MXPA98000718A - Derivados de 2-(4-substituidos)-bencilamino-2-metil- propanamida - Google Patents

Abstract

Se describen nuevos compuestos de 2-(4-substituidos)-bencilamino-2-metil-propanamida s, que tienen actividad en el sistema nervioso central, de fórmula general (I) en donde:n es cero, 1, 2ó3;X es -O-, -S-, -CH2-ó-NH-;cada una de R y R1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C4ótrifluometilo;cada una de R2, R3 y R4 es independientemente hidrógeno, o alquilo C1-C6ócicloalquilo C3-C7;y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

- - - - - - PROPANAMIDA La presente invención se refiere a nuevas 2- (4- sustituido) -bencilamino-2-metil-propanamidas, a su utilización como agentes terapéuticos, a un procedimiento para su preparación y a composiciones farmacéuticas que las contienen. La WO 90/14334 presenta derivados de a-amino carboxamida N-fenilalquil sustituida activos sobre el SNC. Se ha descubierto que los nuevos derivados de 2- (4- sustituido) -bencilamino-2-metil-propanamidas , tal como se los define en la presente, tienen propiedades biológicas valiosas, en particular como agente antiepiléptico, anti- Parkinson, neuroprotector, antidepresivo, antiespástico y/o hipnótico. La presente invención provee nuevos compuestos de fórmula general (I) donde : n es cero, 1, 2 ó 3; REP: 26626 X es -O-, -S-, -CH2- ó -NH-; cada una de R y R. es independientemente hidrógeno, alquilo C?-C6, halógeno, hidroxi, alcoxi C:-C4 ó trifluorometilo; cada una de R2, R3 y R4 es independientemente hidrógeno, ó alquilo C?-C6 ó cicloalquilo d-C^; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales de adición acidas con ácidos inorgánicos, p. ej . ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, u orgánicos, p. ej . acético, propiónico, láctico, oxálico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, salicílico, alquilsulfónico C1-C4 y fumárico. Los compuestos de la fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden formar también solvatos farmacéuticamente aceptables, como ser mono- di- ó tri-hidratos, que son también objeto de la presente invención. Los grupos alquilo y alcoxi pueden ser grupos ramificados ó rectos. Un grupo alquilo C?-C6 es preferentemente un grupo alquilo C1-C4, en particular metilo, etilo, n- e isopropilo, n-, iso-, sec y tere-butilo, más preferentemente metilo ó etilo.

Los ejemplos representativos de grupos alcoxi C -C incluyen metoxi ó etoxi. Un átomo de halógeno es p. ej . cloro, fluoro, ó bromo.

Un grupo cicloalquilo C3-C7 es, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, ciclohexilo ó cicloheptilo, en particular ciclopropilo. La presente invención incluye dentro de su alcance todos Los isómeros posibles de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas, como así también los metabolitos y bioprecursores (también denominados pro-fármacos) farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) . Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I), donde n es 1 ó 2; X es -0-, -S- ó -NH-; R es hidrógeno; Ri es hidrógeno ó halógeno; cada una de R2, R3 y R4 es independientemente hidrógeno ó alquilo C?~C4; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos más preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I), donde n es 1; X es -0-, -S- ó -NH-; R es hidrógeno ó halógeno; R, R2/ R3 y R son hidrógeno; y sus sales farmacéuticamente aceptables . Como ejemplos de compuestos específicos de la invención tenemos: 2- [4- (3-fluorobenciloxi) bencilamino]-2-metil-propanamida; 2- [4- (3-clorobenciloxi) bencilamino] -2-metil-propanamida; 2- [4- (4-clorobenciloxi) bencilamino]-2-metil-propanamida; 2- [4- (3-bromobenciloxi) bencilamino] -2-metil-propanamida; 2- [4- (4-fluorobenciloxi) bencilamino] -2-metil-propanamida; 2- (4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino] -2-metil-propanamida; 2- [4- (3-fluorobencilamino) bencilamino] -2-metil-propanamida; 2- [4- (bencilsulfanil) bencilamino] -2-metil-propanamida; 2- [4- (3-fluorobenciloxi) bencilmetilamino] -2-metil-propanamida; 2- { [4- (3-fluorobenciloxi) bencil]-amino}-2-metil-N-metil-propanamida; 2- { [ .- (3-clorobenciloxi) bencil]metilamino}-2-metil-propanamida; y 2- { [4- (3-bromobenciloxi) bencil]metilamino} -2-metil-propanamida, según el caso, como isómero individual (S) ó (R) ó una mezcla de los mismos, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de la invención y sus sales pueden ser obtenidos mediante un procedimiento que comprende: a) reacción de un compuesto de fórmula (II) donde n, R, Ri y X son como se define previamente, con un compuesto de fórmula (III) donde R y R4 son como se define previamente, obteniendo así un compuesto de fórmula (I) donde R2 es hidrógeno; ó b) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) donde R, Ri, R3 R4 n y X son como se define previamente, con un compuesto de fórmula (V) ó (VI) R'2W (V) R";CHO ( VI ) donde W es un átomo de halógeno, R'; es un alquilo C]-Ch, y R"2 es hidrógeno ó alquilo C1-C5, obteniéndose así un compuesto de la invención en el que R2 es alquilo C-.-C, ; y, si se desea, convirtiendo un compuesto de la invención en otro compuesto de la invención y/o, si se desea, convirtiendo un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable y/o, si se desea, convirtiendo una sal en un compuesto libre. Todos los procedimientos descriptos precedentemente son procedimientos análogos y pueden efectuarse de acuerdo con métodos bien conocidos en la química orgánica.

Un compuesto de fórmula (IV) es un compuesto de fórmula (I) en el que R2 es hidrógeno. La reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) para dar un compuesto de fórmula (I) ó (IV) es una reacción de aminación reductiva que puede llevarse a cabo de acuerdo con métodos bien conocidos. De acuerdo con una forma de realización preferida de la invención, puede ser llevada a cabo bajo atmósfera de nitrógeno, en un solvente orgánico adecuado, tal como alcohol, p. ej . un alcanol inferior, en particular metanol, ó en acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 0 C y 40°C, en presencia de un agente reductor, siendo el más apropiado el cianoborohidruro de sodio. Ocasionalmente, pueden agregarse a la mezcla de reacción cedazos moleculares para facilitar la reacción. En un compuesto de fórmula (V) , el halógeno W es preferentemente yodo. La reacción de alquilación de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V) puede llevarse a cabo en un solvente orgánico adecuado, tal como un alcohol, p. ej . metanol, etanol ó acetonitrilo, en presencia de un agente reductor adecuado, Como un cianoborhidruro de sodio a una temperatura de 0°C a 50QC .

La reacción de alquilación de un compuesto de fórmula (IV) con un aldehido de fórmula (VI) puede llevarse a cabo en un solvente orgánico adecuado, como alcohol, p. ej . metanol, etanol ó acetonitrilo en presencia de un agente reductor adecuado, como cianoborohidruro de sodio, a una temperatura comprendida entre OC y 30 C. Un compuesto de la invención puede ser convertido, como se señala precedentemente, en otro compuesto de la invención, mediante métodos conocidos. La variante de proceso b) anterior puede ser considerada un ejemplo de la conversión opcional de un compuesto de la invención en otro compuesto de la invención. También puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales la salificación opcional de un compuesto de la invención como así también la conversión de una sal en el compuesto libre. Los compuestos de fórmula (II), (III), (V) y (VI) son compuestos conocidos ó pueden obtenerse en forma conocida.

Cuando en los compuestos de la presente invención y en sus productos intermediarios se encuentren grupos que requieran ser protegidos antes de someterlos a las reacciones ilustradas previamente, pueden ser protegidos antes de la reacción y luego desprotegidos de acuerdo con métodos bien conocidos en la química orgánica.

FARMACOLOGÍA Los compuestos de la invención son activos en el sistema nervioso central (SNC) y pueden utilizarse en terapia, por ejemplo como antiepilépticos, en el tratamiento del mal de Parkinson y como agentes neuroprotectores, p. ej . para la prevención ó tratamiento de pérdidas neuronales asociadas con apoplejía, hipoxia, isquemia, trauma del SNC, hipoglicemia ó cirugía y en el tratamiento ó prevención de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down, mal de Huntington, demencia provocada por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , demencia por infarto e infecciones ó inflamaciones del cerebro; también pueden usarse como agentes antidepresivos, hipnóticos y antiespásticos y en el tratamiento de daños oculares y retinopatías. La actividad sobre el SNC de los compuestos de la invención se evaluó en base a métodos farmacológicos, como por ejemplo el antagonismo de convulsiones y mortalidad inducida por la inyección endovenosa de bicuculina en ratones (Antiepileptic Drugs, D.M. Woodbury et al. eds., 2da. ed., Raven Press, Nueva York, 1982), ó el antagonismo de ataques maximales por electroshock (MES) (Woodbury, L.A. y Davenport, V.D., Arch. mt . Phar acodyn. Ther. 92; 97-104, 1952) . La siguiente tabla resume los datos de actividad obtenidos mediante prueba MES sobre un grupo representativo de compuestos de la invención en comparación con los respectivos compuestos relacionados con el 2-desmetilo conocidos a partir de la WO 90/14334. El símbolo * identifica los compuestos de 2-desmet?lo conocidos a partir de la WO 90/14334. ED50 significa dosis efectiva en el 50% de los animales tratados luego de la administración per os (po) . Tabla 1 Estructura Compuesto MES-ED> , (código (po) mg/kg Interno) donde el código interno: 10 15 20 25 1 o FCE 29088A significa 2- (4- (3-fluorobenciloxi) bencilamino) - 2-metil-propanamida, metanosulfonato; FCE 26743A* significa (S) -2- (4- (3-fluorobencilox ) bencilamino) propanamida, metanosulfonato; FCE 29482A significa 2- (4-bencilsulfanil) bencilamino) -2-metil-propanamida, metanosulfonato; FCE 26727A* significa (S) -2- (4-bencilsulfanil ) bencilamino) propanamida, metanosulfonato; FCE 29484A significa 2- (4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino) -2-metil-propanamida, metanosulfonato; FCE 26742A* significa (S) -2- (4- (2-fluorobenc?lox?) bencilamino) propanamida, metanesulfonato; FCE 29644A significa 2- (4- (3-chlorobenciloxi) bencilamino) - 2-metil-propanamida, metanesulfonato; FCE 26193A* significa (S) -2- (4- (3-clorobenciloxi) bencilamino) propanamida, metanosulfonato; FCE 29645A significa 2- (4- (4-fluorobenciloxi) bencilamino) - 2-meti1-propanamida, metanesulfonato; FCE 26998A* significa (S) -2- (4- (4-fluorobenciloxi) bencilamino) propanamida, metanosulfonato; FCE 29647A significa 2- (4- (3-fluorobenciloxi) bencilamino) - 2-meti1-N-metilpropanamida, metanosulfonato; FCE 28657A* significa (S) -2- (4- (3-fluorobenciloxi) bencilamino) -N-metilpropanamida, metanosulfonato. n Los datos de la prueba de actividad comparativa señalados en la tabla precedente muestran que los nuevos compuestos de la presente invención son entre 2 y 4 veces más activos que los compuestos estrechamente relacionados del arte previo. De acuerdo con la presente invención, un paciente se trata por un método que comprende la administración al paciente de una cantidad efectiva de uno de los compuestos de la invención. De esta manera pueden usarse los presentes compuestos para tratar desórdenes del sistema nervioso central, por ejemplo epilepsia ó mal de Parkinson; ó como agentes neuroprotectores, anti-depresivos, hipnóticos ó agentes antiespásticos. La condición de un paciente puede por lo tanto mejorarse. Los compuestos de la invención pueden ser administrados en una variedad de formas de dosificación, p. ej . oral, en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos con azúcar ó película, soluciones ó suspensiones líquidas; en forma rectal, como supositorios; parenteral, p. ej . en forma intramuscular, ó por inyección ó infusión endovenosa. La dosificación depende de la edad, peso, condiciones del paciente y vía de administración; por ejemplo, la dosis adoptada para la administración oral a seres humanos adultos, p. ej . en el caso del compuesto representativo de 1 * la invención 2- [4- (3-fluorobenciloxi) bencilamino]-2-metil-propanamida puede estar comprendida entre 1 y 500 mg por dosis entre 1 y 5 veces por día. La invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, como principio activo, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable (que puede ser un portador ó un diluyente) . Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención se preparan usualmente siguiendo métodos convencionales y se administran en forma farmacéuticamente adecuada. Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, además del compuesto activo, diluyentes, p. e? . lactosa, destrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz ó almidón de papa; lubricantes, p. ej . sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio ó calcio, y/o polietilenglicoles; agentes ligadores, p. ej . almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa or polivinilpirrolidona; agentes desagregantes, p. ej . un almidón, ácido algínico, alginatos ó glicolato de almidón sódico; mezclas efervescentes; colorantes; endulzantes; agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas asadas en formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones 1t farmacéuticas pueden ser fabricadas en forma conocida, por ejemplo mediante mezclado, granulación) procedimientos de elaboración de comprimidos, revestimiento con azúcar o películas . La dispersión líquida para la administración oral puede ser p. ej . jarabes, emulsiones y suspensiones. Los jarabes pueden contener como portador, p. ej . , sacarosa ó sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.

La suspensión y la emulsión pueden contener como portador, por ejemplo, una goma natural, agar, algmato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, ó alcohol polivinílico. La suspensión ó soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, además del compuesto activo, un portador farmacéuticamente aceptable, p. e . agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, p. ej . propilenglicol, y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína. Las soluciones para inyecciones ó infusiones endovenosas pueden contener como portador, por ejemplo, agua estéril ó preferentemente pueden ser en forma de soluciones salinas isotónicas, estériles, acuosas. Los supositorios pueden contener, además del compuesto activo, un portador farmacéuticamente aceptable, p. ej . manteca de cacao, polietilenglicol, un tensioactivo de éster de ácido graso de polioxietileno ó lecitina. Los siguientes ejemplos ilustran pero no limitan la invención.

Ejemplo 1 2- [4- (3-fluorobenciloxi) bencilamino] -2-metil-propanam?da, metanosulfonato (FCE 29088A) A una solución de hidrocloruro de 2-am?no-2-metilpropanamida, (7,01 g; 0,051 mol) en metanol anhidro (160 ml), bajo agitación y nitrógeno, se le agregaron 7,0 g de tamices moleculares 3Á y luego, en una sola porción, NaBH,CN (2,31 q; 0,037 mol), a los 10 minutos, se agregó 10,6 g (0,046 mol) de 4- (3-fluorobenciloxi) benzaldehido, en 140 ml de metanol anhidro. Después de 24 horas se completó la reacción, se filtró la mezcla, se evaporó la solución para dar un residuo que se sometió directamente a cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: CHC1, 98: CH3OH 2: 30% NH4OH 0,15) obteniéndose un sólido blanco (6,2 9; 43%) . La base libre así obtenida se trató con una cantidad estequiométrica de ácido metanosulfónico para rendir el compuesto del título (p.f. 209-213°C) .

Análogamente, pueden obtenerse los siguientes productos, comenzando desde el aldehido correspondiente y la amida apropiada: 2- [4- (3-clorobenciloxi) bencilamino] -2-metil-propanamida, metanosulfonato, p.f. 202-206°C (FCE 29644A) ; 2- [4- (3-bromobenciloxi) bencilamino] -2-metil-propanamida, metanosulfonato, p.f. 197-202,JC (FCE 29494A) ; 2- [4- (4-fluorobenciloxi) bencilamino] -2-metil-propanamida, metanosulfonato, p.f 233ÜC (FCE 29645A) ; 2- [4- (2-fluorobenciloxi) bencilamino] -2-metil-propanamida, metanosulfonato, p.f. 215-220ÜC (FCE 29484A) ; 2- [4- (3-fluorobencilamino)bencilamino]-2-metil-propanamida, dihidrocloruro, p.f. 165° ca. (dec.) (FCE 29822A) ; 2- [ (4-bencilsulfanil) bencilamino] -2-metil-propanamida, metanosulfonato, p.f. 214-215°C (FCE 29482A) ; 2- [4- (3~fluorobenciloxi) bencilamino] -2-metil-N-metil-propanamida, metanosulfonato, p.f. 213-218°C (FCE 29647A) y 2- [4- (4-clorobenciloxi) bencilamino] -2-metil-propanamida, p.f. 226-227°C (FCE 29485A) .

Ejemplo 2 2-{ [4- (3-fluorobenciloxi) encil]metilamino} -2-meti1-propanamida (FCE 29486) .

Se disuelve 1 g (0,00316 mol) de 2- [(4- (3-fluorobenciloxi) bencilamino]-2-metil-propanamida en acetonitrilo (50 ml) bajo una corriente de nitrógeno. A esta mezcla, se agregan 3,16 ml (0,0389 mol) de formaldehido al 37% y 0,29 g (0,00460 mol) de cianoborohidruro sódico a la temperatura ambiente. Después de 20 minutos, se hace gotear ácido acético glacial hasta neutralizar la solución. La mezcla se agita durante 40 minutos y se evapora hasta secar. Se agregan al residuo 40 ml de 2N KOH. Luego de extraer con acetato de etilo, lavar con N/2 KOH y luego con agua y salmuera, la capa orgánica se seca en Na2S0, a continuación se filtra y evapora para obtener un residuo que se somete a cromatografía flash en gel de sílice (eluyente: CHC13200: CH3OH 3: 30% NH4OH 0,2) obteniéndose 0,75 (72%) de un sólido blanco (p.f. 121-123°C) . Análogamente, se pueden preparar los siguientes productos comenzando desde la amina secundaria correspondiente : 2- {[4- (3-clorobenciloxi) encil]metilamino} -2-meti1-propanamida; y 2-{ [4- ( 3-bromobenciloxi) bencil]metilamino}-2-meti1-propanamida. 1Q Ejemplo 3 Con los métodos usuales de la técnica farmacéutica, se pueden preparar cápsulas con la siguiente composición: 2- [4- (3-fluorobenciloxi) bencilamino] -2-metil-propanamida, metanosulfonato 50 mg Talco 2 mg Almidón de maiz 2 mg Celulosa microcristalina 6 mg Estearato de magnesio 1 mg

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula general (I) donde : n es cero, 1, 2 ó 3; X es -O-, -S-, -CH2- ó -NH-; cada una de R y Ri es independientemente hidrógeno, alquilo ?~C5' halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C ó trifluorometilo; cada una de R2, R3 y R es independientemente hidrógeno, alquilo C?-C6 ó cicloalquilo C3-C7; ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque: n es 1 ó 2; X es -0-, -S- ó -NH-; R es hidrógeno; Ri es hidrógeno ó halógeno; cada una de R2, Ri y R4 es independientemente hidrógeno ó alquilo C?-C4; ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque: n es 1, X es -0-, -S- ó -NH-; Ri es hidrógeno ó halógeno; R, R2, R3 y R4 son hidrógeno; ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto seleccionado dentro del grupo consistente en: 2- [4- (3-fluorobenciloxi) bencilamino] -2-metil-propanamida; 2- [4- (3-clorobenciloxi) bencilamino] -2-metil-propanamida; 2-[4- (4-clorobenciloxi) bencilamino] -2-metil-propanamida; 2- [4- (3-bromobenciloxi) bencilamino] -2-metil-propanamida; 2-[4- (4-fluorobenciloxi) bencilamino] -2-metil-propanamida; 2- [4- (2-fluorobenciloxi ) bencilamino] -2-metil-propanamida; 2- [4- ( 3-fluorobencilamino) bencilamino] -2-metil-propanam?da; 2-[4- (bencilsulfanil) bencilamino] -2-metil-propanamida; 2- [4- (3-fluorobenciloxi) bencilmetilamino] -2-metil-propanamida; 2-{ [4- (3-fluorobenciloxi ) bencil]-amino} -2-meti1-N-meti1-propanamida; 2-{ [4- (3-clorobenciloxi) bencil]metilamino) -2-metil-propanamida; y 2-{ [4- (3-bromobenciloxi) bencil]metilamino}-2-metil-propanamida, según el caso, como isómero individual (S) ó (R) ó una mezcla de los mismos, ó una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la definición de la reivindicación 1, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dicho procedimiento está caracterizado porque comprende : a) reacción de un compuesto de fórmula (II) ?3 donde n, R, Ri y X son como se define previamente, con un compuesto de fórmula (III) donde R3 y R4 son como se define en la reivindicación 1, obteniendo así un compuesto de fórmula (I) donde R_ es hidrógeno; ó b) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) (IV) donde R, Ri, R3, R4, n y X son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (V) ó (VI) R'2W (V) R":CH0 (VI) donde W es un átomo de halógeno, R'j es un alquilo C;-C, y R"2 es hidrógeno ó alquilo Ci-C, obteniéndose así un compuesto de la invención en el que R2 es alquilo C.-C. ; y, si se desea, convirtiendo un compuesto de la invención en otro compuesto de la invención y/o, si se desea, convirtiendo un compuesto de la invención en una sal farmacéuticamente aceptable y/o, si se desea, convirtiendo una sal en un compuesto libre.

6. Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene un portador y/o diluyente adecuado y, como principio activo, un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la definición de la reivindicación 1, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la definición de la reivindicación 1, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como sustancia terapéutica activa.

8. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la definición de la reivindicación 1, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como agente antiepiléptico, en el tratamiento del mal de Parkinson, un agente neuroprotector, y para el tratamiento y prevención de enfermedades neurodegenerativas.

9. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la definición de la reivindicación 1, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de daños oculares y retinopatías .

10. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la definición de la reivindicación 1, ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como agente atidepresivo, hipnótico ó antiespástico.