MXPA98000620A - (r)-5-bromo-n-(1-etil-4-metilhexahidro-1h-1,4-diazepin-6-il)-2-metoxi-6-metilamino-3-piridincarboxamida, proceso para preparacion del mismo y composicion farmaceutica que contiene tal compuesto - Google Patents

Abstract

Esta invención describe un compuesto al cual se expresa por la fórmula (I) siguiente,o sales de adición deácido fisiológicamente aceptables del mismo. El compuesto reivindicado muestra excelente efecto antiemético en base a su potente actividad antagonista para el receptor de serotonina S3 y de dopamina D2, y esútil para el tratamiento o profilaxis de diversos síntomas gastrointestinales los cuales están asociados con diversas enfermedades y administración de medicamentos.

Description

w -5-TOGMO,W. n -CTTt.- -MBrnt.mpcAHTPB -?tt-? ¿.nTiwaPTM.fi.

PARA PREPARACIÓN DEL MISMO Y COMPOSICIÓN FARM?rfTTTICA. QUE floaapsnE TAL COMPUESTO CAMPO TÉCNICO Esta invención se relaciona con (R) -5-bromo-N- (1-etil-4-metil exahidro-lH-l,4-diazepin-6-il) -2-metoxi-6-metilamino-3-piridincarboxamida novedosa la cual muestra poderosas actividades antagonistas para serotonina S3 (la cual a continuación se mencionará como 5-HT3) y de receptor de dopamina D2; con procesos para preparación de la misma; y con una composición farmacéutica que contiene tal compuesto.

AmBcaDBpESJS- a solicitud para patente japonesa abierta al público (KOKAI) KOKAI número 92959/1993 describe ampliamente una clase de compuestos representados por la fórmula (A) a continuación: REF: 26651 [en la cual Rx y R2 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno significa un átomo de hidrógeno, alquilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido, etc. R3 puede ser igual o diferente y cada uno significa un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, etc. R5 puede ser igual o diferente y cada uno significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alcoxi inferior, amino, un grupo amino mono- o di-sustituido, etc. Het significa un heteroarilo monocíclico o heteroarilo dicíclico diferente al grupo 1H- indazolilo, q es 0, 1 ó 2, s es 1, 2 ó 3, B significa -CXNR6 (CH2) r- , etc., en la cual R6 es un átomo de hidrógeno o alquilo inferior, etc., X significa un átomo de oxígeno o azufre y r es 0, 1, 2, ó 3, m es 1, 2, 3 ó 4, y n es 1, 2 ó 3] , y también se describe el caso en el que Het puede ser piridilo. Mientras tanto, un solo compuesto específico en el cual Het es un grupo 3 -piridilo y el cual se describe en la especificación es uno del Ejemplo 37, representado por la fórmula siguiente: Este compuesto del Ejemplo 37 difiere claramente en la estructura del compuesto de la presente invención el cual se expresa por la fórmula (I) presentada posteriormente. En el primer compuesto, el grupo 3 -piridilo no está sustituido y la posición 4 de hexahidro-lH-1, 4-diazepina está sustituida con metilo. Tal gaceta KOKAI, además, describe que los compuestos de la fórmula (A) anterior son antagonistas de receptor de serotonina S3 (5-HT3) y son útiles para tratamiento terapéutico y profiláctico de anorexia, nausea, emesis, saciedad abdominal y similares que acompañan la gastritis aguda y crónica, y enfermedades tales como úlcera gástrica y duodenal; o de nausea o emesis que se presenta con administración de agentes antitumorales, irradiación radioactiva y mareo por movimiento. La gaceta, sin embargo, no menciona el antagonismo al receptor de dopamina D2. Además, WO93/08186 describe un grupo de compuestos representados por la fórmula (B) a continuación: [en la cual Rx quiere decir alcoxi de C1-6, cicloalcoxi de C3.8 o cicloalquil (C3-8) alcoxi C-^,,. R2 se establece para hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6 o amino el cual puede estar sustituido con 1 ó 2 alquilo de C^; R3 se establece para hidrógeno, halógeno o alquilo de C1_6 ; L es 0 o NH; y Z se establece para la cadena lateral di-azacíclica o azadicíclica] , que enseña que los compuestos son útiles para tratamiento terapéutico o profiláctico de dolor, emesis, trastornos del sistema nervioso central y trastornos gastrointestinales, como antagonistas de 5-HT3. Tal documento WO93/08186 menciona, como uno de los ejemplos adecuados de la cadena lateral diazacíclica Z, EP-A-358903 pertenece a la familia de patentes de la solicitud para patente KOKAI mencionada antes KOKAI número 92959/93, pero no contiene una descripción específica de un compuesto que tenga una cadena lateral diazacíclica la cual sea cubierta por la fórmula general (A) como en lo anterior. Por lo tanto, O93/08186 no sugiere de manera alguna el compuesto de la presente invención. Por otra parte, la domperidona [nombre químico: 5-cloro-l- [1- [3- (2, 3 -dihidro-2 -oxo- 1H-bencimidazol - 1-il) propil] -4-piperidinil] -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona; cf. eg. Merck Index, llava edición 3412 (1989)] el cual es un agente antagonista receptor de dopamina D2 es efectivo para aliviar la emesis que acompaña los diversos problemas del sistema digestivo y que acompaña el síndrome de resfrío infantil, pero muestra únicamente un efecto insuficiente sobre la emesis que se presenta por administración de agentes antitumorales tales como cisplatina. Recientemente, como un medicamento el cual puede inhibir de manera selectiva y en gran cantidad la emesis que se presenta con la administración de agentes antitußcarales, se han desarrollado agentes antagonistas receptores de serotonina S3, y actualmente tales agentes antieméticos como clorhidrato de granisetron [nombre químico: clorhidrato de endo-1-metil-N- (9-metil-9-azabiciclo- [3.3.1] non-3-il) -1H-indazol-3-carboxamida; cf. eg., Merck Index, llava edición 4443 (1989)], clorhidrato de ondansetron [nombre químico: # clorhidrato de 1,2, 3, 9-tetrahidro-9-metil-3- [ (2-metil-lH-imidazol-1-il) metil] -4H-carbazol-4-ona; cf. eg., Merck Index, llava edición 6802 (1989)] y clorhidrato de azasetron [nombre químico: clorhidrato de (±) -N-1-azabiciclo- [2.2.2] oct-3-il-6-cloro-3 , 4 -dihidro-4-metil-3 -oxo-2H-1, 4-benzoxazin-8-carboxamida; cf. eg., Drugs of the Future. 111(3), 206-211 (1993)] los cuales . son utilizados clínicamente. Sin embargo, la aplicación clínica de estos antagonistas receptores de serotonina S3 se limita a emesis la cual se presenta principalmente en ocasión de administración de agentes antitumorales. Además, se menciona que únicamente tienen un efecto insuficiente en emesis tardía.

Por lo tanto, aunque existe medicamentos efectivos para un tipo específico de emesis, aún no se ha desarrollado un agente antiemético de una amplia gama de aplicación que puede inhibir fuertemente la emesis inducida por diversas causas. Por lo tanto existe una demanda del desarrollo de un agente antiemético que tenga un espectro amplio.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En el proceso de nuestra serie de trabajo de investigación respecto a antagonistas potentes y selectivos para receptor de serotonina S3, hemos considerado que una sustancia la cual muestra actividad antagonista receptora dopamina D2, además de la actividad antagonista de receptor de serotonina S3 sería efectivo para emesis inducida por diversas causas, y cantidades sintetizadas de derivados de hexahidro-lH-1,4-diazepina con el fin de impartir una actividad antagonista al receptor de dopamina D2 a actividad antagonista y al receptor de serotonina S3, y se llevo a cabo esta investigación. En consecuencia, ahora se ha descubierto que la (R) -5-bromo-N- (l-etil-4-metilhexahidro-lH-l,4-diazepin-6-il) -2 -metoxi-6 -metilamino-3 -piridin-carboxamida, la cual se expresa por la fórmula (I) siguiente satisface el objetivo y posee efectos antieméticos de amplio espectro. Por lo tanto, la presente invención proporciona (R) -5-bromo-N- (l-etil-4-metilhexahidro-lH-l, 4-diazepin-6-il) -2-metoxi-6-metilamino-3-piridincarboxamida de la fórmula (I) anterior, y sus sales de adición fisiológicamente aceptables. La invención proporciona .adicionalmente un método para preparar tal compuesto. La invención también proporciona preparaciones farmacéuticas que contienen tal compuesto. Adicionalmente, la invención proporciona un producto intermedio para preparar tal compuesto . Como sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables del compuesto de fórmula (I) , por ejemplo, sales de ácido inorgánico tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato y fosfato; y las sales de ácido orgánicas tales como oxolato, maleato, fumarato, malonato, lactato, malato, citrato, tartrato, benzoato y metansulfonato . En el compuesto de fórmula (I) y las sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables del mismo se pueden presentar en forma de hidratos y/o solvatos, y estos hidratos y/o solvatos también se incluyen en los compuestos de la presente invención. El compuesto de la presente invención se puede preparar, por ejemplo, al hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) abajo o un derivado reactivo del mismo con un compuesto de fórmula (III) abajo.

Como derivados reactivos del compuesto de fórmula (II) , por ejemplo, se pueden nombrar esteres de alquilo inferior (en particular éster metílico) , esteres activos, anhídridos de ácido, haluros de ácido (en particular, cloruro de ácido), etc. Los ejemplos específicos de éster activo incluyen éster p-nitrofeniílico, éster 2,4,5-triclorofenílico y éster de N-hidroxisuccinimida. Como anhídridos de ácido, se pueden utilizar anhídridos de ácido simétricos y anhídridos de ácido mezclados. Los ejemplos de anhídrido de ácido mezclado incluyen aquellos con cloroformiatos de alquilo tales como cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo y similares; cloroformiatos de aralquilo tales como cloroformiato de bencilo; aquellos con cloroformiato de arilo tales como cloroformiato de fenilo; y aquellos con ácidos alcanoicos tales como ácido isovalérico, ácido piválico y similares. Cuando se utiliza el compuesto de fórmula (II) per se, como el material inicial, la reacción anterior se puede llevar a cabo en presencia de un agente condensante tal como N,N' -diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida, N,N' -carbonildiimidazol, N,N' -carbonildisuccinimida, l-etoxicarbonil-2-etoxi-l, 2-dihidroquinolina, difenilfosforilazida, anhídrido propanfosfónico, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio y similares.

La reacción del compuesto de fórmula (II) o un derivado reactivo del mismo con el compuesto de fórmula (III) se lleva a cabo en presencia o ausencia de un solvente. Los ejemplos de solvente útiles incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; esteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; alcoholes tales como etanol e isopropanol, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetiisulfóxido, etilenglicol, agua y similares. Estos solventes se pueden utilizar cada uno solo o en combinación de más de una clase. Si es necesario, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base. Los ejemplos de bases útiles en tal ocasión incluyen hidróxido alcalino como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; carbonato alcalino como carbonato de sodio y carbonato de potasio; carbonato ácido alcalino como carbonato ácido de sodio y carbonato ácido de potasio; y una base orgánica como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina y N-metilmorfolina. Las temperaturas de reacción adecuadas normalmente se encuentran dentro de un intervalo desde aproximadamente -30°C hasta aproximadamente 200°C, de manera preferible desde aproximadamente -10°C hasta aproximadamente 150°C. El compuesto de fórmula (III) se puede suministrar al sistema de reacción en una proporción normalmente de 1-3 moles, de manera preferible 1-1.5 moles por mol de compuesto de fórmula (II) o un derivado reactivo del mismo. Mientras tanto, también es posible utilizar un gran exceso si lo requiere la ocasión individual, para dejar la función también como una base . El compuesto de fórmula (II) que se va a utilizar como el material inicial se puede preparar, mediante las etapas que se indican en el esquema de reacción 1 abajo. Las condiciones específicas para cada una de las etapas se muestran posteriormente en el ejemplo 1 de referencia.

ESQUEMA DE REACCIÓN 1 (IV) (V) (VI) (VII) (VIII) (IX) etapa 6 (ID En las fórmulas anteriores, Rx significa un grupo de C1-6 lineal o ramificado. El compuesto de fórmula (III) el cual también se utiliza como el material inicial es un compuesto novedoso no descrito en la literatura disponible hasta el momento y se puede preparar, por ejemplo mediante las etapas que se indican en el esquema de reacción 2 abajo. Las condiciones específicas para cada una de las etapas se muestran posteriormente en el Ejemplo 2.

ESQUEMA DE REACCIÓN 2 (XIX) (lll) En. las fórmulas anteriores Et, quiere decir un grupo etilo, Z1 quiere decir un grupo protector de amino tal como un grupo ter-butoxicarbonilo, un grupo trifenilmetilo y un grupo acetilo; Z2 quiere decir un grupo benciloxicarbonilo el cual está opcionalmente sustituido con un átomo de cloro, un átomo de bromo, metoxi o nitro; R2 quiere decir un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo de C1-3 o alcoxi de C^; y R,_ tiene el significado indicado previamente . El compuesto de fórmula (III) anterior se puede obtener como una sal de adición de ácido en base al método de producción utilizado en cada ocasión individual. Como tal, por ejemplo, se pueden nombrar las sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables mencionadas antes. De manera más específica, se pueden nombrar sales de ácido inorgánico tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato y fosfato; y sales de ácido orgánico tales como oxalato, maleato, fumarato, malonato, lactato, malato, citrato, tartrato, benzoato y metansulfonato. De acuerdo con el método de preparación del compuesto de fórmula (I) , se retiene intacta la configuración del compuesto de fórmula (III) de uno de los materiales iniciales en el compuesto de fórmula (I) producido de esta manera.

El compuesto de fórmula (I) como se forma por el método de preparación anterior se puede aislar y purificar por técnicas convencionales tales como cromatografía, recristalización, reprecipitación o similares. El compuesto de fórmula (I) y el de fórmula (III) se pueden obtener en forma de base libre o sal de adición de ácido en base a la reacción y condiciones de procesamiento utilizadas. La sal de adición de ácido se puede convertir a una base libre por métodos convencionales, por ejemplo, por un tratamiento con una base tal como un carbonato alcalino e hidróxido alcalino. Mientras tanto, la base libre puede llevar a la sal de adición de ácido por tratamiento con un ácido deseado, de acuerdo con métodos convencionales . A continuación se presentan los resultados de prueba farmacológicas del compuesto de la invención y los compuestos de control identificados abajo para explicar las actividades farmacológicas características para el compuesto de esta invención: (1) domperidona un antagonista receptor selectivo de dopamina D2 el cual ha sido utilizado clínicamente como un agente antiemético o para mejorar la motilidad gastrointestinal ; (2) clorhidrato de ondansetron un antagonista selectivo de receptor de serotonina S3 el cual ha sido utilizado clínicamente como un antiemético en el momento de administrar un medicamento antitumoral; (3) clorhidrato de granisetron un antagonista selectivo de receptor de serotonina S3 el cual ha sido utilizado clínicamente como un antiemético en el momento de administrar un medicamento antitumoral; (4) clorhidrato de metoclopramida un medicamento el cual ha sido utilizado en todo el mundo como un antiemético o agente que mejora la motilidad gastrointestinal [nombre químico; monohidrato de diclorhidrato de 4-amino-5-cloro- N- [2- (dietilamino) etil] -2-metoxibenzamida; cf. eg. , Merck Index, llava edición 6063 (1989)].

A. Actividades antagonistas de receptor de dopamina D2 y de receptor de serotonina S3 pjemplo 1 de Prueba: Actividades de unión a receptor de dopamina D2 y de unión a receptor de serotonina S3 (ensayo de unión a receptor in vitro) Se llevaron a cabo los ensayos de unión a receptor de dopamina D2 y serotonina S3 siguiendo los métodos de I. Créese, et al., [E??r_. ¿? . Pharmacol .. 4 , 337 (1977)] y S. J. Peoutka y A. Hamik EiiE- il- Pharmacc-1. , IASL, 297 (1988)], respectivamente. Se preparan fracciones de sinaptosoma crudo o sin tratar de cerebro de rata como muestras de receptor y [3H] espiperona (D2) y [3H] quipazina (S3) , como ligandos marcados. Se incuba una solución amortiguadora que contiene cada una de las muestras de receptor y de ligando marcado (volumen final: 1 ml) durante un período prescrito, en presencia de uno de los compuestos de prueba a diversos niveles de concentración, y posteriormente se aisla el ligando radioactivo unido al receptor sobre un filtro utilizando un recolector de células (Brandel Co.) y se determina la radioactividad en cada filtro con un contador de centelleo líquido para determinar la cantidad total unida al receptor. La cantidad unidad de manera específica se calcula al restar la cantidad unida no específica de la cantidad unida total, la cantidad unida no específica es aquella cantidad unida bajo presencia de una cantidad excesiva de ligando no marcado [espiperona (D2) y [3H] quipazina (S3)] la cual se mide de manera concurrente. El nivel de concentración del compuesto de prueba a la cual se inhibe en un 50% la unión específica de ligando marcado (valor CI50) ße calcula con análisis probit. Los resultados se muestran en la Tabla 1.

Ejemplo 2 de Prueba Efecto inhibidor en el reflejo de von Bezold-Jarisch (actividad antiserotonina S3) Esta prueba se lleva a cabo siguiendo el método de Fozard, et al., [cf. ?ah- Pharmac.olosy. 326. 36-44 (1984)]. Se anestesian con uretano (1.5 g/kg, intraperitoneal) ratas macho ister que pesan 250-350 g y se colocan sobre su lomo. Se registran electrocardiograma (electrodo II) y la frecuencia cardíaca de los animales en un oscilógrafo de tinta por medio de un amplificador biofísico y un tacómetro de velocidad de impulso, respectivamente. Cuando se administra 2-metilserotonina (agonista 5-HT3) de una dosis de 10-30 µg/kg por vía intravenosa, la frecuencia cardíaca disminuye transitoriamente (reflejo de von Bezold-Jarisch) . Se administra de manera repetidamente una cantidad fija de 2-metilserotonina a intervalos de 15 minutos hasta que se obtienen respuestas estables, y después se administra por vía intravenosa el compuesto de prueba, 3 minutos antes de la administración de 2-metilserotonina. Se calcula la velocidad de. inhibición del reflejo de von Bezold-Jarisch después de la administración del compuesto de prueba por respuesta antes de la administración, y se determina por análisis probit la dosis efectiva del compuesto de prueba que provoca 50% de inhibición (valor DE50) . Los resultados se muestran en la tabla 1 siguiente.

TABLA 1 Como resulta claro de los resultados indicados en la tabla 1 anterior, el compuesto del Ejemplo 1 muestra más actividad de unión a receptor de dopamina D2 equivalente que de domperidona la cual es un antagonista selectivo de receptor de dopamina D2, así como una fuerte actividad de unión a receptor de serotonina S3 que excede a la del clorhidrato de ondansetron y clorhidrato de granisetron los cuales son antagonistas selectivos conocidos de receptor de serotonina S3. Además, para la inhibición del reflejo de von Bezold-Jarisch, el compuesto de la invención tiene un efecto excelente en comparación con el clorhidrato de ondansetron. Como un agente antiemético que muestra actividad de unión tanto a receptores de serotonina S3 como de dopamina D2, se conoce al clorhidrato de metoclopramida. Sin embargo, su actividad de unión a los dos receptores es mucho más débil que la del compuesto del Ejemplo 1. Por lo tanto, el compuesto de la invención tiene una potente actividad antagonista para receptores tanto de serotonina S3 como de dopamina D2, y es un agente antiemético altamente promisorio de amplio espectro para inhibir la emesis inducida por diversas causas.

B. Efectos antieméticos Ejemplo 3 de Prueba: Efecto inhibidor sobre emesis inducida por apomorfina Se utilizaron tres a cuatro perros Beagle (peso corporal: 8-15 kg) para examinar el efecto inhibidor de los compuestos de prueba sobre emesis inducida por apomorfina.

Esta prueba comúnmente se lleva a cabo como un método para detectar bloqueador de dopamina. A cada uno de los animales de prueba se administró por vía oral la dosis prescrita de un compuesto de prueba y se disolvió o suspendió en solución de tragacanto al 0.5% y dos horas después se administro con clorhidrato de apomorfina (0.3 mg/kg) por solución subcutánea en el lomo. Se contó el número de episodios inducidos en la 1 hora siguiente y se calculo la velocidad de inhibición al comparar el número de episodios eméticos de los grupos de perros de prueba con las del grupo control, y se determinó la dosis efectiva de cada compuesto de prueba para inhibir la emesis en 50% (valor DE50) por análisis probit. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

Ejemplo 4 de Prueba: Efecto sobre emesis inducida por cisplatina en hurones Se utilizaron hurones macho (Marshall Lab., Estados Unidos) que pesan aproximadamente 1 kg. Para inyección intravenosa se implantó una cánula en la vena cervical bajo anestesia con pertobarbital, 3-4 días por adelantado antes del experimento. A cada grupo de prueba se prescribió una dosis de un compuesto de prueba disuelto o suspendido en una solución al 0.5% de tragacanto y se administró oralmente, y 30 minutos después se administró por vía intravenosa a través de la cánula cisplatina (Sigma) 10 mg/kg (solución salina fisiológica, 3 ml/kg) . Se calculo el número de. episodios eméticos inducida en las siguientes 3 horas y se administró como la tasa de inhibición del compuesto de prueba. Las dosis efectivas de los compuestos de prueba para inhibir la emesis en 50% (valores DE50) determinados por análisis probit se indican en la tabla 2.

Ejemplo 5 de Prueba: Efecto de emesis inducida por cisplatina en perros Se utilizaron cuatro a cinco perros (peso corporal: 10-12 kg) para examinar el efecto inhibidor de los compuestos de prueba en emesis inducida por cisplatina. A cada grupo de prueba se prescribe una dosis de un compuesto de prueba disuelto o suspendido en una solución al 0.5% de tragacanto y se administró oralmente, 30 minutos después se administro intravenosamente cisplatina (Sigma) , 3 mg/kg (solución salina fisiológica, 3 ml/kg) . Se registra el número de episodios herméticos en las siguientes 5 horas después de la administración de cisplatina para calcular la tasa de cada uno de los compuestos de prueba, y se determina la dosis efectiva (valor DE50) para inhibir la emesis en 50%, mediante análisis probit. Los resultados se indican en la tabla 2 siguiente.

TABLA 2 Como es evidente a partir de los resultados que se muestran en la tabla 2, el compuesto del Ejemplo 1 muestra excelente efecto inhibidor sobre emesis inducida por apomorfina en base al antagonismo del receptor de dopamina D2 con certeza, aunque su efecto no es igual al de domperidona el cual es un antagonista selectivo de receptor de dopamina D2. Además, un efecto especialmente notable, el compuesto muestra un poderoso efecto inhibidor sobre la emesis inducida por cisplatina en base a su antagonismo al receptor de serotonina S3, de un nivel aproximadamente equivalente al del clorhidrato de ondansetron el cual es un antagonista selectivo de receptor de serotonina S3. Estos resultados sugieren que el compuesto del Ejemplo 1 poseen un amplio espectro de efecto antiemético, debido a su excelente propiedad que muestra de manera concurrente potentes actividades antagonistas para el receptor de serotonina S3 y de dopamina D2, en un buen equilibrio. Además, el compuesto del Ejemplo 1, muestra un efecto antiemético más fuerte que el clorhidrato de metoclopramida el cual tiene una actividad de unión débil a receptores tanto de serotonina S3 como de dopamina D2. En particular, muestra un efecto inhibidor mucho más fuerte en emesis inducida por cisplatina, lo que muestra claramente una diferencia significativa en el efecto a aprtir de clorhidrato de metoclopramida. c. Efecto sobre el sistema central Ejemplo 6 de Prueba: Efecto inhibidor de la actividad exploratoria Se utilizan como animales de prueba ratones macho (5 por grupo, cepa Std-ddy, que pesan 20-25 g) , a cada uno de los cuales se administra oralmente con un compuesto de prueba el cual se disuelve o suspende en una solución de tragacanto al 0.5% y después de 2 horas de la administración se colocan en una jaula de prueba (23 x 35 x 30 cm) en un medidor de actividad Animex (Farad Co.). Se cuenta la actividad exploratoria para cada ratón en los siguientes 3 minutos. Se comparan las cuentas medias de actividades exploratorias (cuenta/3 minutos) por grupo de los ratones probados con la de un grupo control para calcular la tasa de inhibición, y se determina la dosis efectiva (valor DE50) de cada compuesto de prueba para 50% de inhibición mediante análisis probit. Los valores de DE50 del compuesto del Ejemplo 1 y de clorhidrato de metoclopramida son de 48.5 mg/kg y 22.4 mg/kg, respectivamente, lo que indica que el primero tiene un efecto inhibidor central más débil. Como es evidente de los resultados de prueba anteriores, el compuesto de fórmula (I) y las sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables del mismo muestran excelentes efectos antieméticos en base a sus potentes actividades antagonistas de receptor de serotonina S3 y de receptor de dopamina D2, y son útiles para el tratamiento o profilaxis de diversos síntomas gastrointestinales los cuales se asocian con diversas enfermedades y administración de medicamentos, como agentes antieméticos de espectro amplio. De manera más específica, son útiles para el tratamiento o profilaxis de nausea, emesis, anorexia, saciedad abdominal, malestar abdominal superior, dolor abdominal, pirosis, eructación y similares los cuales habitualmente acompañan enfermedades tales como gastritis aguda y crónica, reflujo esofágico, úlcera gástrica y duodenal, neurosis gástrica, gastroptosis, síndrome postgastreptomía, escleroderma, diabetes, trastornos esofágicos y del ducto biliar, vómito periódico y las infecciones del trcto respiratorio superior. También son útiles para el tratamiento y profilaxis de, por ejemplo, síndrome de intestino irritable, estreñimiento y diarrea en lactantes. Además, pueden ser utilizados para tratamiento o profilaxis de nausea o emesis inducida por administración de agentes antitumorales o preparaciones de levodopa, o morfina el cual es un analgésico narcótico, o en el momento de irradiación radioactiva. Además, se pueden utilizar para el tratamiento o profilaxis de intoxicación con medicamentos aditivos (morfina, nicotina, anfetamina y similare) y como agente antipsicótico o ansiolítico. El compuesto de fórmula (I) y las sales de adición de ácido del mismo fisiológicamente aceptables se pueden administrar por vía oral, no parenteral o intrarectal . Aunque la dosis clínica varía con factores tales como la clase de compuesto, vía de administración, gravedad de la enfermedd y edad del paciente, cuando se utiliza como un antiemético, por ejemplo, normalmente una dosis adecuada varía entre 0.01-10 mg/kg/día, de manera preferible 0.1-3 mg/kg/día. Cuando se utiliza como un agente antipsicótico, un intervalo de dosis adecuado normalmente es de 3-50 mg/kg/día, de manera preferible 5-30 mg/kg/día.

Para aplicar el compuesto de fórmula (I) o las sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables del mismo a usos médicos como en lo anterior, normalmente se administran en forma de preparaciones formuladas para mezclarse con portadores conocidos para preparaciones farmacéuticas. Como los portadores, se utilizan aquellas habitualmente usadas en el campo de preparación esféricas las cuales no son reactivas con el compuesto de la presente invención y no son tóxicas. Los ejemplos específicos de tales portadores incluyen ácido cítrico, ácido glutámico, glicina, lactosa, inositol, glucosa, manítol, dextrano, sorbitol, ciclodextrina, almidón, almidón parcialmente pregelatinizado, sacarosa, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, aluminometasilicato de magnesio, silicato de aluminio sintético, celulosa cristalina, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilalmidón, carboximetilcelulosa de calcio, resinas de intercambio iónico, metilcelulosa, gelatina, goma arábiga, pululano, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, ácido algínico, alginato de sodio, anhídrido silícico ligero, estearato de magnesio, talco, tragacanto, bentonita, beegum, polímero de carboxivinilo, dióxido de titanio, éster de ácido graso de sorbitán, laurilsulfato de sodio, glicerina, glicéridos de ácido graso, lanolina purificada, glicerogelatina, polisorbato, macrogol, aceite vegetal, cera, propilenglicol, etanol, alcohol bencílico, cloruro de sodio, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico y agua. Como formas de preparación aplicables se pueden mencionar tabletas, cápsulas, granulos, polvos, jarabe, suspensión, inyecciones y supositorios. Estas preparaciones se pueden elaborar siguiendo métodos conocidos y convencionales. Las preparaciones líquidas pueden tomar una forma la cual se disuelva o suspenda en agua u otro medio adecuado inmediatamente antes de su administración. Las tabletas y granulos se pueden recubrir por un método bien conocido per se. Estas preparaciones pueden contener por lo menos 0.01%, de manera preferible 0.1-70% del compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de ácido del mismo fisiológicamente aceptable. Estas preparaciones pueden contener adicionalmente componentes terapéuticamente útiles o adicionales . A continuación se explica la presente invención de manera más específica con referencia a los ejemplos de referencia y ejemplos de trabajo, entendiéndose que la invención no está limitada de manera alguna a estos ejemplos. La identificación de los compuestos formados se puede llevar a cabo por medios tales como análisis elemental, espectro de masas, espectro IR y espectro de RMN. En los siguientes ejemplos de referencia, y ejemplos de trabajo se pueden utilizar las siguientes abreviaturas para simplificar la descripción: J: constante de acoplamiento s: singulete d: doblete t : triplete m: multiplete sa: singulete amplio ee : exceso enantiomérico Ejemplo 1 de Referencia Preparación del ácido 5-bromo-2-metoxi-6-metil-amino-3 -piridincarboxílico (1) Se disuelven 50 g de 2 , 6-difluoropiridina en 200 ml de tetrahidrofurano y se agregan a la solución, a -70°C, 326 ml de una solución de n-butillitio-tetrahidrofurano 1.6M, seguido por agitación durante una hora a la misma temperatura. A la mezcla de reacción se le agregan 29 g de bloques de hielo seco poco a poco, seguido por agitación durante 30 minutos a la misma temperatura. Al incrementarse la temperatura en aproximadamente 5°C, se agregan 500 ml de agua con hielo. La mezcla de reacción se lava dos veces con acetato de etilo y la capa acuosa se ajusta a pH 3 con ácido clorhídrico concentrado. La capa acuosa se extrae posteriormente con cloroformo. Se lava el extracto con solución salina saturada, agua, se seca sobre sulfato de magnesio hidro, y se concentra el solvente bajo presión reducida. Se recolecta por filtración el precipitado cristalina y se recristaliza a partir de éter dietílico-n-hexano para proporcionar 63 g de ácido 2, 6-difluoro-3-piridincarboxílico (p.f. 170-171°C) . (2) Se calienta bajo reflujo durante 20 horas una mezcla de 63 g del producto anterior, 700 ml de metanol y 5 ml de ácido sulfúrico concentrado. Después de evaporar el solvente bajo presión reducida se diluye el residuo con agua y hielo y se extrae con cloroformo. El extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en columna de gel de sílice, se eluye con cloroformo y se purifica para proporcionar 64 g de 2,6-difluoro-3-piridincarboxilato de metilo como un aceite. (3) A 500 ml de una solución de etanol que contiene 38 g del producto anterior, se agregan a gotas, a -20°C hasta -25°C, 72 g de una solución de metilamina al 20% en etanol. Se agita la mezcla durante 5 h a la misma temperatura, después de lo cual se incrementa la temperatura hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se agrega agua con hielo al condensado y el precipitado se recolecta por filtración, se lava con agua, se seca y se recristaliza a partir de éter dietílico-n-hexano (2:3). Por lo tanto, se obtienen 15.7 g de 2-fluoro-6-metilamino-3-piridincarboxilato de metilo (p.f. 156-159°C) . (4) A 400 ml de una solución de metanol que contiene 15.7 g del producto anterior, se agregan 19.1 g de ter-butóxido de potasio y se calienta bajo reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, se concentra la mezcla de reacción bajo presión reducida y se agrega al residuo una solución acuosa de carbonato ácido de sodio. Después se recolecta por filtración el precipitado, se lava con agua y se seca para proporcionar 16.3 g de 2-metoxi-6-metilamino-3-piridincarboxilato de metilo (p.f. 120-122°C, recristalizado a partir de n-hexano-éter dietílico) . (5) A 70 ml de una solución de dimetilformamida que contiene 7.3 g del producto anterior se agregan 7.0 g de N-bromosuccinimida a 80°C durante 4 horas. Se agrega agua con hielo a la reacción líquida y de esta manera se recolecta el precipitado por filtración, se lava con agua y se seca para proporcionar 9.8 g de 5-bromo-2-metoxi-6-metilamino-3-piridincarboxilato de metilo (p.f. 136-138°C, recristalizada a partir de n-hexano-éter dietílico) . (6) A 100 ml de una solución de metanol que contiene 20 g del producto anterior, se agregan 200 ml de una solución acuosa que contiene 3.1 g de hidróxido de sodio, seguido por 1.5 horas de calentamiento bajo reflujo. Después de dejar enfriar, se evapora metanbl bajo presión reducida y el residuo se acidifica con ácido clorhídrico concentrado. El sólido precipitado de esta manera se recolecta por filtración, se lava con agua y se seca para proporcionar 18.9 g del producto objetivo (p.f. 224-225°C) . Espectro de *? RMN (DMSO-d6, d ppm) : 2.92 (3H, d, J = 5 Hz), 2.88 (3H, s) , 7.08 (1H, d, J = 5 Hz) , 7.98 (1H, s) , 12.08 (1H, s) .

Ejemplo 1 Preparación de difumarato de (R) -5 -bromo-N- (1-etil -4 -metilhexahidro- lH- l , 4 -diazepin- 6 - il ) - 2 -metoxi - 6 -metilamino-3 -piridincarboxamida : (1) Se agita durante 8 horas a temperatura ambiente una mezcla líquida de 18.0 g de ácido 5-bromo-2-metoxi-6-metilamino-3-piridincarboxílico, 11.7 g de N,N'-carbonildiimidazol y 50 ml de dimetilformamida. A la mezcla de reacción se le agregan posteriormente 13.0 g de (R) -6-amino-l-etil-4-metilhexahidro-lH-l,4-diazepina, seguido por agitación durante 15 horas a temperatura ambiente. Se concentra bajo presión reducida la mezcla de reacción, y a la cual se le agrega una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, seguida por extracción con cloroformo. Se lava el extracto con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se somete a cromatografía en columna de gel de sílice, se eluye y purifica con cloroformo-metanol (15:1) y se recristaliza a partir de éter dietílico para proporcionar 19.6 g del 1/4 de hidrato de (R) -5-bromo-N- (l-etil-4-metilhexahidro-lH-1, 4-diazepin-6-il) -2-metoxi-6-metilamino-3-piridincarboxamida (p.f. 52-55°C) . Este compuesto muestra un tiempo de retención de 23.6 minutos en cromatografía líquida de alta resolución (CLAP) llevada a cabo bajo las condiciones especificadas a continuación, y tiene una pureza óptica de por lo menos 99% ee.

[Condiciones de CLAP] Columna de CLAP: CHIRALPAK AS (Daicel Chemical Industries) diámetro interior: 4.6 mm x 250 mm fase móvil: n - hexano - etanol - die t i lamina (940:30:2) régimen: 0.8 ml/min temperatura: 25°C detección: UV 254 nm (2) Se tratan 19 g del producto anterior con ácido fumárico para convertirlo a difumarato y se recristaliza a partir de metanol para proporcionar 23 g del producto objetivo (p.f. 152-155°C) . Espectro *-H RMN (DMSO-d6, d ppm): 1.02 (3H, t, J = 7 Hz) , 2.43 (3H, s) , 2.5-3.0 (10H, m) , 2.93 (3H, d, J = 5Hz) , 3.98 (3H, s), 4.14 (1H, m) , 6.60 (4H, s) , 6.99 (1H, d, J = 5 Hz), 8.09 (1H, s) , 8.48 (1H, d, J = 8 Hz) , 12.80 (2H, s amplio) .

Ejemplo 2 de Referencia Preparación de difumarato de (S) -5-bromo-N- (1-etil-4-metilhexahidro-lH-l, 4-diazepin-6-il) -2 -metoxi-6 -metilamino-3-piridincarboxamida: (1) Se repite la reacción y procesamiento del ejemplo 1 (1) excepto que la (R) -6-amino-l-etil-4-metilhexahidro-lH-1,4-diazepina es sustituida con (S) -6-amino-l-etil-4-metilhexahidro-lH-l, 4-diazepina y se obtiene el monohidrato de (S) -5-bromo-N- (l-etil-4-metilhexahidro-lH-l,4-diazepin-6-il) -2-metoxi-6-metilamino-3-piridin-carboxamida (p.f. 67-68°C, recristalizado a partir de éter dietílico-éter de petróleo) . El compuesto muestra un tiempo de retención de 27.5 minutos en CLAP bajo las mismas condiciones que las indicadas en el Ejemplo 1, y tiene una pureza óptica de por lo menos 99% ee . (2) El producto formado en lo anterior se trata con ácido fumárico y se convierte a difumarato, el cual recristaliza a partir de etanol para proporcionar el producto objetivo (p.f. 152-155°C) .

Ejemplo 2 Preparación de (R) -6-amino-l-etil-4-metil-hexahidro-lH-1, 4-diazepina: (1) A una mezcla de 1200 ml de cloroformo y 1602 g de N' -metil-N- (3-metilbencil) etilendiamina se agrega a gotas bajo enfriamiento hielo una mezcla de 3500 ml de una solución de cloroformo y 2180 g de dicarbonato de diterbutilo. Después de agitar, la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente, esta mezcla de reacción se concentra a sequedad bajo presión reducida. Al agregar tolueno y agua con hielo al residuo, se agrega a gotas una solución acuosa de ácido cítrico al 10% bajo enfriamiento, con hielo, para mantener la temperatura dentro de la solución a no más de 4°C. Por este método, la capa acuosa se vuelve acida. La capa de tolueno se separa y se extrae con agua. La capa acuosa obtenida de esta manera se combina con la solución acuosa acida y se lava con tolueno. La capa acuosa se vuelve alcalina con una solución acuosa al 48% de hidróxido de sodio y se vuelve a extraer con tolueno. El extracto se lava con agua y con solución salina saturada, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación del solvente bajo presión reducida proporciona 1860 g de N" -ter-butoxicarbonil-N' -metil-N- (3 -metilbencil) etilendiamina como un producto oleoso. (2.) Se mezclan 50 g del producto anterior con 53 g de (S) -2-metoxicarbonil-l-benciloxicarbonilaziridina y se agita a 80°C durante 20 horas. En base a esto se obtiene (R) -2- (benciloxicarbonil)amino-3- [N- [2- [N1 - (ter-butoxicarbonil) -N' -metilamino] etil] -N- (3-metilbencil) -aminopropionato crudo o sin tratar. (3) Al producto sin tratar anterior se le agregan 750 ml de cloruro de hidrógeno al 10% en una solución de etanol y se agita durante 2 horas a 30-40°C. El material insoluble se elimina por filtración, el solvente se evapora bajo presión reducida y se disuelve el residuo en 500 ml de agua. Se lava la capa acuosa con éter dietílico, se neutraliza con carbonato ácido de sodio y se extrae con cloroformo. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora el solvente bajo presión reducida para proporcionar 79 g de (R) -2- (benciloxicarbonil) amino-3- [N- (2-metilaminoetil) -N- (3-metilbencil) aminopropionato de metilo sin tratar. Una parte del producto se convierte a una forma del oxalato correspondiente la cual recristaliza a partir de etanol-éter dietílico para proporcionar un oxalato del éster metílico: p.f. 185-190°C. (4) Se disuelven 39 g del éster metílico sin tratar anterior en 70 ml de etanol, y se agregan a gotas, a 0°C-10°C, %70 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N seguida por agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. La evaporación de etanol bajo presión reducida, la solución acuosa se ajusta a pH 8 con ácido clorhídrico concentrado y se extrae con cloroformo. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar 36.4 g del ácido (R) -2- (benciloxicarbonil) -amino-3- [N- (2- etilaminoetil) -N- (3-metilbencil) ] aminopropiónico sin tratar. Una parte del producto se purifica para proporcionar un producto cristalino que tiene un punto de fusión de 170-175°C. (5) A una solución de 36.4 g del producto anterior sin tratar en 180 ml de cloruro de metileno se agregan 18.2 g de clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, seguido por agitación durante 20 horas a temperatura ambiente. Se lava la mezcla de reacción con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se evapora el solvente bajo presión reducida y se recristaliza el residuo a partir de éter dietílico n-hexano para proporcionar 22 g de (S) -3- (benciloxicarbonil) amino-1-metil-4- (3-metilbencil) hexahidro-2-oxo-l, -diazepina (p.f. 70-71°C) . (6J A una mezcla de 400 ml de cloruro de metileno y 40.8 g del producto anterior se agrega a gotas 18.0 g de cloroformiato de 1-cloroetilo, seguido por agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Se evapora el solvente bajo presión reducida y se agregan al residuo 400 ml de metanol, seguido por calentamiento durante 1 hora, bajo reflujo. Después de la evaporación de metanol bajo presión reducida se agrega agua al residuo el cual posteriormente se lava con éter dietílico. La capa acuosa se vuelve alcalina con una solución acuosa de hidróxido de sodio y se extrae con cloroformo. Se seca el extracto sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora el solvente en la misma bajo presión reducida para proporcionar la (S) -3- (benciloxicarbonil) amino-l-metilhexahidro-2 -oxo-1 , 4-diazepina sin tratar. (7) Al producto sin tratar anterior se agregan 600 ml de metanol y 21.2 g de trietilamina, y se agregan adicionalmente 11.6 g de una solución acuosa al 80% de acetaldehído, bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 2 horas . Posteriormente se agregan en porciones 3.97 g de borohidruro de sodio a la misma temperatura y la mezcla se agita durante una hora bajo enfriamiento con hielo y durante 16 horas subsecuentes a temperatura ambiente. Después de evaporar el solvente bajo presión reducida se extrae el residuo con cloroformo. Se lava el extracto con solución salina saturada, agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se evapora el solvente bajo presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía en columna de gel de sílice, se eluye y purifica con cloroformo-metanol (15:1) para proporcionar 28 g de (S)-3- (benciloxicarbonil) amino-5-etil-l-metilhexahidro-2-oxo-l, 4-diazepina como un aceite . (8) A 28 g del producto anterior se agregan 140 ml de una solución acuosa de ácido bromhídrico al 48%, seguido por calentamiento durante 2 horas bajo agitación a 60°C. Después de enfriar, se lava la mezcla de reacción con éter dietílico dos veces y se vuelve alcalina la capa acuosa con carbonato de potasio y se extrae con cloroformo. Se seca el extracto sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del solvente bajo presión reducida proporciona 19 g de (S) -3-amino-5-etil-l-metilhexahidro-2-oxo-l, 4-diazepina como un producto oleoso. (9) A 300 ml de una solución de tetrahidrofurano que contiene 23 g del producto anterior se agregan a gotas 1000 ml de una solución de borano-tetrahidrofurano 1 M, seguido por agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. Posteriormente se agregan 500 ml de ácido clorhídrico ^1N bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se calienta durante 1 hora bajo reflujo. Después de dejar enfriar la mezcla, se evapora el solvente bajo presión reducida y el residuo se lava dos veces con éter dietílico y las capas acuosas se vuelven alcalinas con carbonato de potasio y se extraen con cloroformo. El extracto se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del solvente bajo presión reducida, produce 19 g del producto objetivo como un aceite.

Ejemplo 3 de Referencia Preparación de (S) -6-amino-l-etil-4-metil-hexahidro-lH-1 , 4 -diazepina : Se obtiene el compuesto objetivo al llevar a cabo las reacciones y procesamiento de una manera similar a la del Ejemplo 2 (2) -(9), excepto que la (S) -2-metoxicarbonil-1-benciloxicarbonilaziridina utilizada en la etapa (2) es sustituida con (R) -2 -met ilcarbonil-1-benciloxicarbonilaziridina.

Ejemplo 1 de Formulación: Preparación de tabletas (tabletas de 5 mg) Difumarato de (R) - 5-bromo-n- ( l-etil-4 - metilhexahidro-lH-l,4-diazepin-6-il) -2-metoxi-6- metilamino-3-piridincarboxamida 5 g Lactosa 80 g Almidón de maíz 30 g Celulosa cristalina 25 g Hidroxipropilcelulosa 3 g Anhídrido silícico ligero 0.7 g Estearato de magnesio 1.3 g Al seguir de manera convencional,' se mezclan los componentes anteriores, se granulan y se tabletean en 1000 tabletas, cada una con un peso de 145 mg.

Ejemplo 2 de Formulación Preparación de polvo (polvo al 1%) Difumarato de (R) -5-bromo-N- (l-etil-4 - metilhexahidro-lH-l,4-diazepin-6-il) -2-metoxi-6- metilamino-3-piridincarboxamida 10 g Lactosa 960 g Hidroxipropilcelulosa 25 g Anhídrido silícico ligero 5 g Los componentes se mezclan y procesan de una manera convencional, a una preparación en polvo.

Ejemplo 3 de formulación: Preparación de inyección (inyección al 0.5%) Difumarato de (R) -5-bromo-N- (l-etil-4 - metilhexahidro-1H-1,4-diazepin-6-il) -2-metoxi-6- metilamino-3-piridincarboxamida 10 g Sorbitol 100 g Agua para inyección una cantidad adecuada Total 2000 ml Se disuelve difumarato de (R) -5-bromo-N- (l-etil-4-metilhexahidro-lH-l,4-diazepin-6-il) -2-metoxi-6-metilamino-3-piridincarboxamida y el sorbitol en una parte de agua para inyección y después el resto del líquido para inyección se agrega hasta constituir la cantidad total de 2000 ml . Esta solución se filtra a través de un filtro de membrana (0.22 µm) . El filtrado se suministra como relleno en frascos de 2 ml y se esterilizan a 121°C durante 20 minutos.

ISLTRI&L.

Como se explica en lo anterior, el compuesto de la presente invención, como se presenta por la fórmula (I) y sus sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables muestran excelente efecto antiemético en base a su poderosa actividad antagonista para receptor de serotonina S3 y dopamina D2, y son útiles como agentes antieméticos para el tratamiento o profilaxis de diversos síntomas gastrointestinales los cuales están relacionados con diversas enfermedades y administración de medicamentos. De manera más específica, son útiles para el tratamiento o profilaxis de náuseas, emesis, anorexia, saciedad abdominal, malestar abdominal superior, dolor abdominal, pirosis, eructación y similares los cuales con frecuencia acompañan a enfermedades tales como gastritis aguda y crónica, reflujo esofágico, úlcera gástrica y duodenal,, neoris gástrica, gastroptosis, síndrome postgastreptomía, escleroderma, diabetes, trastornos del ducto esofágico y biliar, vómito periódico pueril e infecciones del tracto respiratorio superior. También son útiles para el tratamiento y profilaxis de, por ejemplo, síndrome de intestino irritable, estreñimiento y diarrea en lactantes. Además, pueden ser utilizados para el tratamiento y profilaxis de nausea o emesis inducida por administración de agentes antitumorales o preparaciones de levodopa, o morfina, el cual es un analgésico narcótico, o en el momento de irradiación radioactiva ._ Además, pueden ser utilizados como agentes antipsicóticos o ansiolíticos . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (8)

1. La (R) -5-bromo-N- (l-etil-4-metilhexahidro-lH-l,4-diazepin-6-il) -2 -metoxi -6 -metilamino- 3 -piridin-carboxamida caracterizada porque se expresa por la fórmula (I) a continuación o las sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables de la misma.

2. Un método para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) siguiente o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de fórmula (III) a continuación y, si es necesario, convertir el producto resultante en forma de una base libre a una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable, correspondiente.

3. Un medicamento caracterizado porgue contiene el compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable del mismo.

4. Un agente antiemético, caracterizado porque contiene el compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable del mismo, como un ingrediente efectivo.

5. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable del mismo, y un portador, para preparaciones médicas.

6. Un método para tratar náusea o emesis, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable del mismo a un paciente que padece de nausea o emesis.

7. El uso del compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o su sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable del mismo, caracterizada porque se utiliza para tratar a un paciente que padece de nausea o emesis o para el tratamiento profiláctico contra nausea o emesis.

8.^ La (R) -6-amino-l-etil-4-metilhexahidro-lH-1,4 -diazepina, caracterizada porque se expresa por la fórmula (III) siguiente o las sales de adición de ácido del mismo. Esta invención describe un compuesto el cual se expresa por la fórmula (I) siguiente: o sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables del mismo. El compuesto reivindicado muestra excelente efecto antiemético en base a su potente actividad antagonista para el receptor de serotonina S3 y de dopamina D2, y es útil para el tratamiento o profilaxis de diversos síntomas gastrointestinales los cuales están asociados con diversas enfermedades y administración de medicamentos.