MXPA98001190A - Inhibidores de prolil endopeptidasa - Google Patents
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Abstract
La presente invención se relaciona a nuevos inhibidores de propil endopeptidasa de fórmula general (I).
Description
INHIBIDORES DE PROLIL ENDOPEPTIDASA
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a nuevos compuestos de la Fórmula general (I), a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a los procesos para la preparación de estos compuestos. Un aspecto adicional de nuestra presente invención es el uso de los nuevo compuestos de la fórmula general (I) para el tratamiento de enfermedades del SNC, por inhibición de ciertas enzimas descritas más tarde en esta página. A causa de la incidencia y las consecuencias sociales de las enfermedades del sistema nervioso central, acompañadas con amnesia, demencia y la declinación progresiva del funcionamiento cognoscitivo e intelectual, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, demencia por SIDA, demencias seniles de diversos orígenes (hipoxia, isquemia) , existen demandas significativas de nuevos compuestos farmacéuticos para tratar y prevenir las enfermedades mencionadas arriba. La prolil endopeptidasa PE o PEP, es una enzima que hidroliza post-prolina (PPCE) . Está extendida en especies de mamíferos, y puede ser encontrada en diversos órganos del cuerpo.. La concentración de la enzima es más alta en el cerebro, los testículos y el músculo esquelético (Yoshimoto^ T., Ogita, K__ , Walter, R., Koida., M_. y Tsu.ru., O . Biochim. Biophys. Acta, 569, 184-192 (1979) .
La PEP tiene algún papel importante en los procesos de memoria, debido al hecho de que sus substratos son neuropéptidos biológicamente activos (substancia P, hormona que libera tirotropina, Arg8-Vasopresina) . Estos neuropéptidos ejercen efectos farmacológicos característicos sobre el sistema nervioso central: son capaces de cambiar el desempeño de animales y humanos en tareas de aprendizaje y memoria (Toide, K., Iwamoto, Z., Fui ara, T., y Abe, H. : J. Pharm. Exp. Therapeutics, 274, 1370-1378 (1995); Riedel, W. y Jolles, J., Drugs &. Aging, 8, Z45-274 (.1996 ) ) . El neuropéptida substancia. P previene la pérdida neuronal inducida por ß-amiloide y la expresión de proteínas de Alz-50 en la corteza cerebral
(Kowall, N, Beal, M. F., Busciglio, J., y Duffy, L. K. : Proc
Nati. Acad_ e ., 88, 724.7-7251 (L991) ) .. En cerebros de pacientes con la enfermedad de Alzheimer, es muy conocido que el contenido de Ach cerebral disminuye, y la función cerebral sufre un daño severo (0'learyy R. y O'Connor, B.; J. Neurochep , 65.„ 953-963 (1595)). Un in ihidox de PEP, a través del incremento de la concentración de TRH, podría inducir la liberación de Ach en el cerebro, lo que debería resultar en un mejor desempeño cognoscitivo. Puede suponerse que un inhibidor de PEP altamente específico podría pnoban ser útil en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central en transtornos neurodegenerativos. El nuevo inhibidor de PEP como una nueva droga sería:
1. una droga nootrópica que tiene efecto de mejoría de la memoria y anti-amnésico, y podría ser usada en el tratamiento de la declinación cognoscitiva relacionada al envejecimiento;
2. un agente neu apratectnr,. útil en la terapia, de a., eventos agudos (isquemia/hipoxia) b., transtornos neurodegenerativos progresivos: - enfermedad de Alzheimer - demencia por SIDA - enfermedad de Huntington. La demencia senil y la enfermedad de .Alzheimer han llegado a ser un problema serio y que está creciendo rápidamente de la población que está envejeciendo, y un inhibidor de la PEP podría ser útil para el tratamiento general de las serias enfermedades mencionadas arriba. Nos propusimos la tarea de preparar nuevos inhibidores de PEP que exhibieran características ventajosas, que pudieran servir como ingredientes activos de nuevas drogas. Por ventajas nosotros queremos decir un fuerte efecto inhibidor de PEP, selectividad, fácil transferencia a través de la barrera hemato encefálica, una vida media prolongada, buena resorción oral, estabilidad química y biológica mejorada, y perfil terapéutico ventajoso, incluyendo menor toxicidad y baja probabilidad de efectos secundarios. Durante la síntesis y examen biológico de numerosos nuevos compuestos, encontramos que los nuevos compuestos de la fórmula
general (I), en donde A significa un grupo cíclico orgánico, substituido una vez a varias veces, o no substituido, que contiene un átomo de nitrógeno con una valencia libre, y opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de un grupo que consiste de átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxigeno, especialmente un grupo que tiene la fórmula general (1), (la), (2), (2a), (3), (3a), (4), (5), (6)., (7), (8), (9), (10), (lia), (llb), (12), (12a), (12b), (13), (13a), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (19a), (20), (20a), (21), (22), (23), (23a), (23b), (24), (25), (25a), (26), (27), (28), (28a), (28b), (29), (29a), (30), (31), (32), (32a), (33), (34), (35), (36) - en donde R significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, o un grupo arilo o aralquilo de 6-12 á-tamas. de carbono; R1, R2, R3 y R4 significan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, grupos alquilo o alquenilo o alquinilo o alcoxi o alqueniloxi o alquiniloxi de cadena recta o ramificada, que contienen de 1-6 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo amino, monoalquilamino o onoacilamino de 1-12 átomos de carbono, un grupo dialquilamino o diacilamino de 2-24 átomos de carbono - en donde el grupo acilo es uno de tipo alquilo., aralquilo, ciclaalquilo o arila-, un grupo ciana, un grupo mercapto, grupo carboxilo, grupo carboxilo esterificado de 2-7 átomos de carbono, grupo hidroxialquilo de 1-6 átomos de
carbono, grupo acilo de 1-7 átomos de carbono, grupo aciloxi de 1-7 átomos de carbono, grupo fenila o bencilo, grupo anilino, grupo benzoílo, grupo fenoxi, grupo benciloxi, grupo isocianato, grupo isotiocianato, grupo alquiltio de 1-6 átomos de carbono, grupo sulfamino o sulfamollo, grupo tiocianato o cianato, R5 y R6 significan, independientemente uno del otro, átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo fenilo o grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, o R5 y R6 juntos significan un grupo oxo; R7 significa un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono; R8 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono, o un grupo aralquilo de 7-10 átomos de carbono; la línea de puntos significa un enlace químico opcional; n es cero, 1, 2 o 3; X significa un grupo -CH2-, un grupo -NH-, un átomo de carbono, o un átomo de hidrógeno, un átomo de oxígeno o un grupo amino; o A significa un grupo R' -Y-N= o un grupo R'-Y-N(R9)-, en donde R' significa un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 7-10 átomos de carbono, grupo difenilmetilo, grupo alcoxi, grupo arilalquiloxi de 7-10 átomos de carbono, o un grupo fenilo o fenoxi o fenilalquilo que contiene de 7-10 átomos de carbono, o un grupo fenilalquiloxi que contiene de 7-10 átomos de carbono, opcionalmente
substituido con átomos de halógeno o grupos alquilo de 1-4 átomos de carbono, o grupos nitro; Y significa un enlace químico o un grupo oxo, sulfonilo o sulfinilo, R9 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono; - con la condición de que en el caso de las fórmulas (20) y (33) X no puede significar un grupo -CH2-, un grupo -NH-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y en el caso de las fórmula (30) y (31), X no puede significar un grupo -CH2-, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre o un grupo amino; B significa un grupo - (CH2) m-C (0) -, en donde m es un entero de 1 a 21; o un grupo -0- (CH2)P-C (O) -, en donde p es un entero de 1 a 3; o un grupo
- n donde R9, R10, R11 , R12 , R13 y R14
significan independientemente uno del otro hidrógeno, un grupo alquilo o alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, un grupo amino opcionalmente substituido con uno o dos grupos alquilo de 1-6 átomos de carbono; o un grupo fenilo, fenoxi, o arilalquilo de 7-12 átomos de carbono, o un grupo arilalcoxi de 7-12 átomos de carbono, cada uno de ellos conteniendo opcionalmente 1, 2 ,o 3 substituyentes idénticos o diferentes, idénticos a R1, R2, R3 o R4; o
dos de R3, R10, Ru, R1¿, R13 y R14 significan juntos un grupo oxo o epoxi, o un enlace químico adicional, o cuatro de ellos significan juntos dos enlaces químicos adicionales, y los grupos restantes representan átomos de hidrógeno; o R9, R10, R11, R12, R13 y R14 significan, junto con los átomos de carbono de la cadena, un homociclo saturado o insaturado, que contiene de 3-8 átomos de carbono, o un heterociclo saturado o insaturado que contiene de 2-7 átomos de carbono y un átomo de nitrógeno o azufre, al cual está condensado opcionalmente un anillo aromático de 6-10 átomos de carbono y es cero o 1; C significa un grupo prolilo, o uno de los grupos de fórmula (37), (38), (39), £40) o (41) - en donde n es cero o 1 o 2, Hlg significa un átomo de flúor, cloro, bromo, o iodo; R5 y R6 significan, independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo fenilo o un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, o R5 y R6 juntos significan un grupo oxo; R16 significa un grupo alcoxi de 1-4 átomos de carbono, o un grupo -NH-CH2-CN, o un grupo -NH-CH2-C02R7, en donde R7 está definido arriba; o la unidad estructural D o L; o uno de los grupos de la fórmula (42) o (43) o (43a) - en donde la línea de puntos significa un enlace químico opcionalmente presente-, s es l, 2 o 3 - o un grupo de la fórmula (44) - en donde R15 significa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono, un grupo fenilo o naftilo; o un grupo de la fórmula (45) - en donde Z significa un grupo - NH, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; D significa un enlace químico covalente, o un grupo prolilo o tioprolilo, o uno de los grupos de fórmula (37) o
(38), (39), (49) o (41); L significa un grupo pirrolidino o 2-cianopirrolidino, tiazolidino o 2-ciano-tiazolidino o piperidino, opcionalmente substituido con un átomo de halógeno, o geminalmente con dos átomos de halógeno; o un grupo de la fórmula (46) - en donde R17 significa un átomo de hidrógeno o un grupo ciano, n es 0, 1 o 2; o un grupo de la fórmula (47) o (48) o (49); - y los isómeros ópticos, cis-trans, geométricos, epímeros, tautómeros, sales, prodrogas y metabolitos humanos y de mamífero de ellos que tienen un efecto inhibidor significativo de la prolil endopeptidasa, y muestran una o más ventajas mencionadas arriba. Algunos grupos preferidos de compuestos de la fórmula general (I) son como están definidos y reivindicados en las reivindicaciones 3, 8 y 9. El significado de "un grupo cíclico orgánico substituido una vez o muchas veces, o no substituido, que contiene un átomo de nitrógeno con una valencia libre, y opcionalmente uno o más heteroátomo (s) adicionales seleccionados del grupo que consiste
de átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno" en el caso de A cubre todos los grupos monocíclicos o policíclicos conocidos que satisfacen la definición de arriba. En el caso de un grupo policíclico, los anillos pueden estar condensados, y/o pueden estar en una posición espirocíclica. Algunos ejemplos representativos de los grupos cíclicos de arriba están representados en las fórmulas (1), (la), (2), (2a), (3), (3a), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (lia), (llb), (12), (12a), (12b), (13), (13a), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (19a), (20), (20a), (21), (22), (23), (23a), (23b), (24), (25), (25a), (26), (27), (28), (28a), (28b), (29), (29a), (30), (31), (32), (32a), (33), (34), (35), (36) . En las definiciones de fórmula general (I), "grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono" significa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, neopentilo y hexilo. El "grupo arilo de 6-10 átomos xle carbono" significa por ejemplo grupos fenilo, tolilo o naftilo. El "grupo aralquilo de 6-10 átomos de carbono" significa por ejemplo grupos bencilo, 1-feniletilo, 2-feniloetilo, 1-fenilpropilo. El grupo alquenilo de 1-6 átomos de carbono significa un grupo alquenilo de cadena recta o ramificada tal como vinilo, alilo, metacrilo, crotilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 5-hexenilo. El "grupo
alquinilo de 1-6 átomos de carbono" significa un grupo alquinilo de cadena recta o ramificada tal como etinilo, propargilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo, o 4-metil-2-hexinilo. La parte de cicloalquilo del "grupo acilo de 1-12 átomos de carbono" significa por ejemplo un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o ciclooctilo. Estas definiciones pueden ser usadas en el caso de grupos alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxi, aralquiloxi, fenilalquiloxi o alquilamino o acilamino. Nosotros hemos examinado la actividad inhibidora de PEP, y la estabilidad biológica de los compuestos caracterizados por la fórmula (I) aplicando los siguientes métodos: Medición de la actividad de PEP sobre extracto de cerebro de rata Después de la extracción del cerebelo, se homogeneizó cerebro completo de ratas macho (Sprague-Dawley, 180-200 g) en un volumen doble de solución amortiguadora 0.1 M en Tris-HCl, EDTA 1 mM, pH = 7.5 (solución amortiguadora de PEP). El material homogeneizado se sometió a centrifugación por 30 minutos a 4° C a 4000 g, y se colectó el sobrenadante, que contenía la enzima. El pelet se volvió a suspender en el mismo volumen de solución amortiguadora, como en el primer caso, y se sometió de nuevo a centrifugado bajo las mismas condiciones.. Los dos sobrenadantes se combinaron y se almacenaron en
alícuotas de 1 ml a -70° C (por al menos 3 meses) . El sobrenadante se descongeló inmediatamente antes de las mediciones de actividad, y se diluyó en una relación 1:15 con solución amortiguadora de PEP. La actividad de la enzima se midió usando el método fluorométrico descrito por J. R. Atack et al., (Eur. J. Pharmacol., 205, 157-163 (1991). La reacción de la enzima se realizó a temperatura ambiente, por 15 minutos, en presencia de Z-glicil-prolil-7-amino-4-metil-cumarina 62.5 µM (Bachem Biochem.) como un substrato sintético altamente específico de la PEP. El efecto inhibidor de los compuestos se probó bajo las mismas condiciones, en presencia de compuesto al 100 a 0.001 nM. La formación de 7-amino-4-metil-cumarina se detectó espectrofluorométricamente a una longitud de onda de excitación de 370 nm y de emisión a 440 nm. La concentración de inhibición del 50 % de los compuestos (IC5o) se calculó por ajuste de curvas del % de inhibición de la enzima versus concentración del inhibidor (M) usando la ecuación de Hill. Los valores de IC50 de los compuestos de la fórmula general (I) están en el intervalo de 100 nM - 1 pM. Medición de la actividad de PEP en cerebro de puerco La prolil endopeptidasa de cerebro de puerco purificada fue una amable donación de László Polgár (Enzymology Institute of the Hungarian Acade y of Sciences) . La solución de enzima se diluyó en la mezcla de reacción 400,000 veces. Las mediciones se realizaron bajo las mismas condiciones que en el caso de las
mediciones ín vitro de la preparación de cerebro de rata. Se demostró que los compuestos de formula general I también son activos sobre la actividad de PEP en cerebro de puerco. Estudios de metabolismo ín vitro La estabilidad biológica de los inhibidores de la prolil endopeptidasa se estudio en preparaciones de microsomas de hígado de ratón, rata y de humano (preparación del Central Chemistry Institute of the Hungapan Academy of Sciences) . Se combinaron y homogeneizaron hígados de ratón y rata en 4 veces su volumen de solución amortiguadora de Tps-HCl (pH 7.4) que contenía 1.15 % de KCl y 1 mM de EDTA. Los materiales homogeneizados se sometieron a centrifugación por 30 minutos a 10,000 g, y los sobrenadantes adicionalmente se sometieron a ultracentrifugacion por 1 hora a 105,000 g. Los pelets se volvieron a homogeneizar, y se repitió la ultracentrifugacion. Los pelets se volvieron a homogeneizar de nuevo, y se diluyeron con solución amortiguadora a un volumen final de 0.5 g de higado/ml. La muestra se congeló en alícuotas de 2 ml a -80° C. Las preparaciones se caracterizaron para determinar actividades de la isoenzima del citocromo P450. Los nuevos inhibidores de la fórmula general (I) se probaron bajo las siguientes condiciones: la mezcla de reacción contenía 2 mg de la proteína microsomal de hígado, solución amortiguadora 0.1 M en Tps-HCl (pH = 7.4), 2 mM en NADP, 20 M en sal de disodio de glucosa-6-fosfato, 10 mM en MgCl2, 5 U de
deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato, y 50 µM en inhibidores de PEP en un volumen final de 1.5 ml . Después de los tiempos de incubación de 0, 10, 20, y 40 minutos, la reacción se terminó por adición de acetonitrilo. Las muestras se sometieron a centrifugación a 3000 rpm, por 10 minutos. El sobrenadante se analizó por CLAR (Supelcosil C18) . Se determinó la cantidad de substrato que no cambió, y se calculó la vida media de los compuestos. Algunos compuestos de la fórmula general I tuvieron vidas medias en microsomas de hígado de humano de más de 7 horas. Una estabilidad biológica tan buena está en favor de un efecto de duración prolongada in vivo, y es una ventaja sobre otros inhibidores de tipo peptídico, los cuales se sabe que son biológicamente inestables. La Solicitud de Patente Europea publicada No. 0 232 849 A2 describe numerosos inhibidores de PEP, incluyendo a SUAM-1221
(N- [N- (?-fenil)butiril-L-prolil]pirrolidina) . Los compuestos de la fórmula general (I) ejercen una alta actividad de inhibición sobre la prolil endopeptidasa, y ésta es mayor que aquella del compuesto de referencia de arriba SUAM-1221, medida en nuestro sistema de prueba descrito arriba:
Compuestos IC50 (M) en extracto de cerebro de rata
Ejemplo 123 2.78 • 10"10 Ejemplo 31 3.60 • 10"10 Ejemplo 171 4.51 • 10"10 SUAM-1221 3.12 • 10"8 La preparación de los compuestos de la fórmula general (I) se llevó a cabo por métodos muy conocidos de la literatura, o por equivalentes químicos obvios de los mismos, que se relacionan a la síntesis de substancias de tipo peptídico. Las unidades A y B de los compuestos de la fórmula general A-B-C-D-L(I) - en donde los significados de A, B, C, D, y L son como se describió arriba - se acoplan por la reacción del anhídrido de ácido apropiado u otro derivado de ácido activado y una amina, proporcionando compuestos de la fórmula general (II) - en donde los significados de A y B son como se describe arriba. El acoplamiento de las unidades C y D ocurre asimismo acoplando el derivado de ácido activado apropiado, por ejemplo un anhídrido de ácido y una amina. El acoplamiento de las unidades CD y L para proporcionar compuestos de la fórmula general (III) - en donde los significados de CD y L son como se describe arriba - se lleva a cabo haciendo reaccionar el anhídrido mixto apropiado y amina resp. éster y compuesto metalo-orgánico . Los compuestos de partida que corresponden a las unidades A, B, C, D, y L están comercialmente disponibles, o pueden ser
producidos fácilmente por una transformación conocida de ellos, como se describe en Chem. Pharm. Bulletin, 41(9), 1583-1588 (1993) . Nosotros hemos preparado los compuestos de fórmula general (I) haciendo reaccionar derivados activados de compuestos de fórmula general (I) con compuestos de la fórmula general (III) bajo condiciones de acoplamiento de amida usuales en la química de los péptidos. Los derivados activados de los compuestos que tienen la fórmula general (II) podrían ser por ejemplo cloruros de ácido, los cuales pueden ser sintetizados aplicando agentes halogenantes (por ejemplo cloruro de tionilo) . Los esteres activos pueden ser producidos por 1-hidroxi-benzotriazol, en presencia de N,N' -diciclohexilcarbodii ida (Chem. Ber., 103, 788, 1970) . Los anhídridos mixtos pueden ser producidos por -éster de ácido clorofórmico o por cloruro de pivaloílo (Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) Band XV/2, Synthese von Peptiden, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974) . La reacción de acoplamiento puede favorablemente ser llevada a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico, (a una temperatura entre -25° C y el punto de ebullición de la mezcla de reacción) . El uso de agentes que captan ácido, por ejemplo aminas orgánicas es favorable durante la reacción. Los compuestos de la fórmula general (I), pueden ser purificados, si es apropiado, por una técnica de purificación convencional, los isómeros de los cuales se separan, si se
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desea, por una técnica de separación convencional, y son convertidos, si es necesario, a sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables pueden ser por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, tartárico, fumárico, metansulfónico, y similares. Otro objeto de la presente invención son composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos un compuesto de la fórmula general (I), o una de sus sales de adición con un ácido farmacológicamente aceptable, solo o en combinación con uno o más excipientes o vehículos inertes y no tóxicos. Puede hacerse más particularmente una mención, entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención, de aquellas que son adecuadas para su administración oral, parenteral, rectal o nasal, como tabletas simples o revestidas de azúcar, tabletas sublinguales, composiciones inyectables, infusiones, concentrados, cápsulas de gelatina, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, y similares. La dosis varía de acuerdo a la edad y el peso del paciente, la naturaleza y la severidad del transtorno, y de la ruta de administración. Esta última puede ser oral, nasal, rectal o parenteral. La dosis unitaria por lo general varía entre 0,1 y 50 mg/kilo de
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peso corporal, para un tratamiento tomado de 1 a 3 veces por 24 horas . La invención será clarificada adicionalmente por los siguientes ejemplos tabulares, no limitantes, en mayor detalle, y por una descripción detallada del proceso en el caso del Ejemplo 4. Otras modalidades de la invención serán aparentes para la persona experta en la técnica de una consideración de esta especificación, o la práctica de la invención descrita en la presente. Ejemplos Descripción de la preparación del compuesto representado en el Ejemplo 4 (Tabla 1) A una solución preparada disolviendo 1.17 g (5.0 mM) de ácido 4-ftalimido-butírico y 0.56 g (5.5 mM) de trietilamina en 20 ml de cloroformo, se agregaron gota a gota 0.61 g (5.0 mM) de cloruro de pivaloílo a -15° C bajo agitación. La mezcla de reacción se agitó por 1 hora a la temperatura mencionada arriba, y luego se agregó a la misma gota a gota una solución preparada disolviendo 1.03 g (5.0 mM) de sal de clorhidrato de L-prolil-pirrolidina en una mezcla de 5 ml de cloroformo y 1.5 ml (1.1 g, 11.0 mM) de trietilamina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas, luego se lavó sucesivamente con agua, con solución de ácido cítrico al 30 %, con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso, con agua y con solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica
se secó sobre sulfato de magnesio calcinado, y se evaporó. La cristalización del residuo de una mezcla de 5 ml de cloroformo y "10 ml de éter de petróleo proporcionó 1.1 g (53 %) de N-(4-ftalimido-butanoil) -L-prolil-pirrolidina, la cual fundió a 148-149° C. Los compuestos de la fórmula general I se sintetizaron por el método descrito arriba, iniciando de los compuestos correspondientes que tienen la fórmula general (II) y (III) . Las estructuras y las constantes físicas de varios compuestos nuevos de la Fórmula general (I) están enlistados en la Tabla 1.
Tabla 1
No. de Punto de Factor de ej eraplosl Fórmula estructural de los fusión retención compuestos CO
e
c
a, b, o, d asignac 6n tentativa de los epimeros, puede ser invertida Abreviaturas de los eluyentes : A CM201 Cloroformo:metanol = 20:1 B BM 41 Benceno:metanol = 4:1 C CM 41 Cloroformo:metanol = 4:1 D DM101 Diclorometano:metanol = 10:1 E CM955 Cloroformo:metanol = 95:5 F CM 91 Cloroformo:metanol = 9:1 G DM 91 Diclorometano:metanol = 9:1 I HA 21 n-Hexano:acetona = 2:1 J HA 31 n-Hexano:acetona = 3:1 K CA 101 Cloroformo: acetona = 10:1
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
Claims (18)
1. Compuestos de la fórmula general (I), caracterizados porque A significa un grupo cíclico orgánico, substituido una vez o varias veces, o no substituido, que contiene un átomo de nitrógeno con una valencia libre, y opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de un grupo que consiste de átomo de nitrógeno/ átomo de azufre o átomo de oxigeno, especialmente un grupo que tiene la fórmula general (1), (la), (2), (2a), (3), (3a), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (lia), (llb), (12), (12a), (12b), (13), (13a), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (19a), (20), (20a), (21), (22), (23), (23a), (23b), (24), (25), (25a), (26), (27), (28), (28a), (28b), (29), (29a), (30), (31), (32), (32a), (33), (34), (35), (36) - en donde R significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, o un grupo arilo o aralquilo de 6-12 átomos de carbono; R1, R2, R3 y R4 significan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, grupos alquilo o alquenilo o alquinilo o alcoxi o alqueniloxi o alquiniloxi de cadena recta o ramificada, que contienen de 1-6 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo amino, monoalquilamino o monoacilamino de 1-12 átomos de carbono, un grupo dialquilamino o diacila ino de 2-24 átomos de carbono - en donde el grupo acilo es uno de tipo alquilo, aralquilo, cicloalquilo o arilo-, un grupo ciano, un grupo mercapto, grupo carboxilo, grupo carboxilo esterificado de 2-7 átomos de carbono, grupo hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, grupo acilo de 1-7 átomos de carbono, grupo aciloxi de 1-7 átomos de carbono, grupo fenilo o bencilo, grupo anilino, grupo benzoilo, grupo fenoxi, grupo benciloxi, grupo isocianato, grupo isotiocianato, grupo alquiltio de 1-6 átomos de carbono, grupo sulfa ino o sulfamoilo, grupo tiocianato o cianato, R5 y R6 significan, independientemente uno del otro, átomo de hidrógeno, gxupo hidroxilo, grupo fenilo o grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, o R5 y R6 juntos significan un grupo oxo; R7 significa un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono; R8 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono, o un grupo aralquilo de 7-10 átomos de carbono; la linea de puntos significa un enlace químico opcional; n es cero, 1, 2 o 3; X significa un grupo -CH2-, un grupo -NH-, un átomo de carbono, o un átomo de hidrógeno, un átomo de oxigeno o un grupo amino; o A significa un grupo R' -Y-N= o un grupo R'-Y-N(R9)-, en donde R' significa un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 7-10 átomos de carbono, grupo difenilmetilo, grupo alcoxi, grupo arilalquiloxi de 7-10 átomos de carbono, o un grupo fenilo o fenoxi o fenilalquilo que contiene de 7-10 átomos de carbono, o un grupo fenilalquiloxi que contiene de 7-10 átomos de carbono, opcionalmente substituido con átomos de halógeno o grupos alquilo de 1-4 átomos de carbono, o grupos nitro; Y significa un enlace químico o un grupo oxo, sulfonilo o sulfinilo, R9 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono; - con la condición de que en el caso de las fórmulas (20) y (33) X no puede significar un grupo -CH2-, un grupo -NH-, un átomo de oxigeno o un átomo de azufre, y en el caso de las fórmula (30) y (31), X no puede significar un grupo -CH2-, un átomo de oxigeno o un átomo de azufre o un grupo amino; B significa un grupo - (CH2)m-C (O) -, en donde m es un entero de 1 a 21; o un grupo -O- (CH2) P-C (O) -, en donde p es un entero de 1 a 3; o un grupo R14 1 -en donde R9, R:A R'Y R , R13 y R14 C- C- ¿» ? significan independientemente uno del otro hidrógeno, un grupo alquilo o alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, un grupo amino opcionalmente substituido con uno o dos grupos alquilo de 1-6 átomos de carbono; o un grupo fenilo, fenoxi, o arilalquilo de 7-12 átomos de carbono, o un grupo arilalcoxi de 7-12 átomos de carbono, cada uno de ellos conteniendo opcionalmente 1, 2 o 3 substituyentes, idénticos o diferentes, idénticos a R1, R2, R3 o R4; o dos de R9, R10, R11, R12, R13 y R14 significan juntos un grupo oxo o epoxi, o un enlace químico adicional, o cuatro de ellos significan juntos dos enlaces químicos adicionales, y los grupos restantes representan átomos de hidrógeno; o R9, R10, R11, R12, R13 y R14 significan, junto con los átomos de carbono de la cadena, un homociclo saturado o insaturado, que contiene de 3-8 átomos de carbono, o un heterociclo saturado o insaturado que contiene de 2-7 átomos de carbono y un átomo de nitrógeno o azufre, al cual está condensado opcionalmente un anillo aromático de 6-10 átomos de carbono; y w es cero o 1; C significa un grupo prolilo, o uno de los grupos de fórmula (37), (38), (39), (40) o (41) - en donde n es cero o 1 o 2, Hlg significa un átomo de flúor, cloro, bromo, o iodo; R5 y R6 significan, independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo fenilo o un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, o R5 y R6 juntos significan un grupo oxo; R16 significa un grupo alcoxi de 1-4 átomos de carbono, o un grupo -NH-CH2-CN, o un grupo -NH-CH2-C02R7, en donde R7 está definido arriba; o la unidad estructural D o L; o uno de los grupos de la fórmula (42) o (43) o (43a) - en donde la linea de puntos significa un enlace químico opcionalmente presente -, s es 1, 2 o 3 - o un grupo de la fórmula (44) - en donde Rx5 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono, un grupo fenilo o naftilo; o un grupo de la fórmula (45) - en donde Z significa un grupo -NH, un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; D significa un enlace químico covalente, o un grupo prolilo o tioprolilo, o uno de los grupos de fórmula (37) o (38), (39), (49) o (41); L significa un grupo pirrolidino o 2-cianopirrolidino, tiazolidino o 2-ciano-tiazolidino o piperidino, opcionalmente substituido con un átomo de halógeno, o geminalmente con dos átomos de halógeno; o un grupo de la fórmula (46) - en donde R17 significa un átomo de hidrógeno o un grupo ciano, n es 0, 1 o 2; o un grupo de la fórmula (47) o (48) o (49); - y los isómeros ópticos, cis-trans, geométricos, epimeros, tautómeros, sales, prodrogas y metabolitos humanos y de mamifero de ellos.
2. Compuestos de la fórmula general (I), - en donde A significa uno de los grupos que tiene la fórmula general (1), (la), (2), (2a), (3), (3a), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (lia), (llb), (12), (12a), (12b), (13), (13a), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (19a), (20), (20a), (21), (22), (23), (23a), (23b), (24), (25), (25a), (26), (27), (28), (28a), (28b), (29), (29a), (30), (31), (32), (32a), (33), (34), (35), (36) - en donde R significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, o un grupo arilo o aralquilo de 6-12 átomos de carbono; R1, R2, R3 y R4 significan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, grupos alquilo o alquenilo o alquinilo o alcoxi o alqueniloxi o alquiniloxi de cadena recta o ramificada, que contienen de 1-6 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo amino, monoalquilamino o monoacilamino de 1-12 átomos de carbono, un grupo dialquilamino o diacilamino de 2-24 átomos de carbono - en donde el grupo acilo es uno de tipo alquilo, aralquilo, cicloalquilo o arilo-, un grupo ciano, un grupo mercapto, grupo carboxilo, grupo carboxilo esterificado de 2-7 átomos de carbono, grupo hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, grupo acilo de 1-7 átomos de carbono, grupo aciloxi de 1-7 átomos de carbono, grupo fenilo o bencilo, grupo anilino, grupo benzoilo, grupo fenoxi, grupo benciloxi, grupo isocianato, grupo isotiocianato, grupo alquiltio de 1-6 átomos de carbono, grupo sulfa ino o sulfamoilo, grupo tiocianato o cianato, R5 y R6 significan, independientemente uno del otro, átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo fenilo o grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, o R5 y R6 juntos significan un grupo oxo; R7 significa un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono; Rb significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono, o un grupo aralquilo de 7-10 átomos de carbono; la linea de puntos significa un enlace químico opcional; n es cero, 1, 2 o 3; X significa un grupo -CH;-, un grupo -NH-, un átomo de carbono, o un átomo de hidrógeno, un átomo de oxigeno o un grupo amino; o A significa un grupo R' -Y-N= o un grupo R'-Y-N(R9)-, en donde R' significa un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 7-10 átomos de carbono, grupo difenilmetilo, grupo alcoxi, grupo arilalquiloxi de 7-10 átomos de carbono, o un grupo fenilo o fenoxi o fenilalquilo que contiene de 7-10 átomos de carbono, o un grupo fenilalquiloxi que contiene de 7-10 átomos de carbono, opcionalmente substituido con átomos de halógeno o grupos alquilo de 1-4 átomos de carbono, o grupos nitro; Y significa un enlace químico o un grupo oxo, sulfonilo o sulfinilo, R9 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono; - con la condición de que en el caso de las fórmulas (20) y (33) X no puede significar un grupo -CH2-, un grupo -NH-, un átomo de oxigeno o un átomo de azufre, y en el caso de las fórmula (30) y (31), X no puede significar un grupo -CH2-, un átomo de oxigeno o un átomo de azufre o un grupo amino; B significa un grupo - (CH2) m-C (0) -, en donde m es un entero de 1 a 21; o un grupo -0- (CH2) P-C (0) -, en donde p es un entero dé 1 a 3; o un grupo significan independientemente uno del otro hidrógeno, un grupo alquilo o alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, un grupo amino opcionalmente substituido con uno o dos grupos alquilo de 1-6 átomos de carbono; o un grupo fenilo, fenoxi, o arilalquilo de 7-12 átomos de carbono, o un grupo arilalcoxi de 7-12 átomos de carbono, cada uno de ellos conteniendo opcionalmente 1, 2 o 3 substituyentes, idénticos o diferentes, idénticos a R1, R2, R3 o R4; o dos de R9, R10, R11, R12, R13 y R14 significan juntos un grupo oxo o epoxi, o un enlace químico adicional, o cuatro de ellos significan juntos dos enlaces químicos adicionales, y los grupos restantes representan átomos de hidrógeno; o R9, R10, Ru, R12, R13 y R14 significan, junto con los átomos de carbono de la cadena, un homociclo saturado o insaturado, que contiene de 3-8 átomos de carbono, o un heterociclo saturado o insaturado que contiene de 2-7 átomos de carbono y un átomo de nitrógeno o azufre, al cual está condensado opcionalmente un anillo aromático de 6-10 átomos de carbono; y w es cero o 1; C significa un grupo prolilo, o uno de los grupos de fórmula (37), (38), (39), (40) o (41) - en donde n es cero o 1 o 2, Hlg significa un átomo de flúor, cloro, bromo, o iodo; R5 y R6 significan, independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilov un grupo fenilo o un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, o R5 y R6 juntos significan un grupo oxo; R16 significa un grupo alcoxi de 1-4 átomos de carbono, o un grupo -NH-CH2-CN, o un grupo -NH-CH2-C02R7, en donde R7 está definido arriba; o la unidad estructural D o L; o uno de los grupos de la fórmula (42) o (43) o (43a) - en donde la linea de puntos significa un enlace químico opcionalraente presente-, s es l, 2 o 3 - o un grupo de la fórmula (44) - en donde R15 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono, un grupo fenilo o naftilo; o un grupo de la fórmula (45) - en donde Z significa un grupo -NH, un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; D significa un enlace químico covalente, o un grupo prolilo o tioprolilo, o uno de los grupos de fórmula (37) o (38), (39), (49) o (41); L significa un grupo pirrolidino o 2-cianopirrolidino, tiazolidino o 2-ciano-tiazolidino o piperidino, opcionalmente substituido con un átomo de halógeno, o geminalmente con dos átomos de halógeno; o un grupo de la fórmula (46) - en donde R17 significa un átomo de hidrógeno o un grupo ciano, n es 0, 1 o 2; o un grupo de la fórmula (47) o (48) o (49); - y los isómeros ópticos, cis-trans, geométricos, epimeros, tautómeros, sales, prodrogas y metabolitos humanos y de mamifero de ellos.
3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque A significa un grupo de la fórmula general (20a) o (23a) - en donde R significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, o un grupo arilo o aralquilo de 6-12 átomos de carbono; R1, R2, R3 y R4 significan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, grupos alquilo o alquenilo o alquinilo o alcoxi o alqueniloxi o alquiniloxi de cadena recta o ramificada, que contienen de 1-6 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo amino, monoalquilamino o monoacilamino de 1-12 átomos de carbono, un grupo dialquilamino o diacilamino de 2-24 átomos de carbono - en donde el grupo acilo es uno de tipo alquilo, aralquilo, cicloalquilo o arilo-, un grupo ciano, un grupo mercapto, grupo carboxilo, grupo carboxilo esterificado de 2-7 átomos de carbono, grupo hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, grupo acilo de 1-7 átomos de carbono, grupo aciloxi de 1-7 átomos de carbono, grupo fenilo o bencilo, grupo anilino, grupo benzoilo, grupo fenoxi, grupo benciloxi, grupo ísocianato, grupo isotiocianato, grupo alquiltio de 1-6 átomos de carbono, grupo sulfamino o sulfamollo, grupo tiocianato o cianato, R5 y Rb significan, independientemente uno del otro, átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo fenilo o grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, o Rb y R° juntos significan un grupo oxo; R7 significa un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono; R8 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono, o un grupo aralquilo de 7-10 átomos de carbono; la linea de puntos significa un enlace químico opcional; n es cero, 1, 2 o 3; X significa un grupo -CH2-, un grupo -NH-, un átomo de carbono, o un átomo de hidrógeno, un átomo de oxigeno o un grupo amino; B significa un grupo - (CH2)m-C (O) -, en donde m es 2 o 3; C significa un grupo prolilo, o un grupo de fórmula general (38) o (41) - en donde n es 1 o 2; D significa un enlace químico covalente; L significa un grupo pirrolidino o tiazolidino - y los isómeros ópticos, cis-trans, geométricos, epi eros, tautómeros sales, prodrogas y metabolitos humanos y de mamifero de ellos.
4. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene uno o más compuestos de la fórmula general (I) - en dónde los significados de A, B, C, D, y L son como se dan en las reivindicaciones 1 y 2 - y/o los isómeros ópticos, cis-trans, geométricos, epimeros, tautómeros, sales, prodrogas y metabolitos humanos y de mamifero de ellos, solos o junto con los portadores y/o materiales auxiliares usuales aplicados en la industria farmacéutica.
5. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) - en donde los significados de A, B, C, D, y L son como se dan en las reivindicaciones 1 y 2 - y/o los isómeros ópticos, cis-trans, geométricos, epimeros, tautómeros, y sus sales, caracterizado porque un ácido carboxilico racémico u ópticamente activo de la fórmula general (II) - en donde los significados de A y B son como se dan en las reivindicaciones 1 y 2 - se transforma a un haluro de ácido, o un éster activo, o a un anhidrido mixto de ácido, o a una carbodiimida, y el compuesto resultante se hace reaccionar con un compuesto racémico u ópticamente activo, o su sal de la fórmula general (III), - en donde los significados de C, D y L son como se dan en la reivindicación 1 - y el compuesto resultante de la fórmula general (I) - en donde los significados de A, B, C, D, y L son como se dan en las reivindicaciones 1 y 2 -opcionalmente se separa en sus isómeros ópticos, cis-trans, o geométricos, epimeros o tautómeros, o se forma una sal de los compuestos de fórmula general (I), o los compuestos de la fórmula general (I) se liberan de sus sales.
6. Uso de los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque es para la inhibición de la enzima prolil-endopeptidasa en mamíferos, incluyendo el hombre.
7. Compuestos de la fórmula general (I), caracterizados porque A significa , uno de los grupos que tiene la fórmula general (1), (2), (2a), (3)y (3a), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (lia), (llb), (12), (12a), (13), (13a), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23) , (24), (25), (25a), (26), (27), (28), (28a), (29), (30), (31), (32), (32a), (33), (34), (35), (36) - en donde R significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, o un grupo arilo o aralquilo de 6-10 átomos de carbono; R1, R2, R3 y R4 significan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, grupos alquilo o alquenilo o alquinilo o alcoxi o alqueniloxi o alquiniloxi de cadena recta o ramificada, que contienen de 1-6 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo amino, monoalquilamino o monoacilamino de 1-12 átomos de carbono, un grupo dialquilamino o diacilamino de 2-24 átomos de carbono - en donde el grupo acilo es uno de tipo alquilo, aralquilo, cicloalquilo o arilo-, un grupo ciano, un grupo mercapto, grupo carboxilo, grupo carboxilo esterificado de 2-7 átomos de carbono, grupo hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, grupo acilo de 1-7 átomos de carbono, grupo aciloxi de 1-7 átomos de carbono, grupo fenilo o bencilo, grupo anilino, grupo benzoilo, grupo fenoxi, grupo benciloxi, grupo isocianato, grupo isotiocianato, grupo alquiltio de 1-6 átomos de carbono, grupo sulfamino o sulfamoilo, grupo tiocianato o cianato, R5 y Rb significan, independientemente uno del otro, átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo fenilo o grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, o R5 y R6 juntos significan un grupo oxo; R' significa un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono; R8 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono, o un grupo aralquilo de 7-10 átomos de carbono; la linea de puntos significa un enlace químico opcional; n es cero, 1, 2 o 3; X significa un grupo -CH2-, un grupo -NH-, un átomo de carbono^ o un átomo de hidrógeno, un átomo de oxigeno o un grupo amino; o A significa un grupo R' -Y-N= o un grupo R'-Y-N(R9)-, en donde R' significa un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono, un grupo aralquilo de 7-10 átomos de carbono, grupo difenilmetilo, grupo alcoxi, grupo arilalquiloxi de 7-10 átomos de carbono, o un grupo fenilo o fenoxi o fenilalquilo que contiene de 7-10 átomos de carbono, o un grupo fenilalquiloxi que contiene de 7-10 átomos de carbono, opcionalmente substituido con átomos de halógeno o grupos alquilo de 1-4 átomos de carbono, o grupos nitro; Y significa un enlace químico o un grupo oxo, sulfonilo o sulfinilo, R9 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono; - con la condición de que en el caso de las fórmulas (20) y (33) X no puede significar un grupo -CH2-, un grupo -NH-, un átomo de oxigeno o un átomo de azufre, y en el caso de las fórmula (30) y (31), X no puede significar un grupo -CH2-, un átomo de oxigeno o un átomo de azufre o un grupo amino; B significa un grupo - (CH2)m-C (O) -, en donde m es un entero de 1 a 21; o un grupo -O- (CH_2)P-C (O) -, en donde p es un entero de 1 a 3; o un grupo -en donde R9, R10, Rn, R12, R13 y R14 significan independientemente uno del otro hidrógeno, un grupo alquilo o alcoxi de 1-6 átomos de carbono, halógeno, un grupo amino opcionalmente substituido con uno o dos grupos alquilo de 1-6 átomos de carbono; o un grupo fenilo, fenoxi, o arilalquilo de 7-12 átomos de carbono, o un grupo arilalcoxi de 7-12 átomos de carbono, cada uño de ellos conteniendo opcionalmente 1, 2 o 3 substituyentes, idénticos o diferentes, idénticos a R1, R2, R3 o R4; o dos de R9, R10, R11, R12, R13 y R14 significan juntos un grupo oxo o epoxi, o un enlace químico adicional, o cuatro de ellos significan juntos dos enlaces químicos adicionales, y los grupos restantes representan átomos de hidrógeno; o R9, R10, R11, R12, R13 y R14 significan, junto con los átomos de carbono de la cadena, un homociclo saturado o insaturado, que contiene de 3-8 átomos de carbono, o un heterociclo saturado o insaturado que contiene de 2-7 átomos de carbono y un átomo de nitrógeno o azufre, al cual está condensado opcionalmente un anillo aromático de 6-10 átomos de carbono; y w es cero o 1; C significa un grupo prolilo, o uno de los grupos de fórmula (37), (38), (39), (40) o (41) - en donde n es cero o 1 o 2, Hlg significa un átomo de flúor, cloro, bromo, o iodo; R5 y R6 significan, independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo fenilo o un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, o R5 y R6 juntos significan un grupo oxo; Rld significa un grupo alcoxi de 1-4 átomos de carbono, o un grupo -NH-CH2-CN, o un grupo -NH-CH2-C02R7, en donde R7 está definido arriba; o la unidad estructural D o L; o uno de los grupos de la fórmula (42) o (43) - en donde la línea de puntos significa un enlace químico opcionalmente presente , o un grupo de la fórmula (44) -.en donde Rl5 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono, un grupo fenilo o naftilo; o un grupo de la fórmula (45) - en donde Z significa un grupo -NH, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; D significa un enlace químico covalente, o un grupo prolilo o tioprolilo, o uno de los grupos de fórmula (37) o (38), (39), (49) o (41); L significa un grupo pirrolidino o 2-cianopirrolidino, tiazolidino o 2-ciano-tiazolidino o piperidino, opcionalmente substituido con un átomo de halógeno, o geminalmente con dos átomos de halógeno; o un grupo de la fórmula (46) - en donde R17 significa un átomo de hidrógeno o un grupo ciano, n es 0, l o 2; o un grupo de la fórmula (47) o (48) ; y los isómeros ópticos, cis-trans, geométricos, epímeros, tautómeros, sales, prodrogas y metabolitos humanos y de mamífero de ellos. (prioridad: 1 de Agosto de 1995)
8. Compuestos de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque A significa un grupo de la fórmula general (1) o (9) u (lia) u (llb) o (13) o (22) - en donde R significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, o un grupo arilo o aralquilo de 6-10 átomos de carbono; R1, R2, R3 y R4 significan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, grupos alquilo o alquenilo o alquinilo o alcoxi o alqueniloxi o alquiniloxi de cadena recta o ramificada, que contienen de 1-6 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo amino, monoalquilamino o monoacila ino de 1-12 átomos de carbono, un grupo dialquilamino o diacilamino de 2-24 átomos de carbono - en donde el grupo acilo es uno de tipo alquilo, aralquilo, cicloalquilo o arilo-, un grupo ciano, un grupo mercapto, grupo carboxilo, grupo carboxilo esterificado de 2-7 átomos de carbono, grupo hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, grupo acilo de 1-7 átomos de carbono, grupo aciloxi de 1-7 átomos de carbono, grupo fenilo o bencilo, grupo anilino, grupo benzoílo, grupo fenoxi, grupo benciloxi, grupo isocianato, grupo isotiocianato, grupo alquiltio de 1-6 átomos de carbono, grupo sulfamino o sulfamoílo, grupo tiocianato o cianato, R5 y R6 significan, independientemente uno del otro, átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo fenilo o grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, o R5 y R6 juntos significan un grupo oxo; R7 significa un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono; Rd significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono, o un grupo aralquilo de 7-10 átomos de carbono; la línea de puntos significa un enlace químico opcional; n es cero, 1, 2 o 3; X significa un grupo -CH2-, un grupo -NH-, un átomo de carbono, o un átomo de hidrógeno, un átomo de oxígeno o un grupo amino; B significa un grupo - (CH2)m-C (O) -, en donde m es 2 o 3; C significa un grupo prolilo, o un grupo de la fórmula general (38) o (41) - en donde n es cero o 1 o 2; D significa un enlace químico covalente; significa un grupo pirrolidino - y los isómeros ópticos, cis-trans, geométricos, epímeros, tautómeros, sales, prodrogas y metabolitos humanos y de mamífero de ellos. (Prioridad: 17 de Agosto de 1995)
9. Compuestos de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque: A significa un grupo de la fórmula general (1) o (4) o (9) u (Ha) u (llb) - en donde R significa un átomo de hidrógeno., un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, o un grupo arilo o aralquilo de 6-10 átomos de carbono,* R1, R2, R3 y R4 significan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, grupos alquilo o alquenilo o alquinilo o alcoxi o alqueniloxi o alquiniloxi de cadena recta o ramificada, que contienen de 1-6 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo ámino, monoalquilamino o monoacilamino de 1-12 átomos de carbono, un grupo dialquilamino o diacila ino de 2-24 átomos de carbono - en donde el grupo acilo es uno de tipo alquilo, aralquilo, cicloalquilo o arilo-, un grupo ciano, un grupo mercapto, grupo carboxilo, grupo carboxilo esterificado de 2-7 átomos de carbono, grupo hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, grupo acilo de 1-7 átomos de carbono, grupo aciloxi de 1-7 átomos de carbono, grupo fenilo o bencilo, grupo anilino, grupo benzoílo, grupo fenoxi, grupo benciloxi, grupo isocianato, grupo isotiocianato, grupo alquiltio de 1-6 átomos de carbono, grupo sulfamino o sulfamoílo, grupo tiocianato o cianato, R5 y R6 significan, independientemente uno del otro, átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo fenilo o grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono, o R5 y R6 juntos significan un grupo oxo; R7 significa un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono; R8 significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono, o un grupo aralquilo de 7-10 átomos de carbono; la línea de puntos significa un enlace químico opcional; n es cero, 1, 2 o 3; X significa un grupo -CH2-, un grupo -NH-, un átomo de carbono, o un átomo de hidrógeno, un átomo de oxígeno o un grupo amino; B significa un grupo - (CH m-C (0) -, en donde m es 2 o 3; C significa un grupo prolilo, o un grupo de la fórmula general (38) o (41) - en donde n es cero o 1 o 2; D significa un enlace químico covalente; L significa un grupo pirrolidmo o tiazolidino - y los isómeros ópticos, cis-trans, geométricos, epímeros, tautómeros, sales, prodrogas y metabolitos humanos y de mamífero de ellos. (Prioridad: 17 de Agosto de 1995)
10. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene uno o mas compuestos de la fórmula general (I) - en donde los significados de A, B, C, D, y L son como se dan en la reivindicación 7 - y/o los isómeros ópticos, cis-trans, geométricos, epimeros, tautómeros, sales, prodrogas y metabolitos humanos y de mamífero de ellos, solos o junto con los portadores y/o materiales auxiliares usuales aplicados en la industria farmacéutica. (Prioridad: 17 de Agosto de 1995)
11. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) - en donde los significados de A, B, C, D, y L son como se dan en la reivindicación 7 - y los isómeros ópticos, cis-trans, geométricos, epímeros, tautómeros, y sus sales, caracterizado porque un ácido carboxílico racémico u ópticamente activo de la fórmula general (II) - en donde los significados de A y B son como se dan en la reivindicación 7 -se transforma a un haluro de ácido, o un éster activo, o a un anhídrido mixto de ácido, o a una carbodiimida, y el compuesto resultante se hace reaccionar con un compuesto racémico u ópticamente activo, o su sal de la fórmula general (III), - en donde los significados de C, D y L son como se dan en la reivindicación 7 - y el compuesto resultante de la fórmula general (I) - en donde los significados de A, B, C, D, y L son como se dan en la reivindicación 7 - opcionalmente se separa en sus isómeros ópticos, cis-trans, o geométricos, epímeros o tautómeros, o se forma una sal de los compuestos de fórmula general (I), o los compuestos de la fórmula general (I) se liberan de sus sales. (Prioridad: 17 de Agosto de 1995)
12. Un proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque se usa una sal de adición acida del compuesto de fórmula general (III) . (Prioridad: 17 de Agosto de 1995)
13. Un proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque se forma un anhídrido mixto reactivo iniciando a partir de un compuesto de la fórmula general (II), y aplicando cloruro de pivaloílo. (Prioridad: 17 de Agosto de 1995)
14. Un proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico. (.Prioridad: 17 de Agosto de 1995)
15. Un proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre -25° C y el punto de ebullición de la mezcla de reacción. (Prioridad: 17 de Agosto de 1995)
16. Un proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de un agente que capta ácido. (Prioridad: 17 de Agosto de 1995)
17. Uso de los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque es para la inhibición de la enzima prolil-endopeptidasa en mamíferos, incluyendo el hombre. (Prioridad: 17 de Agosto de 1995)
18. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 7, caracterizados porque son substancialmente como se describieron anteriormente.
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