetil-4-nitropiridina, el cual se obtiene en el Ejemplo 2 de Referencia se adicionan 0.4 litros de solución de acetonitrilo acuosa al 70% para hacer una solución, seguido por la adición de 280 gramos de trifluoroetanol, 9 gramos de una solución de cloruro de benciltributilamonio acuosa al 50% y 225 gramos de carbonato de potasio. La mezcla se deja reaccionar a una temperatura de reflujo durante aproximadamente 25 horas. La mezcla resultante se enfría hasta aproximadamente 60 °C, seguido por la adición de 0.2 litros de agua. La mezcla resultante se agita y se deja en reposo. La capa orgánica resultante se colecta por decantación y se concentra bajo presión reducida. 0.5 Litros de agua se adicionan al concentrado para convertirlo en una solución, seguido por tres extracciones con 0.5 litros de cloruro de metileno. La capa de cloruro de metileno se junta y concentra parael dar N-óxido de 2 , 3 -dimetil -4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) piridina como un residuo cristalino de color amarillo pálido. Rendimiento: 144 gramos (70% basado en la 2, 3 -lutidina) .
Ejemplo 4 de Referencia.
Producción de 2 -hidroximetil -3 -metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) iridina (HYD)
En 0.3 litros de ácido acético glacial se disuelve toda la cantidad de N-óxido de 2 , 3 -dimetil -4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) iridina, el cual se obtiene en el Ejemplo 3 de Referencia, seguido por la adición de 0.3 litros de anhídrido acético. La mezcla resultante se deja reaccionar a aproximadamente 115 °C durante aproximadamente 6 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla resultante se enfría hasta aproximadamente 60 °C, seguido por la adición de 0.3 litros de agua. La mezcla resultante se concentra bajo presión reducida, seguido por la adición de 25 mililitros de metanol y 0.2 litros de agua. A la mezcla resultante se adiciona en gotas 0.2 litros de solución de hidróxido de sodio acuosa al 30% a aproximadamente 30 °C para ajustar su pH a 13, seguido por agitación a aproximadamente 35 °C durante 12 horas.
La mezcla resultante se deja reposar, y el sobrenadante se retira. Al residuo resultante se adicionan 100 mililitros de metanol, seguido por agitación a aproximadamente 45 °C durante aproximadamente 30 minutos para solubilizar los cristales precipitados. Mientras que la solución resultante se mantiene a aproximadamente 20 °C, se adicionan 0.5litros. de agua para precipitar los cristales. La mezcla resultante se enfría hasta aproximadamente 5°C y se mantiene en reposo. Los cristales precipitados se colectan por filtración, se lavan con agua y se disuelven en una solución mezclada de 75 mililitros de ácido clorhídrico al 35%, 0.4 litros de agua y 2.5 gramos de tierra de diatomeas. La solución resultante se ajusta hasta un pH de aproximadamente 3 con una solución de hidróxido de sodio acuosa al 30%, y compuestos insolubles se filtran. El filtrado se lava tres veces, cada una con 200 mililitros de cloruro de metileno. Después de la adición de 5.0 gramos de carbón vegetal activado, la mezcla se agita a aproximadamente 40 °C durante aproximadamente 12 horas. El carbón vegetal activado se filtra, y 80 mililitros de etanol se adicionan al filtrado. La mezcla resultante se neutraliza hasta pH 7 con solución de hidróxido de sodio acuosa al 30% para precipitar los cristales. La mezcla se enfría hasta una temperatura inferior a 5°C, y los cristales precipitados se colectan por filtración y se lavan con agua. Los cristales obtenidos se secan a aproximadamente 37 °C bajo presión reducida durante aproximadamente 24 horas para dar la 2-hidroximetil-3-metil-4- (2,2, 2-trifluoroetoxi) iridina como cristales blancos. Rendimiento: 95 gramos (46% basado en la 2, 3 -lutidina) .
Ejemplo 5 de Referencia.
Producción de monohidrato de 2-[[[3 -metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil]-metil]tio]bencimidazol
49.9 Gramos de 2-hidroximetil-3 -metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) piridina se disuelven en 0.4 litros de cloruro de metileno, seguido por la adición en gotas de 24 mililitros de cloruro de tionilo durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla se deja reaccionar a una temperatura mayor que aproximadamente 30 °C durante aproximadamente 1 hora. Después de la terminación de la reacción, se adicionan 0.1 litros de agua, y el cloruro de metileno se evapora bajo presión reducida. El residuo se disuelve en 0.4 litros de metanol, seguido por la adición de 34.2 gramos de tiol de 2 -bencimidazol . A la mezcla se adicionan en gotas 60 mililitros de una solución de hidróxido de sodio acuosa al 30% a aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se deja reaccionar a temperatura ambiente durante aproximadamente 0.5 horas . A la mezcla resultante se adicionan 0.3 litros de agua, seguido por agitación a una temperatura inferior a 10 °C durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla resultante se ajusta hasta un pH de aproximadamente 9 con ácido clorhídrico al 35% para precipitar los cristales. Los cristales resultantes se colectan por filtración y se lavan con, a su vez, 0.1 litros de metanol al 50% y 0.2 litros de agua. Los cristales obtenidos se secan con aire caliente a una temperatura inferior a 50°C para dar el 2-[[[3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -2-piridil]-metil]tio]bencimidazol como cristales blancos. Rendimiento: 81.0 gramos (96.7% basado en la HYD) .
Ejemplo 6 de Referencia
Producción de monohidrato de 2-[[3 -metil-4- (2, 2 , 2-trifluoroetoxi) -piridin-2-il]-metilsulfinil]bencimidazol , solvato de monoetanol .
Cuarenta miligramos de vanadio (IV) de acetilacetona se disuelven en 150 mililitros de etanol, seguido por la adición de 20.0 gramos de monohidruro de 2-[[3 -metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -piridin-2-il]-metiltio]bencimidazol y además adición en gotas de 6.14 gramos de solución de peróxido de hidrógeno acuosa al 35% a 20 hasta 25 °C. La mezcla se deja reaccionar a la misma temperatura durante aproximadamente 5 horas. Después de la terminación de la reacción, se adiciona la solución acuosa de tiosulfato de sodio (2.7 gramos/16 mililitros), seguido por agitación vigorosa durante aproximadamente 10 minutos. Los cristales precipitados se colectan por filtración y se lavan con mezcla de etanol-agua (8:2) enfriada con hielo. A los cristales resultantes se adicionan 90 mililitros de mezcla de etanol-agua (9:1), y la mezcla se calienta a 60 hasta 70 °C bajo agitación para disolver los cristales. Los compuestos insolubles se filtran mientras la mezcla esté caliente. El filtrado se enfría con hielo para precipitar los cristales. Los cristales precipitados se colectan por filtración, se lavan con mezcla de etanol-agua (8:2) enfriada con hielo y se secan bajo presión reducida a temperatura ambiente para dar el monohidrato de 2-[[3-metil4- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -piridin-2-il]-metilsulfinil]bencimidazol , solvato de monoetanolato como agujas blancas. Rendimiento: 21.2 gramos (91.0%) .
Ejemplo 1
Producción de 2 -[[3 -metil-4- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -piridin-2-il]-metilsulfiniljbencimidazol substancialmente libre de solvente (a continuación algunas veces abreviado como Compuesto A) .
A 75 mililitros de mezcla de etanol-agua (9:1) se adicionan 70 µl . de solución de amonio acuosa al 25%. Mientras que la solución se calienta hasta aproximadamente 60°C, 13.0 gramos de monohidrato de j2-[[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -piridin-2-il]-metilsulfinil]bencimidazol, solvato de monoetanolato el cual se obtiene en el Ejemplo 6 de Referencia, se adicionan a la solución para disolverlos. Los compuestos insolubles se eliminan por filtración mientras la solución esté caliente. El filtrado se enfría con hielo para precipitar los cristales. Los cristales precipitados se colectan por filtración para dar cristales húmedos de monohidrato de 2-[[3-metil-4- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -piridin-2-il]-metilsulfinil]bencimidazol, solvato de monoetanolato. Por lo tanto, los cristales húmedos obtenidos se suspenden en 53 mililitros de agua y la suspensión se agita durante 1 hora, mientras que se mantiene la temperatura a 30°C. Los cristales aparecidos se recuperan por filtración, se lavan con 10 mililitros de agua, y luego se secan a 40 °C en vacío durante 10 horas para dar el 2-[[3 -metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -piridin-2-il]-metilsulfinil]bencimidazol como agujas blancas. Rendimiento: 9.72 gramos (87.7%). P.f. 177-178°C
(descomposición). Contenido de agua: 0.01%. Contenido de etanol: 63 ppm.
Ejemplo 1 Comparativo.
Producción de 2-[[3-metil-4- (2,2, 2-trifluoroetoxi) -piridin-2-il]-metilsulfinil]bencimidazol por un método conocido.
A 58 mililitros de mezcla de etanol-agua (9:1) se adicionan 54 µl . de solución de amonio acuosa al 25%. La mezcla se calienta hasta aproximadamente 60 °C, seguido por la adición de 10.0 gramos de monohidrato de 2-[[3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -piridin-2 -il]-metilsulfinil]bencimidazol , solvato de monoetanolato, los cuales se disuelven. Los compuestos insolubles se eliminan por filtración mientras la mezcla esté caliente. El filtrado se enfría con hielo para precipitar los cristales. Los cristales precipitados se colectan por filtración para dar el monohidrato de 2-[[3-metil-4- (2, 2 , 2-trifluoroetoxi) -piridin-2-il]-metilsulfinil]bencimidazol , solvato de monoetanolato como cristales húmedos . Los cristales se secan a 40°C durante 20 horas en vacío para dar el 2-[[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -piridin-2-il]-metilsulfinil]-bencimidazol como agujas blancas. Rendimiento: 7.58 gramos (89.0%). P.f. 177-178°C (descomposición). Contenido de agua: 0.12%. Contenido de etanol: 360 ppm.
Ejemplo 7 de Referencia.
Preparación (1) de una inyección que contiene Compuesto A.
Una solución acuosa de hidróxido de sodio se adiciona a 15 gramos de Compuesto A, y la mezcla se prepara en una solución. A la solución se adicionan 30 gramos de manitol y 5 gramos de meglumina, y la mezcla se prepara en una solución de 1000 mililitros que tiene un pH de 11.2. La solución se esteriliza por filtración por un método convencional. La solución resultante se sella en ampolletas, cada una en una cantidad de 1 mililitro y se seca por congelación por un método convencional para preparar el producto secado por congelación que contiene Compuesto A.
Mientras tanto, 750 gramos de macrogol 400 se diluye con agua para inyección, seguido por la adición de ácido clorhídrico para preparar 2500 mililitros de una solución acuosa con pH de 4.5. La solución resultante se esteriliza por filtración por un método convencional y se llena en ampolletas, cada una en una cantidad de 2.5 mililitros. Las ampolletas se sellan y se esterilizan con vapor de alta presión. Para la administración, una inyección se prepara adicionando 2.5 mililitros de la solución de macrogol al producto secado por congelación que contiene Compuesto A y se disuelve ésta.
Ejemplo 8 de Referencia
Preparación (2) de una inyección que contiene Compuesto A.
Trescientos gramos de Compuesto A, 600 gramos de manitol, 100 gramos de meglumina y una solución acuosa de hidróxido de sodio se mezclan por un homomezclador y se solubilizan para preparar 20 litros de una solución que contiene Compuesto A que tiene un pH de 11.2. La solución resultante se esteriliza por filtración por un método convencional, se llena en frascos, cada una en una cantidad de 2 mililitros y se seca por congelación en un método convencional para preparar el producto secado por congelación que contiene Compuesto A.
Mientras tanto, 15 kilogramos de macrogol 400 se diluyen con agua para inyección, seguido por la adición de ácido clorhídrico para preparar 50 litros de una solución acuosa de pH 4.5. La solución resultante se esteriliza por filtración de una manera convencional y se llena en ampolletas, cada una en una cantidad de 5 mililitros. Las ampolletas se sellan y esterilizan con vapor de alta presión. Concerniente al uso, 5 mililitros de la solución anterior se adicionan al producto secado por congelación que contiene Compuesto A, y la mezcla resultante se prepara en una solución y se usa .
Ejemplo 9 de Referencia.
Producto (3) de una inyección que contiene Compuesto A.
150 gramos de Compuesto A se mezclan con 300 gramos de manitol, seguido por la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio y se disuelven. A la solución resultante se adicionan 50 gramos de meglumina, la cual se disuelve para preparar 10 litros de una solución de pH 11.3 que contiene Compuesto A. La solución resultante se esteriliza por filtración por un método convencional, se llena en frascos, cada uno en una cantidad de 4 mililitros y se seca por congelación por un método convencional para preparar el producto secado por congelación que contiene Compuesto A.
Entre tanto, 7.5 kilogramos de macrogol 400 se diluyen con agua para inyección, seguido por la adición de ácido clorhídrico para preparar 25 litros de una solución acuosa de pH 4.5. La solución resultante se esteriliza por filtración por un método convencional, se llena en ampolletas, cada una en una cantidad de 10 mililitros, se sella y esteriliza con vapor de alta presión. Concerniente a la administración, la inyección se prepara adicionando 10 mililitros de la solución de macrogol al producto secado por congelación y se disuelve éste.
Ejemplo 10 de Referencia.
Preparación de cápsulas que contienen Compuesto A.
Las cápsulas de la fórmula como se indica en la tabla 3 se preparan por el siguiente método con la cantidad de alimentación (1) ó (2) como se muestra en la tabla 1 o Tabla 2, respectivamente .
(1) El Compuesto A e ingredientes del ítem (3) hasta (6) se mezclan bien para preparar los polvos.
(2) Los granulos no especificados se ponen en un granulador de recubrimiento centrífugamente fluidizado (hecho por Freunt Industry Co. Ltd., CF-1000 en el caso de la alimentación de la Tabla 2 y CF-1300 en el caso de la alimentación de la Tabla 3) y se recubren con el polvo de pulverización preparado antes bajo pulverización con una solución acuosa (7) de hidroxipropilcelulosa disuelta en agua purificada.
Los granulos esféricos resultantes se secan en vacío a
40 °C durante 16 hasta 18 horas y se tamizan (500 µm y 1190 µm) para dar granulos de un ingrediente activo. Dos lotes de los granulos se ponen en un Revestidor de Flujo (hecho por Powrex Corp.) y se recubren con una suspensión de (8) copolímero LD de ácido metacrílico - (12) polisorbato 80 en agua purificada. A los granulos recubiertos se adiciona (13) talco, y la mezcla se tamiza (600 µm y 1420 µm y se seca en vacío a 42 °C durante 16 hasta 18 horas para dar granulos entéricos.
El (14) talco y (15) ácido silícico de anhídrido ligero se adicionan a un lote de los granulos entéricos (en la cantidad procesada en la tabla 2, el mezclado es posible hasta 5 lotes, y en la cantidad procesada en la Tabla 3, el mezclado es posible hasta 3 lotes) . La mezcla se prepara en granulos mezclados por un mezclador de tambor (hecho por Showa Chemical Machinery Co.) .
Los granulos mezclados se llenan por una maquina para el llenado de cápsulas (MG2 Co. o Zanasi Co . ) en (16) cápsulas de gelatina No. 1, cada una en una cantidad de 30 miligramos y en (17) cápsulas de gelatina No. 3, cada una en una cantidad de
miligramos.
Tabla 1 Cantidad procesada - 1 Composición Común ¡ a Cápsulas de 15 mg y 30 mg Granulos de ingrediente activo: (1) Compuesto A 4.481 kg *1 (2) Granulos esféricos de sucrosaDalmidón (no especificados) 15.950 (3) Carbonato de magnesio 3.345 *1 (4) Sucrosa purificada 8.931 *1 (5) Almidón de maíz 5.436 *1 (6) Hidroxipropilcelulosa substituida baja 5.974 *1 (7) Hidroxipropilcelulosa 0.203 Agua purificada (10.297L)
Subtotal 43.500 kg oo
Granulos entéricos: Granulos de ingrediente activo 87.000 kg (8) Copolímero LD de ácido metacrílico 13.5807 *2, (Eudragit L30D-55 R ) (45.269 kg) *3, *4 (9) Talco 4.0808 *4 (10) Macrogol 6000 1.3398 *4 (11) Oxido de titanio 1.3398 *4 (12) Polisorbato 80 0.690 *4 Agua purificada (95.004L) *4 (13) Talco 0.116
Subtotal 107.068 kg
Granulos mezclados: *5 Granulos entéricos 107.068 kg 214.136 kg 321.204 kg 428.272 kg 535.340 kg (14) Talco 0.058 0.116 0.174 0.232 0.290 (15) Acido silícico de anhídrido ligero 0.174 0.348 0.522 0.696 0.870
Subtotal 107.300 kg 214.600 kg 321.900 kg 429.200 kg 536.500 kg
Cápsulas: Granulos mezclados 107.300 kg 214.600 kg 321.900 kg 429.200 kg 536.500 kg (16) Cápsula de Gelatina No. 1 *6 290.000 580.000 870.000 1,160.000 1 ,450.000 Cápsulas 00
(17) Cápsula de Gelatina No. 3 *7 580.000 1 , 160.000 1,740.000 2,320.000 2,900.000 Cápsulas.
*1 : Más de 3% se procesa *2: Cantidad de sólido *3: Cantidad de solución (procesada una solución) *4: Procesado más de 5% *5: El mezclado puede ser posible desde 1 hasta 5 lotes de granulos entéricos *6: Número de cápsulas cuando se llena como cápsula de 30 mg *7: Número de cápsulas cuando se llena como cápsula de 15 mg
Tabla 2 Cantidad procesada - 2 Composición Común a Cápsulas de 15 mg y 30 mg Granulos de ingrediente activo: (1) Compuesto A 6.953kg *1 (2) Granulos esféricos de sucrosa Dalmidón (no especificados) 24.750 (3) Carbonato de magnesio 5.191 *1 (4) Sucrosa purificada 13.860 *1 (5) Almidón de maíz 8.436 *1 (6) Hidroxipropilcelulosa substituida baja 9.270 *1 (7) Hidroxipropilcelulosa 0.315 Agua purificada (15.435L) -F-» O
Subtotal 67.500 kg Granulos entéricos: Granulos de ingrediente activo 135.000 kg (8) Copolímero LD de ácido metacrílico 21.0757 *2, *4 (Eudragit L30D-55 R ) (70.250 kg) *3, *4 (9) Talco 6.332 *4 (10) Macrogol 6000 2.079 *4 (11) Oxido de titanio 2.079 *4 (12) Polisorbato 80 0.945 *4 Agua purificada (98.910L) *4 (13) Talco 0.180
Subtotal 166.140 kg
Granulos mezclados: *5 Granulos entéricos 166.140 kg 332.280 kg 498.420 kg (14) Talco 0.090 0.180 0.270 (15) Acido silícico de anhídrido ligero 0.270 0.540 0.810
Subtotal 166.500 kg 333.000 kg 499.500 kg
Cápsulas: Granulos mezclados 166.500 kg 333.000 kg 499.500 kg (16) Cápsula de Gelatina No. 1 *6 450.000 900.000 1 ,350.000 Cápsulas. -P»
(17) Cápsula de Gelatina No. 3 *7 900.000 1 ,800.000 2,700.000 Cápsulas.
*1: Más de 3% se procesa *2: Cantidad de sólido *3: Cantidad de solución (procesada una solución) *4: Procesado más de 5% *5: El mezclado puede ser posible desde 1 hasta 3 lotes de granulos entéricos *6: Número de cápsulas cuando se llena como cápsula de 30 mg *7: Número de cápsulas cuando se llena como cápsula de 15 mg
Tabla 3 Prescripción por una cápsula Composición Cápsula de 15 mg Cápsula de 30 mg (1) Compuesto A 15.0 mg 30.0 mg (2) Granulos esféricos de sucrosaDalmidón (no especificados) 55.0 110.0 (3) Carbonato de magnesio 11.2 22.4 (4) Sucrosa purificada 29.9 59.8 (5) Almidón de maíz 18.2 36.4 (6) Hidroxipropilcelulosa substituida baja 20.0 40.0 (7) Hidroxipropilcelulosa 07 1.4
Subtotal 150.0 mg 300.0 mg ro
Granulos entéricos: Granulos de ingrediente activo 150.0 mg 300.0 mg (8) Copolímero de ácido metacrílico 22.3 44.6 (Eudragit L30D-55R ) (9) Talco 6.7 13.4 (10) Macrogol 6000 2.2 4.4 (11) Oxido de titanio 2.2 4.4 (12) Polisorbato 80 1.0 2.0 (13) Talco 0.2 0.4
Subtotal 184.6 mg 369.2 mg
Granulos mezclados: Granulos entórneos 184.6 mg 369.2 mg
(14) Talco 0.1 0.2
(15) Acido silícico de anhídrido ligero 0.3 0.6
Subtotal 185.0 mg 370.0 mg
Cápsulas: Granulos mezclados 185.0 mg 370.0 mg
(16) Cápsula de gelatina No. 1 79.0
(17) Cápsula de gelatina No. 3 50.0
Subtotal 235.0 mg 449.0 mg
Aplicabilidad Industrial
La presente invención proporciona un método para producir cristales de los compuestos de bencimidazol substancialmente libres de solvente y de pureza uniforme, los cuales son de importancia para medicinas tales como, por ejemplo, agentes antiúlcera, y el cual es un método ventajoso industrialmente para una producción en gran escala.
Los cristales substancialmente libres de solvente, los cuales se pueden producir por el presente método son más estables que aquellos cristales de solvato conocidos hasta la fecha, y el grado de descomposición del compuesto es extremadamente bajo en el transcurso del paso de producción y almacenamiento.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.
Claims (10)
1. Un método para producir un cristal substancialmente libre de solvente del compuesto de la fórmula: en donde el anillo A se puede substituir opcionalmente, R-1 representa hidrógeno o un grupo protector de N, cada uno de R2, R3 y R4 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo de alquilo, el cual se puede substituir opcionalmente con un átomo (s) de halógeno o (3) un grupo de alcoxi, el cual se puede substituir opcionalmente con un átomo (s) de halógeno o alcoxi; o su sal, el cual está caracterizada porque comprende someter un solvato del compuesto (I) o su sal al tratamiento con desolvente.
2. El método de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque el tratamiento con desolvente es suspender el compuesto en agua .
3. El método de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo protector de N en el compuesto (I) es un grupo de alquilo, un grupo de acilo, un grupo de carboalcoxi, un grupo de carbamoilo, un grupo de alquilcarbamoilo, un grupo de dialquilcarbamoilo, un grupo de alquilcarbonilmetilo, un grupo de alcoxicarbonilmetilo o un grupo de alquilsulfonilo.
4. El método de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un átomo de hidrógeno.
5. El método de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque el substituyente en el anillo A del compuesto (I) es un grupo de alcoxi, el cual se puede substituir opcionalmente por halógeno.
6. El método de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A del compuesto (I) es insubstituido .
7. El método de conformidad a la reivindicación l, caracterizado porque R2 es metilo o metoxi, R2 es (1) alcoxi C1-4, el cual se puede substituir opcionalmente por flúor (s) o (2) alcoxi C?-4-alcoxi C?-8, R4 es un átomo de hidrógeno o metilo.
8. El método de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porgue el compuesto (I) es 2-[[3 -metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -piridin-2-il]metilsulfiniljbencimidazol o su sal .
9. Un cristal substancialmente libre de solvente del compuesto de la fórmula: caracterizado porque el anillo A se puede substituir opcionalmente, R1 representa hidrógeno o un grupo protector de N, cada uno de R2, R3 y R4 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo de alquilo, el cual se puede substituir opcionalmente con un átomo (s) de halógeno o (3) un grupo de alcoxi, el cual se puede substituir opcionalmente con un átomo (s) de halógeno o alcoxi; o su sal.
10. El cristal de conformidad a la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto (I) es 2-[[3-metil-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -piridin-2-il]metilsulfiniljbencimidazol .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8/303361 | 1996-11-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA99004021A true MXPA99004021A (es) | 2000-02-02 |
Family
ID=
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