MXPA97009065A

MXPA97009065A - Metodo para preparar 3-halogenoalquil-1h-pirazoles

Info

Publication number: MXPA97009065A
Application number: MXPA/A/1997/009065A
Authority: MX
Inventors: J Talley John; Zhi Benxin; Newaz Murad; Bertenshaw Stephe
Original assignee: Bertenshaw Stephen; Gd Searle & Co; Newaz Murad; J Talley John; Zhi Benxin
Priority date: 1995-05-25
Filing date: 1997-11-24
Publication date: 1998-10-15

Abstract

Se ha desarrollado una síntesis eficiente de 3-halógenoalquil-1H-pirazoles, adecuada para su adopción en un procedimiento seguro y a gran escala.

Description

MÉTODO PflRR PREPARAR 3-HALOGENOALQUIL-1H-PIRAZO--ES ANTECEDENTES Loe p? razóles se han descrito ampliamente como agen es terapéuticos farmacéuticos, incluyendo an+ L in i-lamatopos y agentes ant Ldiabet i eos, entre otros. Mas roc en-t emente, la r3-ha logenoa 1 <ju?l~ lH-pLra-.ol- L -i l lbenceno-sul fonami a a s do ident i f i cada como pótenlo ant i i n f lamat opo s n los fectos laterales comunmen e asociados con dichos agentes an+??nfl matorios. Se hizo aparente que no existía un m todo conocido para preparar dichos compuestos, especialmente en una síntesis de un recipiente cornercialinente viable ue incorpore materiales de partida y reactivos comunes. Se ha descrito la formación de l -apl - butano -1 , 3-dionas halógena das CK. Joshi y otros, P ha rrna z Le, 34, 68 -c) (1979); K. Doshl y otros, 3. Ind. Chem. Soc., 60, 1074-6 (1983); R. Yp y 5. Livingstone, Aus . J. Chern., 21, 1781-7 (1968); CA 2,041,134, ZA 7,104,221 y DE 2,429,674]. Ademas, se ha descrito la preparación de trazóles a partir de la condensación de di cetonas e hidrazinas TEP 418,845, EP 554,829, T. NishiwaH, Bull. Chem. Soc. Japan, 42, 3024-26 (1969); 3. Upght y otros, 3. red. Chern., 7, 102-5 (1963); y R. Solimán y H. Feíd-Ailah, 3. Pharm. Sci., 70 602-5 (1980)1. Sin embargo, estas preparaciones no proveen un procedimien o coinoi cial alcanzable. Ademas, requieren el aislamiento de La dicetona intermediaria, Lo cual se añade al costo y la co plej Ldad le la síntesi - BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN No se ha descrito previamente un procedimiento alcanzahlo ¡tar La preparación de unzóle L, 3,4,5-substituidos Oo ha indicado que dichos trazo les tienen actividad farmacéutica incluyendo actividad hipogl i ceinica y activi dad an unf lama ton a. Esta invención provee una síntesis eficiente de 3-halogenoalqu?l-lH-?? razóles, adecua<la para su adopción en un procedimiento seguro y a gran escala, y particularmente para una síntesis de un recipiente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un rnetodo para preparar 3-halogenoalqu?l~ lH-pi razóles, que comprende los pasos de formar una 4-halogeno-feml-butano-l , 3-d?ona (o el tautomero ceto-enol de la misma) y tratar dicha diona con una bencenosul f'-onarnida para formar la r3-halogenoalqu?l-ll-l-??razol-l-?l]bencenosul fonarnida. Específicamente, la invención se refiere a un rnetodo para formar compuestos anttinflarnatopos de la formula I - R" en donde R1 es halogonoal uilo; en donde R2 <,e selecciona a par + ir del grupo de hídrido, alquilo, ciano, hidroxialquilo, ci oloal qui lo, alqui Lsulfonilo y haLogeno; en donde 3 se selecciona de 01 cloal uilo, cicloaLquenilo, artlo y heteroa ilo; en donde R3 es «substituido opcional.nente en una posición substituible con uno o rnas radicales seleccionados a partir de halógeno, alquil tío, ciano, nitro, hal ogenoa quilo, alquilo, hi rox tío, alquentlo, hi droxialquilo, carhoxilo, cicloal quilo, aLqui lamino, dialqui lamino, alcoxicarbonilo, armnocarbom lo, alcoxi , halogenoal coxi , heteroctclo y arnino; y en donde R* es arilo substituido en una posición sustttuible con aminosulfomlo; el rne-todo comprende los pasos de formar una 4-halogeno- 1-fen?l-butano-l , 3-d?ona tratando una cetona con una base y un ester de halogenoalquilo, y formando los 3-haLogenoalqui 1- lH-pirazoles tratando dicha diona con una hidrazina de arilo adecuada, o una sal de la misma.

Pro fe i i Plómente . Rl es hal ogenoalqu i lo inferior; R2 se «selecciona .1 part ir de hídrido, alquilo interior, 01 ano, hi drox íal qui Lo inferior, cicloalqui lo infer ior1, a 1 qui 1 «sulfoni lo mferi r y halógeno; R3 se selecciona de cicloalqui lo inferior1, CLcloalqueni lo inferior, aplo y heteroaplo inferior, en donde R3 es «substituido opcional ente en una posici n substi ui le con uno o rnas radicales seleccionados a partir1 «le halógeno ciano, nitro, hidroxilo, carboxilo, cicloal ui lo, armnoearbonilo, alquiltio inferior1, alquilo inferior, alqueruLo interior, alco i carhoml? inferior, halogenoalquilo inferior, lcoxi inferior, hidroxialqui lo inferior, halogenoai coxi inferior1, N-alquilamino inferior, N,N-dtalqu? lamino inferior, heterociclo de 5 o 6 miembros y ainino; y R*4 es aplo «substituido en una posición subs ituible con arninosul fonilo. Muy preferiblemente, Rl es selecciona de fluorometiio, dif luororetiio, trifluorometilo, cloromettlo, diclorornet tío, t p cloróme t ilo, pent a luoroetilo, hep t a f 1 uo rop r-opí lo , di f 1 uo roe lo romet 1 lo , d t c o ro f 1 uorornet 1 lo , difluoroet 1 lo, difluoropropilo, dicloroetilo y dtcloroproptlo; en donde R2 se selecciona de hídrido. metilo, etilo, isopropilo, ter—butilo, isobu j lo, hex lo, ciano, flúor, cloro, bromo, rnetilsulfontlo, etilsulfonilo, ciclopropilo, ciclopent 1 Lo, ciclobutiio, htdrox 1 propilo, hi droxirnet tío e hidroxiprOpilo; en donde R3 se selecciona de fenilo, naftilo, bifenilo, ciclohexilo, ci clopenttlo, cicloheptiio, 1-ciclohexemlo, 2-c?clohexen?lo, 3-c?clohexen?lo, 4- eiclohoxom lo, 1 - ci clopen ni lo, 4 -ciclope, nt eni lo , benzo fur Lio, 2, 3- di hid roben/o í uplu, 1,2,3,4 -tet ahí dronaft lio, benzot joni lo, mdeni lo, indanilo, n ol iLo, di hi dro ndoLilo, crornaniLo, benzopirano, tiocroinanilo, henzotiopí rano , benzodioxolilo, benzodtoxam lo, ptrtdi lo, ttentlo, tiazolilo, oxazolilo, furilo y p razinilo; en donde R3 es substituido opcional rnent e en una posici n sustituí ble con uno o mas radicales seleccionados de f lúor1, cloro, bromo metiltio, meti lo, etilo, propilo, isopropil?, ter-but ij?, isobut «.lo, hexilo, etent o, propemlo, met i ísul f onilo, ci no, cart)?x?lo, metoxicarbonilo, etoxi carbonilo, isopropox icarbom Lo, ter-butoxicarbonilo, propoxi carboni lo, buto i carbonilo, i sobutoxicarboni lo, pentoxicarbo ilo, armnocarbonilo, fluoro etilo, dif luorornetiio, tpfluorometilo, cío remetí lo, diclorometiio, tricloro et i lo, pentafluoroettio, heptafl uoropropilo, brorno ifluorometilo, <l? f 1 uoroclorornet ?lo, diclorofluorornetilo, dif luoroetiio, difluoropropilo, dicloroet ilo, dicloropropilo, hidroxilo, rnetoxi, rnetiienodioxi , etoxi, propoxi, n-butoxi, amtnosulfomlo, hidroxtpr-opilo, hidroxnsopropilo, hidroxirnet tío , hidroxietilo, tpfluorornetoxi, ammo, N-me i lamino, N-ettlamino, N-etii-N-rnetilarnino, N,N-d?rnet?ia?nmo, N,N-d?et?iarntno, pipertdinilo, piperazini lo, rnorfolmo, ciclohexilo, ciclopropilo, ctclobutiio y nitro; y en donde R* es fenilo «substituido en una posición substituible con arntnosulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos. has especí icamente la invención se refiere a un método para preparar compuestos «Je la foi ínula 11 el método comprende for-rnar1 una dicetona de la formula Til o II tratando una cetona con una base y Rl C-0R5 , y tratando la dicetona con una 4-(arn? nosulfonil ) fenilhidrazina o un sal de la misma, en un solvente adecuado; en donde Rl es halogenoalquilo; en donde R3 se selecciona de cicloalquilo, cicloalquenilo, aplo y heteroaplo; en donde R3 es substituido opcionalrnente en una posición substituible con uno o mas radi cales seleccionados de halógeno, alquiltto, alquilsulfo ilo, ciano, nitro, halogenoalquilo, alquilo, hidroxilo, alquenilo, hidroxtalquilo, carboxi-.", c:? cloa quilo , Lqui lamino, <l?a l qui Lamino, alcoxic, bonilo, arninocaí boni lo, al cox i, halogenoal coxi , a inosu- --.mío, eterociclo y ainino; y en donde 5 <><.« alquiLo ir.K.i'ioi . Preferiblemente, se pueden prepai ar compuestos de La forrnuLa II en los quo Ri «.e «selecc?on<\ a partir de halo«,en<-rlqu? lo inferior1; on donde R3 «se selecciona a par ir de ctcloal? .ilo inferior, ci cl?alqueni lo inferior, aplo y hoteroai -Jo de 'i o b miembros; en donde R3 os subst í + uido opcional lente en una posición subst 11 uible con uno o mas radical s seleccionados a parti de halógeno, ciano, nit o, hidroxtlo, carboxilo, ci cloalquilo , ami oe rbonilo, arninosuLronilo, alquiltio inferior, alquilo inferior, alquemlo inferior, alqui lsul fom lo inferior1, alcoxicarbonilo inferior, halogenoalquil? inferior, aleoxi inferior hi droxtalquilo inferior, halogenoalcoxi inferior, N-alqui arnino inferior N,N-dialqui lamino inferior, he e roe icio de 5 o 6 miembros y a ino; y en donde R5 es alquilo inferior1. Muy pref riblemente, eL rnetodo se puede usar par-a preparar compuestos en los que R se selecciona de fluo ornetilo, di fluoromet lio, triflurornet tío, cLorornet ?lo, diclorornetilo, t p clorornet i o, penta fl uoroett lo, heptaf luo ropropí lo, difluoroclorornetilo, diclorofluorometiio, difluorcetilo, dif luoropropí lo, dtcloroetilo y dicloropropilo; en donde R3 se selecciona de fentlo, naftilo, bifenilo, ciclohexilo, ciclopentilo, cíe Lohepti lo, 1-ctc ohexen?lo, 2- ci clohoxeni o, H-c?eluhexen? Lo, 4-. icl ohexen i 1 o , 1- ciclopente i Lo, 4 -c i clopent eni lo, benzofuplo, 2,3- d i h i d i ? bo nzo f u r 11 o , 1 , , 3 , 4 - t et ra h i d r-o na f + 11 o , be nzo 11 o n i 1 o , indeniJo, indantlo, indolilo, di hi droindol i lo, oromantlo, b benzopuano, t locromam lo , benzot ?op? r-ano, benzodioxoLilo, benzodioxanilo, p ridi Lo, t Len Lio, t tazol ilo, oxazol lo, fur-i Lo y pLrazinilo; en donde R3 es substituido cµcionalinent e en una posici n substituible con uno o mas rad Leales «seleccionados de flúor, cloro, bromo, meti io, metilo etilo, propilo, Lü ísopropi lo, ter-butiio, i obut ilo, liexi Lo, etenilo, propeni lo, etí 1 s?l fom lo, ciano, cart>oxtlo, rnetoxi carbontlo, etoxi car-bom o, LsoprOpoxicarbom lo, ter- butoxtearbom lo, propox i carbón lio, butoxiearboni lo, isobut oxi carbonilo , pentoxicarbomlo, arntnocarbonilo, fl uor-ometi o, <JL fluoroinet lio, 5 t rif luoromet i lo, clorornet i lo, diclorornet ílo, tp clor-ornet ilo, pentaf 1 uoroetilo, heptafluoropropí lo, brornodi fluor'ornet ilo, difl uorocloromet tío, dic oro f 1 uorometi o, di fluoroetilo, difl?oropropilo, dicloroetilo, d i clor-opropilo, hidroxilo, metoxi, rnet i lenodioxi , etoxi, propoxi, n-but oxi, arninosul fontlo, htdroxipropilo, hidrOxitsopropilo, hi droximet i lo, hidroxietiio, tri fluorornetoxi , arntno, N- rnetiiarnmo, N-et ilarnino, N-eti 1-M-rnet?iam?no, N,N-d?rnetj lamino, N,N-d?e* ílamino, pipertdinilo, piperazinilo, rnorfolino, ciclohexilo, ciclopropilo, ciclobutiio y nitro; y en donde R5 se selecciona de metilo y etilo. Muy preferiblemente, el método se puede usar para preparar compuestos en Los que R «se seLecciona a par-tir- de t p (1 uo roinet i lo , di rl uo rorne ti lo, pent a f l uo i -oe t i lo y hept a f Luoroprop i lo; en donde R3 es fenilo substituido opcional en e on una posici n sustituibLe con uno o as '. su«st ituyentes seleccionados de flúor- cloro, bromo, met ilo, et ilo, met o i , et ox , metí L 11 o e h i d rox i 1 o . E'l termino "hí rido" denota un solo atorno de hL dr o no (H). Este radical hídrido puede o«star fijado, por ejemplo, a un átomo «le ox i geno para f orinar un radical Lü ht drox ilo, o dos radicales hídrido pueden estar1 fijados a un atorno de car-bono para formar1 un radLcal rnet i Leño (-CH2-) - Cuando el termino "alquilo" es usado, ya sea solo o dentro de otros términos tales corno "halogenoal qui o" y "alquil ulfon lo" , abarca radicales lineales o ramificados que tengan uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquilo rnas preferidos son los radicales "alquilo inferior" que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los rnas preferidos son los radicales alquilo inferior que tienen de uno a aproximadamente seis atornos de carbono.

Ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-?rop?lo, isopropilo, n-butiio, isobuttio, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, iso-arnilo, hexilo y similares.. El termino "alquentlo" abarca radicales lineales o rarnif icados que tienen por- lo rnenos una doble unión carbono-carbono de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, dos a apro imadamente «-_?? e atornos de carbono. Los ?ad?cales alquilo mas preferidos ',-,n los radicales "aLquenilo inferior" que tienen «Jos a ai « oxirnadarnent e seis atornos de carbono. Iljernplos de t- les radicales incluyen ot enilo, n-propeni lo, buterulo y similares. El termino "halógeno" signi ica hal genos tales co o atornos de fl or, cloro, bromo o yodo. Fl termino "ha 1 ogenoa 1 quilo" abarca radicales en los que cualesquiera de uno o rnas de los atornos de carbono del alquilo son substituidos con hal geno como se defini ant riormente. f-speci f i camen o abarcados .-stan los radicales monona 1 ogenoa Lqui lo, dihalogenoalquilo y polihalogenoalquilo. Un radicaL rnonohalogeno.il quilo, por citar un ejemplo, puede tener' ya sea un a orno de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los rad Leales dihalogeno- y polihalogenoalquilo pueden tener- dos o mas de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes radicales de halógeno. "Halogenoalqu lo inferior" abarca radicales que tienen 1-6 tomos de carbono. Ejemplos de radicales halogenoaiquilo incluyen fluorornetiio, difluorornet tío, tpfluorornetilo, clorornetiio, di clorornetiio, tpclorornetiio, tpclorornetilo, pentafl uoroetilo, heptafluoroproptlo, difluoroclorornetilo, diclo o luorometilo, dif luo oetilo, difluoropropilo, dicloroet tío y dicloropropilo. El término "hidroxialquilo" abar-ca radicales alquilo lineales o ramificados que tienen uno a aproximadamente diez atornos de carbono, cualesquiera de los cuales puede ser substituido con uno o rnas radicales hidroxilo. Los radicales hidroxialquilo rnas proíopdos son los radicales "hi drox lalqui lo inferior" que tienen uno a «seis tomos de carbono y uno o as radicaLes ludroxilo. Ejemplos de ta cas radicales incluyen hi droxi inet i lo, hi droxiot i lo, hidrox ipropí lo, htdroxi buti lo e htdrox i hexi lo. Ll termino "alco i" abar-<:a radicales que contengan oxi lineales o ramificados que tengan cada uno porciones aLquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alcoxi as preferidos son los radicales "alcoxi inferior" que tienen uno «i «seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen metoxi , etoxi, propoxi, butoxi y ter-butoxL. Los radicales "aLcoxi" se pueden substituir ademas con uno o rnás atornos de halógeno, tales como flúor, cloro o bromo, para proveer radicales "haiogenoalcox i" . Ejemplos de tales radicales incluyen fluorornetoxi , clorornetoxi , trtfluorornetoxi , t pfl uor-oetoxi , fluoroetoxi y fluoropropoxi . El termino "arilo", solo o en combinación, significa un sistema aromático carbociclico que contiene uno, dos o t res anillos en los que tales anillos pueden estar fijados entre si en una forrna pendiente o pueden ser1 fusionados. El termino "artlo" abarca radicales aromáticos tales corno fenilo, naftilo, tetrahí dr-onaft ?lo, indano y btfenilo. El termino "heterociclo" abarca radicales con for-rna de anillo saturados, parcialmente saturados e msaturados que contienen átomos heterogéneos, en los que los atornos heterogéneos se pueden seleccionar a partir de nitrógeno, azufre y oxigeno. Ejemplos de radicales heterocí clicos saturados incluyen un grupo heteromonociclico 1J saturado de 3 a 6 rn embi os <|ue .nt itíno 1 a 4 átomos de ni rógeno Fv.<jr. , ?? rro 1 i dir Lo, uní dazol idi ni lo, piporidmo, piperaz i n lo, etc.] - un grupo het eroinonoeis Li co saturado de ! a b miembros que -.on+tene 1 a ? átomos de oxigeno y 1 i 3 átomos de nitrógeno fv.gr.., morfol ?n? lo, etc.l; un grupo hetoromonoci l ico saturado de 3 a F. iembros <?ue con iene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno fv.gr., , 11 az o 1 i d i n i L o , e c. . E j r p L o de i -a i ca 1 he te ro c i c 1 i eos pa r-c lalinen t e sat u i ados i nc 1 uyen d i h i d i -o t 10 fono , d i h i d ro 11 -a no dihidro furano y dihidrotiazol. El termino "heteroart Jo" abarca radicales heterociclicos íneaturados. Ejemplos de radicales hete rocíe lieos insat ur-ados, tambi n llamados radicales "he< or?aplo" incluyen un gr-upo heterornonocicl co ínsaturado de 5 a 6 miembros que contiene L a 4 atornos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolim lo, uní dazolilo , pirazolilo, 2-piridi lo, 3-p?r?d?lo, 4-??pd?Lo, piprnidilo, ptrazintlo, pir'idaztnilo, triazolilo Cv.gr., 4H-1 , 2 , 4-trtazol i Lo, IH-L , 2 , 3, -tpazol Lio, 2H-1 , 2 , 3-t pazol io, etc.] tetrazolilo fv.gr., IH-tetrazolilo, 2H-tetrazol?lo, etc.], etc.; un grupo heterocicl ico condensado msaturado que contiene 1 a 5 atornos de nitrógeno, por ejemplo, tndolilo, ísoindolilo, tndolizintlo, bencir idazolilo, qumolilo, tsoquinolilo, indazoltlo, benzot pazolilo, tetrazolopiridaztni Lo fv.gr. , tetrazoio [1,5-b]p?pdaz?n?lo, etc.], etc.; grupo heterornonocí clico insaturado le 3 a 6 miembros que con iene un atorno de oxigeno, por ejemplo, piranilo, 2-fuplo, 3-fur?lo, etc.; un grupo heterornonoctcl ico í aturado de 5 a h miembros que contiene un tomo de azufre, por ejemplo, 2-t?en?Io, !~t?en?Lo, etc. ; un grupo het e r -orno noc cl i co de 5 a b miembros insaturado que contiene L a 2 citemos de oxigeno y 1 a 3 tomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazoLilo, oxadiazolilo Cv.gr-., 1,2, -oxadtazoli lo, 1,3, 4-oxad?azol i lo, l, , 5-oxad?azol?lo, etc.] etc.; un grupo heterocí clico condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxigeno y L a 3 atornos de nitr geno fv.gr., benzoxa-'ol i lo, benzoxadiazolilo , etc.]; un grupo heterornonocí clico ?n«sat urado de h b miembros que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 atornos de nitr geno, por ejernpLo, ttazolilo, tiadiazolilo Cv.gr., 1 ,2 ,4~t íadiazolilo, 1,3,4-t tadiazoli lo, 1 , 2 , - tiadiazolilo, etc.] etc. ; un grupo heteroctcli co condensado msaturado que contiene 1 a 2 atornos de azufre y 1 a 3 atornos de nitrógeno Cv.gr.., benzotiazol lio, benzotiad azol i lo, etc.] y similares. El termino también abarca rad icales en los que los rad Lea es heterodclicos se fusionan con radicales aplo. Ejemplos de dichos radicales b cíclicos fusionados incluyen benzofurano, benzotiofeno y similares. Dicho "grupo heterociclico" puede tener l a 3 sustituyentes tales corno alquilo inferior, hidroxi, oxo, arnino y alquil arnino inferior. Los radicales heterocicli eos preferidos incluyen radicales fusionados o no fusionados de cinco a diez miembros. Ejemplos rnuy preferidos de radicales hete roa rilo incluyen benzofuplo, 2 ,3-d?h?drobenzofuplo, benzottemlo, mdolilo, dihidromdolilo, crornanilo, benzopirano, tiocrornanilo, benzot lopLrano, benzodioxoiiio , benzodioxan i Lo, pipdilo, t ienilo, t jazolilo, oxazolil , -?plo y pirazini lo. Li termino "sul 1 oni io" , ya sea que «se ,se solo o unido a otros t rminos tales co o alquil «sul foni lo, -enota respectivament radicales -<:Ü - divalentes. "MI quilsulromlo" abarca radicales alquilo fijados a un radical sul fonilo, en donde alquilo es definido corno anteriormente.. Los radicales al quil «sul fonilo muy preferidos son los radícate? "al quL Isulfomlo inferior" que t ienen uno a seis átomos Je carbono. Ejemplos de dichos radicales <_?lqu? 1 sul f on Lo infepoi incluyen metí 1 su l fon Lo, etiisuLton lo y propí l sul fonilo . El termino "ap 1 «suifom lo" abarca radicales arilo < orno los definidos anteriormente, fijados a un radical sulfonilo. Ejemplos de dichos radicales incluyen feni 1 ul foni lo. Los términos "sulfamil?" , "arninosulfonilo" y "sul fonarnidilo" , ya sea solos o usados con términos tales corno "N-alqui Larnmo'sul foni Lo" , "N-ar'ilaminosul fonilo" , " , - dial qui lamí nosul foni Lo" y "N -alquil -N-aplarninosulf onilo" , denotan un radical sulfonilo substituido con un radical amina, formando una sulfonarnida (- O2NH2 ) . Los términos "carboxi" o "carboxilo" , ya sea solos o con otros términos, tales corno "carboxialquilo" , denotan -CO2H. Los t rminos "alcanoilo" o "carboxialquilo" abarcan radicales que tienen un radical carboxi corno el definido anteriormente, fijado a un radical alquilo. Los radicales alcanoilo pueden ser substituidos o msubstituLdos, tales corno formilo, acetilo, propionilo ( propanoilo) , butanoilo (butiplo), isobutanoilo ( isobut ir ilo ) , valoriLo ( peni anoilo) , i sovalep 1 o, pivaloilo, hexanoilo : sumíales. I" L termino "carbonilo", ya 'sea usado solo o ion otros t rminos tales corno "al qui Loar boni lo" , denota ~(C-0)-. El termino "aiqui 1 carboni Lo" abarca radicales que l) tienen un ¡ dical oarbom Lo substituido con un radical alquilo.

Los radicales al qui Lcarboni lo mas preferidos son los radicales "al qui 1 carboni lo inferior1" quo t ienen uno a seis áto os de carbono. Ejemplos de dichos radicales incluyen met j learboni lo y eti 1 carbonilo . El rmino " -.iqui J carbonilal qu 11 o" denota un r-ad?. l alquilo substituido con un radical "alquilcarbonilo" .

Ll termino "alcox icarbomlo" signi fica un radical que contiene un radical alcoxi , corno el definido Anteriormente, fijado por medio de un atorno de oxi eno a un radical carbón Lio. Preferiblemente, "alcoxi carboni lo inferior" abarca radicales L5 alcoxi que tienen uno a seis atornos de carbono.. Ejemplos de dichos radicales de ester "alcox Lcarbonilo inferior" incluyen rnet ox carbón lio, etox icarbonilo, propox Lcarboni lo, butoxicarbonilo y hexi ioxicarbomlo substituidos o msubstituidos. El termino "ami nocarbonilo" cuando se usa por si mismo o con otros términos tales corno "arninocarbonilalquilo" , "N-a Lquilarninocarbomlo" , "N- arilammocarbonilo" , "N,N~d?alqu?larn?nocarbomio" , "N-alquil -N- arilapu nocarbonilo" , "N-alquil-N-hidrox larninocarboni Lo" y "N- alqutl-N-hidroxiarninocarbonilalquilo" , denotan un grupo amida de la formula -C(=0)NH2- El termino "arnmoalquilo" abarca radicales alquilo substituidos con radicales arnino. El termino Ib "alqui larní noal qui lo" abarca radicales am i noa l qui 1 o que tienen ol tomo de nitr geno substituido con un radical alquilo. Ll termino "aralquilo" abarca radicales alquil ap 1 -subst ituí dos. Los radicales araLquilo preferibles son radicales "aralqu Lo inferior1" quo tienen i adicales apio fijados a radicales al uLlo que tienen uno a « e i '; toros de . arbono. Ejemplos do dichos radicales incluyen bencilo, di fe linet ílo, t p fe i Lmet iio , femletiio y di leni Let i Jo. El apio en dicho ítralquilo puede ser- > ubst 11 uido cieña luiente . on haLogono, alquilo, alcoxi, haiogenoalquilo y hal ogenoalcox i . Los términos bencilo y fenilrnetilo son intercambiables. El termino "cicloalquilo" abarca radicales que tienen tres a diez tomos <Je car-bono. Los radicales cicloalquilo rnas preferidos son los radicales "cicloaLquilo inferior" que tienen de tres a siete átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentiio, ciclohexilo y cicloheptiio. El termino "ci cloal queni lo" abarca radicales cíclicos i nsaturados que tienen tres a diez atornos de carbono, tales corno ciclobutemlo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y ciclohepteni lo. El termino "al quLl tío" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez atornos de carbono, fijado a un atorno de azufre divalente. Un ejemplo de "alquiltio" es rnetiltio, (CH3-S-). El termino "alquilsulfinilo" abarca radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez atornos de carbono, fijado a un atorno de -S(=0)- divalente. Los términos "N- L 7 alquilár elo" y "N ,N- día i qui lamí no" denotan grupos amino quo han «sido substituido'1, con un radical alquilo y < on dos radicales alquilo, respecti varnente. Los radicales alqui lamino mas preferidos «.on los radicales "al qui lamí no inferior " que tienen uno a dos radicales alquilo de uno _? seis átomos de carbono, fijados a un atorno de nitrógeno. Ll "al qui lamí no" adecuado puede ser mono o dialquila ino, tales corno M-met L lamino, M-e ti lamino, M,N- d met lamino, N N- diet i ] ami no o «similares, El termino "aplarnino" denota grupos ainmo que han «si o substituidos con uno o dos radicales aplo, tales corno N-fenilamino. Los radicales "ar- lamino" pueden ademas ser substituidos en la porción del anillo de aplo del radical. El termino "aralqui lamino" denota grupos ar no que han sido substituidos con uno o dos radicales aralquilo, tales corno N-bencí lamino. El termino "acilo", ya sea usado solo o dentro de un termino tai corno "acilarnmo" , denota un radical provisto por el residuo después de la remoción del hidroxilo a par'tir de un acido orgánico. El termino "ester" incluye ácidos carboxilicos alquilados o sus equivalentes, tales corno (RCO- irnidazol) .

PROCEDIMIENTOS SINTÉTICOS GENERÓLES Un esquema general para la preparación de pi razóles antunflarnatorios de las fórmulas L-11 se muestra en los siguientes esquemas en los que R -RS son corno se definió previamente. 1 0 ESQUEMA 1 El esquema sintetice I muestra los dos pasos del presente método. En el paso uno se forma la dicetona 3, tal como mediante t ratarniento de La cetona 1 con base y ester 2 en un solvente adecuado. En el paso 2, La dicetona 3 es condensada con la hidrazma par-a formar el pirazol 4. Las bases adecuadas incluyen alcoholatos de metal alcalino y alcoholatos de metal alcalino terreo. Ejemplos de alcoholatos de metal alcalino incluyen inetoxido de Litio, rnetoxido de sodio, netoxido de potasio, etoxido de litio, etóxido de sodio, etoxido de potasio, propoxido de litio, propoxido de sodio, propoxido de potasio, ísopropoxido de litio, isopropoxi o de sodio, isopropoxido de potasio, butoxido de litio, butoxido de sodio, butoxido de potasio, isobutoxido de litio, isobutoxido de sodio, isobutoxido de potasio, ter-butoxido de litio, ter-butoxido de sodio, ter-butoxido de potasio, pentoxido de litio, pentoxido de sodio y pentoxido de potasio. Ejemplos de alcoxidos de metal acalmo terreo incluyen dirnetox ido de calcio, dirnetoxido Je magnesio, dietoxido de cale LO, dietox do de magnesio, jipropoxi o (Je calcio, dipr opox i do de magnesio, di £ ísooropox i do) de calcLO, d?( i opropox i do) de magnesio, dib?toxido de calcio, dibutoxido (Je magnesio, di ( i sobutox ido) de calcio y di ( i «sobut <-x i do) de magnesio. Preferiblemente se usan los alcoholatos de metal alcalino, y muy preferiblemente, eL rneto ido do «sodio., Los solventes adecuados incluyen «--ol ventos organices que «sean ineites bajo Las condiciones de reacción, éteres, hidrooarbonos alifaticos o aromáticos, amidas y alcoholes cíclicos o lineales, por ejemplo. Ejemplos de tales éteres incluyen éter dietilico, éter diisopropilico, éter- d butilico, éter- dimetilico de etilengl col, éter dunet lico de dieti lengii coL , dioxano, tetrahidrofurano, tet r-ahidr-opirano y éter <er~but?l?co de metilo (MTBE). Se prefieren los éteres cíclicos y Jos éteres lineales de peso molecular rnas alto, y se prefiere rnas el MTBE. También se pueden usar mezclas de estos solventes. Ejemplos de tales hidrocarbonos incluyen pentano, hexano, heptano, éteres de petróleo, benceno, tolueno y xileno. Un ejemplo de una amida cíclica o lineal es N-rnetil-pirrolidona. Ejemplos de dichos alcoholes incluyen etanol e isopropano . Se pueden usar- cantidades en exceso de los reactivos, específicamente del ester y la hidrazma de aplo, aunque se prefieren cantidades equirnolares. l roa. non tiene lugar a temperaturas de leaccion rela i amente bajas. Por e ernpLo, la clice ona se puede formar a una escala de temperaturas de apro imadamente L5 a aproximadamente 70°C. Pre eriblemente se forrna a una temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente b0°C. Ll pirazoL se forma preferiblemente a temperatura de reflujo, huy preferiblement , se forma a una temperatura de apro imadamente 50 a aproxi adamente 60°C. Preferiblemente, el pH (Je La mezcla de reacción esta debajo de 7 antes (Je añadir la hi drazma. Muy pr eriblemente, se añade HCl acuoso antes de añadir la hidrazina. 6 El esquema sintético II muestra un rnetodo para formar 4- [3-halógenoalqu?l-lH-p?razol-l-?l] bencenosulfonamidae. En el paso uno se forrna la dicetona 3, tal corno mediante el tratamiento de la cetona 5 con base y ester 2 en un solvente adecuado. La dicetona 3 es condensada, sin aislamiento o fiui'i fl cacion adicionales, con la ludiazma para i orinar el pirazol 6. Las bases adecuadas incluyen alcoholatos «Je me al alcalino. Ejemplos de alcoholatos de metal alcalino incluyen µ". etoxido de litio, meto i o de «sodio, rnetoxido de potasio, etoxido de Litio, etoxLdo de «sodio, etoxido de potasio y propoxido de Litio. Pref riblemen e, se usa el metoxido de sodio. Los solventes adecuados para el paso de formación ¡Jo O la dicetona incluyen solvente1', org nicos que son inertes bajo Las condiciones de reacción, éteres, por ejemplo. EjernpLos de dichos éteres incluyen éter dietilLco, éter dusopropil ico, éter1 dibutilico, éter dirnet LILCO de eti Lenglicol , éter dimetílico de dietilenglicol , dioxano, t etrahidro urano, 5 tetrahidropirano y éter ter-but il ico de metilo (MTBE). Se prefieren los esteres cíclicos y los éteres lineales de peso molecular- mas aLto, y se prefiere mas el MTBE. También se pueden usar mezclas de estos solventes. Los solventes adecuados para el paso de formación del pirazol incluyen solventes 0 acuosos-rmscibles, tales corno alcoholes y ácidos orgánicos. Ejemplos de dichos alcoholes incluyen etanol e isopr-opanol. Se pueden usar cantidades en exceso de los reactivos, específicamente la hidrazina y el ester, aunque se prefieren cantidades equi rnoia res . 5 La reacción tiene lugar a temperaturas de reacción relativamente bajas. Por ejemplo, la dicetona se puede formar a T? una osc-ila (Je t emper'at uras de aproximadamente 15 a aproximadamente 7 "C. Preferiblemente se for-rna a una te perat ra (Je aproximadamente 20 a aproximadamente bO<DC. E'l pirazol se tor'ina preferiblemente a temperatura (Je reflujo. Muy preferiblement , «se forma a una temperatura de aproximadamente 50 a aproxim amen e bO°C. Preferi lemente, el pH de la mezcla de reacci n esta por- debajo de 7 antes Je añadir ia hidrazina. Muy preferiblemen , se añade ,-Cl acuoso .n s de -uiadir la hidrazma. Una ventaja adicional del presente procedimiento os que los materiales se pueden llevar a trav s de los pasos anteriores sin la purificación de los compuestos interme iarios. Sin embargo, si se desea la purificación, los intermediarios descritos pueden ser aislados. Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación de los pirazoles de las formulas I-1I. Estas descripciones detalladas caen den ro del alcance, y sirven para ejemplificar los procedimientos sintéticos generales descritos anteriormente, los cuales forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan para propósitos de ilustración solamente y no están diseñadas corno una restricción del alcance de la invención. Todas las partes son en peso y las temperaturas en grados centígrados a rnenos que se indique de otra manera.

EJEMPLO 1 4-[5-(4-Metilfen?l)-3-trifluoromet l-lH-p?razol-l- il] bencenosul onamida fl una solución de t ?-j f 1 uoroacet ato de et ilo íl.yo mi, lh.O in oles) en 7 mi de MTBE se añadio NaOMe al 25% (1.62 mi, 16. í) inmoles.1,. Después «se a adió 4' cloroacetofonona (2.UU mi, 16.0 inmoles) en 2 rnl de MTBC. l a mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A La solución anterior se añadieron 100 mi de EtOH al 40%, seguidos por- HCl de 4N (4.0 rnl, 1(3 inmoles) y clorhidrato de 4-sul fonarn do fenilhidrazma (3.58 g, 16 rnrnoles). La mezcla «se calent a reflujo durante 3 hor-as. La mezcla se concentro. Cuando se añadieron 30 rnl de agua se formo un solido. el solido se filtro y se lavo con 20 i de EtOH al 60% para dar 4.50 g de un solido blanco. El filtrato se evaporo y se recogió en acetato de etilo (100 rnl) se lavo con MaHC?3 saturado y salmuera, se seco sobre MgSOü y se concentro. Se anadio heptano en el punto de ebullición de la mezcla. Después de enfriar hasta 0°C, se obtuvo 1.01 g rnas de producto. El rendimiento combinado de las dos primeras producciones fue de B6%.

EJEMPLO 2 4---5-(3-Fluoro-4-metoxi enil)-3-difluoro-?-etil-lH-pirazol-l-il-I bencenosul onamida fl una solución de 4 ' -rnetox?-3 ' -fluoroacetofenona (21.5 «J, 120 minólos) en 137 mi de ter t-but ?l?co (Je met ilo (MTBF) «se anadio di fluoroacet at o de etilo (16.6 r l, 166 inmoles) a 25°C. Se añadi motoxido de «sodio (25% en peso) en metanol (35.0 mi , 154 rnrnoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas (la temperatura del recipiente alcanzo 54°C en 15 minutos). Se preparo una suspensión de clorhidrato (Je 4-sul fonarnidofenilhi drazi na (28.6 g, L20 inmoles) en 200 rnL de 1" t OH „ n La so 1 u c i o n nte rior se aña dio a g ua (24 rn 1 ) , HC 1 l 37% (12. ü inL, 154 mrnoLos) y clorhidrato de 4-suLfonamidofen i hidrazi na (3.58 g, 16 inmoles) en 200 mi de EtOH.. La mezcla de calentó a reflujo durante 3 horas (la temperatura del recipiente alcanzo f.2°C). La solución se enfrio a 5±5°C para precipitar al producto, el cual se filtro y se Lavo con agua. El producto se recp talizo a partir de acetato de etilo y agua par-a dar un solido blanco (39.95 g, pf 162- 163°C) . fl par-tir de ia anterior descripción detallada, un experto en la técnica puede determinar fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin alejarse del espíritu y el alcance de la misma, puede hacer varios cambios y modi icaciones a la mvencion para adaptarla a los diferentes usos y condiciones.

Claims

NOVEDAD DE Lñ INVENCIÓN REIVINDICACIONES l.- Un método par-a preparar T3-halogenoal qu L - 1H-pir-azol - 1 -i 1 ]bencenosul fonarnidas que comprende los pasos de formar- una 1 -aril -4-halogenobutano-l , 3-d?ona tratando una cetona con una base y un ester halogenoalquil ico, y tratando dicha (J ona con una hidrazina <Je arní nosul fon i lferu 1 o o sal de la misma, para formar la [ - halogenoalquilo- IH-p razol-l -íl ] bencenosul f onarnida . 2.- Un rnetodo para prepar-ar- compuestos de Ja formula 1 en donde R1 es halogenoalquilo; en donde R2 se selecciona a partir del grupo de hídrido, alquilo, ciano, hidroxialquilo, cicloalq i lo, alquilsulfonilo y halógeno; en donde R3 se selecciona de cicloalquilo, cicloalquenilo, anlo y heteroarilo; en donde R3 es substituido opcionalmente en una posición substituible con uno o rnas radicales seleccionados a 2 b pai t -- de halógeno, alquil tío, ci no, nitro, ha 1 genoa L quilo, aLqiixlo, hidro ilo, alquenilo, h i rox ?alt|u? Lo , car oxilo, ci clcalqu i lo, alqui Lam i no, di a L qui 1..mi no , alcoxicarbomlo, armnocarboniJo, alcoxi, halogenoalcox , heterociclo y amino; y en «ionde R* es un lo «substitui o en una posición sust ítuiblo con -.rninosultonilo; ei método comprende los pasos de formar una 4 -halógeno- L-fenil-butano- 1 , - diona tratando una cetona < on una base " un estor «Je hal ogenoal qui Lo, v formando los 3-halo =enoal qu 11 J H- irazoles t i n o dicha diona ton una hidrazina de <.? lio adecuada, o una ^ l de la rmsrna. 3.- p método de conformidad con la reivindicación 2, en el que R1 es halogenoal quilo de Ci -Ce ; en donde R2 se selecciona de hídrido, alquilo de Ci-Cio, ciano, hi droxialquilo de Ci -Ce , cicloalquilo de C3 -C7 , alquilsui fonilo (Je Ci -Ce y halógeno; en donde R3 se selecciona de cicloalquilo de C3-C7, cicloalquemlo de C3-C7, aplo y radicales heterociclicos fusionados con ar-ilo opcionalrnente, insaturados (Je 5 a 6 miembros en los que R3 se substituye opcionalrnent e en una posición sustituible con uno o rnas radicales seleccionados de halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, carboxilo, cicloalquilo, arninocarbonilo, alquiltio de Ci-Cd, alquilo de C1-C10, alquemlo de C -Ce , alcoxicarbomlo de Ci -C& , halogenoalquilo de Ci -Ce , alcoxi de Ci -Ce , hidroxialquilo de Ci -Ce , halogenoalcoxi de Ci -Ce , -alquilarmno de Ci -Ce , N,N-dialquilamino de Ci-Cß, heterociclo de 5 o 6 miembros y arnino; y en donde R* es ar'ilo substituido en una posición substituible con armnosul forulo. 4. - 1-1 método de conformidad con la rei indicación 3, en eL que R1 se selecciona de f 1 uorornet i lo , dif luoromet Lio , t pf 1 uoro etilo, clorornet i lo, di ciorornet ilo , t ri elorornet i lo, pent af luor-oeti lo, hept a fl uoropropilo , dif 1 uorocloroineti lo, (Jiclor-o f 1 uorornet i J o , di f 1 uoroet ilo , di f 1 uor-o?ro?? Lo , dicL? oe ?lo y dicLo opropí lo; en donde R2 se selecciona de hídrido, metilo, etiLo, isopropilo, ter-butilo, isobutilo, hexilo, ciano, flúor-, cloi o, bromo, me 11 sulfonilo, etilsulfonilo, c iclopr'epi l o , ciclopent ílo , ciclobutil?, hidroxipropilo, hidroxirnetilo e hl droxipropilo; en donde R3 se selecciona de fenilo, naftiLo, bifeniLo, ciclohexilo, <:?clopent? lo, ciclohepti lo, 1 -ciclohexemlo , 2-c?c Lohexenilo, 3-c?clohexen?lo, 4-c?clohexen?lo, 1-c?clopenten? lo, 4-ciclopentemlo, benzofuplo, 2 , 3-d?h?drobenzofuplo, 1,2,3,4-tetrahidrona fti lo, benzotienilo, indenilo, indanilo, indolilo, dihidroindoli Lo, crornanilo, benzopirano, t íocro aniio, benzotiopirano, benzodioxolilo, benzodioxamlo, pipdilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, y pirazinilo; en donde R3 se substituye opcionalrnente en una posición substituido con uno o rnas radicales seleccionados de flúor, cloro, bromo, rnetiltio, metilo, etilo, propilo, ísopropilo, ter-butilo, isobutilo, hexilo, etilenilo, propenilo, rnetiisulfonilo, ciano, carboxilo, rnetoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxi-carbonilo, ter-butoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxi-carbonilo, isobutoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, 20 arninooarbonilo, fluorometi lo, di f lu?romet lio, t ri f luorornet ilo, clorornet i lo, di clorometi Lo, t ri clor-omet ?lo , pentaj 1 uoroot i Lo, heptai 1 uoropropí lo, brornodif luorornet ilo, di f luorocl orornet ilo, dicloro l uoromet- 1 lo, dif 1 uoroet i lo, dif 1 uoropropí Lo, dicloroet i lo, dicloropropilo, hidroxilo, etoxi, met i lendioxi , etoxi , propoxi , n-butoxi , armnosul forillo , hidr-ox ipropilo, hidroxiisopropilo, hi roxirnet i lo, h?dr*ox?et i lo, t ri fluoro --metoxi, arnino, N-rneti lamino, N-et i Lamino, N -et?l-N-?net?larn?no, N,N-d??net i Lamino, N,N-d?et i lamino, ?? per J di ni lo, piporazi ni lo , rnor-folino, ciclohexilo, ciclopropí lo, ciclobut io y nitro; y en donde R* es fenilo substituido en una posición substituible con ami nosul (omlo. 5.- Un método para preparar compuestos de la formula II el rnetodo comprende formar una dicetona de la formula III .H) O O R III o atando una cotona con una base y R ,1 C II-OR» ß , y tratando l a dicetona con una 4- (ami nosulfonil ) feni 1 i drazma o un sal de Ja misma, en un solvente adecuado; en donde Rl es halogenoalqui Lo; en donde R3 se selecciona de cicioal uilo, eieloalqueni Lo, arilo y heteroaplo; en donde R3 es substituido opc Lonalmente en una posición substituible con uno o mas radicales seleccionados de halógeno, alquiltio, alquilsul forulo, ciano, nitro, halogenoalquilo, alquilo, hidroxilo, alquemlo, hidroxialquilo, carbox Lio, cicloa Iquilo, alquiiarmno, dialquilarnino, al coxi carboni lo, arninocarbonilo, alcoxi, halogenoalcoxi , a nosulfonilo, heterociclo y ar no; y en donde R5 es alquilo inferior. 6.- El rnetodo de conformidad con la reivindicación 5, en el que la hidrazma de 4-arn?nosulfon?lfen?lo es una sai de clorhidrato de 4-(arn?nosulfom 1) -fenil hidrazina. 7.- El rnetodo de conformidad con la reivindicación 5, en el que el ester halogenoalquilicor se selecciona a partir de tpfluoroacetato de etilo, trifluoroacetato de metilo, difluoroacetato de metilo, difluoroacetato de etilo, penta f 1 uoropropionato de etilo, hept luorobut i rato de etiLo y 2 -cloro- 2 , 2 , -'li fluoroaeet ato «Je metilo. H„- I- l m todo (Je conformidad con la i e iv indi cacion 5, en el que la base es un alcohol a o de metal a Lea lino, 9. - El método de conformidad con la rei indicación 0, en el que la base es metox do (Je «.odio. 10.- El rnet o do . le co n f o rrn i da d con 1 a r-e i v i n d i ca cion 5, en el que Rl es halogenoalquilo de Ci-Cß, en donde R3 se selecciona de cicloalquiLo de C3-C7, 01 cloal queni Lo do C3-C7, aplo y het eroap lo de 5 o 6 miembros; en donde R3 se substituye opcionalmente en una posición substituible con uno o rnas radicales seleccionados a partir de halógeno, cif.no, nitro, hidroxilo, carboxilo, ci cloalquiio, arní nocarboni lo, aLqui ltio de Ci -C , alquilo de C1-C10, alquemlo de C2~C6. alcox icarboniio de Ci-Cß , haiogenoalquilo de Ci -Ce , alcoxi de Ci -Ce , hidroxialqui Lo «Je Ci-Cß , haiogenoalcoxi ¡Je Ci -Ce , N-alquLlarnino de Ci -Ce , N,N- dialquilarnino de Ci -Ce , heterociclo de 5 o 6 miembros y arnmo; y en donde R5 es alquilo (Je Ci-Cio- 11.- El método de conformidad con la reivindicación 10, en el que Rl se selecciona de fluorornetiio, difl uorornetilo, tri fluoroinetilo, clorornetiio, diclorometilo, tpclorornetiio, pentafluoroetilo, heptaf luo ropropilo, difluoroclo ometiio, dicloro fluorornetilo, di luoroetilo, di f luoropropilo, dicloroetiio y dicloropropilo; en donde R3 se selecciona de fenilo, naftilo, bifemlo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohepti lo,

l-c?clohexen?lo,
2-c?clohexen?lo, 3- ciclohexeni Lo, 4-c? clohexenilo, 1 -ciclopent eni lo, k -cicl opon ten i lo, benzo f un lo, 2 , 3 - i hidrobenzo ("un Jo, 1 ,2,3,4 t ot rahí dr-ona ftilo, benzot ?em lo, indeni lo, indanilo, indolilo, (Jihi droi ndol i Lo, crornanilo, benzopi rano, t locroinam lo, benzot lopirano, benzodioxol i lo, benzodioxanilo , pipdilo, tieni Lo, tiazolilo, oxazoliio, fup lo y pirazimlo; on (Jonde R3 se substituye opcional mente en una posición substituible con uno o mas radicales seleccionados de flúor, cloro, bromo, et litio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter butilo, isobu ?lo, hexilo, etiie ilo, propenilo, metil osul foni lo, ciano, carboxilo, metoxi carboniio, etoxiearbonilo, isopiOpoxicar'bomio, ter-butoxicarboni lo, propoxicarbonilo, butoxi carbomlo, ísobutoxicarbonilo, pentoxi carbonilo, armnocarbonilo, fluorometiio, difluorornetiio, tp fluorornetilo, clorornet ilo, diclor-ornetilo, tpclorometilo, penta fluoroet ?lo, hept afluoropropilo, brornodifluorornetilo, dif Luoroclorornet ilo, diclor-of 1 uororneti lo, di f luo roe ti lo, dif 1 uoro ropí lo, diclor-?etiio, dicloropropilo, hidroxilo, rnetoxi, rneti lendioxi , etoxi , propoxi, n-butoxi, hidroxipropilo, hidroxnsopropilo, hidroxirnet io, hidroxietiio, tpfluorornetoxi , ainino, N-rnetiiarnino. N-etilarnino, N-et?i-N-rnet?iarn?no, N,N-d?rnet ilarnino, N,N-d?et?la?n?no, piperidinilo, piperazimlo, rnorfolino, ciciohexilo, ciclopropilo, ciclobutiio y nitro; y en donde R5 se selecciona de metilo y etilo. 12.- El rnetodo de conformidad con la reivindicación 8, en el que R1 se selecciona de tp fluorornetiio, dif luoroinet i lo, pent <\ f 1 uoro et i lo y hepta f 1 uoi opropí lo; y en donde R3 os lenilo "ubstituido opc lonal mente en una posición subst ituible con uno o rnas subst 11 uyent es seleccionados de flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, inetoxi , etoxi, metii io e hi d ox ilo. L3.~ I I método de conformidad con la reivindicación 9, en el que el compuesto es 4 -Cb- ( 4- rnet 11 feru L ) - 3-< rií luorornet i 1 -ll-l- pi razol -1 - Ll ] encenosul fonarnida. 14. Ll método de conformidad con la rei indicación 9 , e n e 1 q ue e 1 compue to e s 4 - C 5 - ( 3 - f 1 uo i -o - 4 - rne to x i f e n i l ) -
3 -dif luo reme til -lH-?? razol - J - ll bencenosul fonarní a. 15.- Fl método de conformidad con la reivindicación 5, en ol que el solvente se selecciona de éteres, alcoholes y una mezcla de los mismos. 16.- El método de conformidad con la reivindicación 11, en el que el solvente es una mezcla de éter ter-but ilico de rnet i Lo y etanol. 17.- Un rnetodo para preparar compuestos de la formula en donde R1 so selecciona «le t r i f luorornet i I o , di f 1 uorometilo, pent a ( 1 uorometi Jo y hopt a í l uoropr'opí J o; y en donde R3 os femlo «subs ituido opcional mente en una posici n substituible con uno o mas subst Ltuyentes seleccionados (Je flúor, '-loro, bromo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, motiitio e hidr-oxilo; ol método comprende los pasos de mezclar en éter t er- buti 1 ico de metilo una acetofenona substituida, un halogenoacetato de alquilo y inetoxido (Je sodio, y tratar- la mezcla con una solución de hidrazina de 4 - (ai nosui foml ) fen L lo o una «sal de La misma, en etano1 ac i di f i cado .. 18.- El método de conformidad con la reivindicación 13, en el que la acetofenona substituida se seLecciona de 4'-cloroacetofenona,
4-?net? 1 acetofenona, 3'-fluoro-4 ' -rnetoxiaceto-fenona y 4 ' - f luoroaceto enona.